N-замещенные пиперидинилбензоаты, их n-оксидные формы, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и стереохимически изомерные формы, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточный продукт

N-замещенные пиперидинилбензоаты, их n-оксидные формы, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и стереохимически изомерные формы, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточный продукт

Реферат

 

Изобретение относится к новым N-замещенным пиперидинилбензоатам ф-лы I, их N-оксидным формам, изомерам и солям, где R¹ - галоген, С_1-6 алкилсульфониламино, А - двухвалентный радикал -CH₂-CH₂; -CH₂-CH₂-CH₂- или -CH=CH-; R² - водород или С_1-6 алкилокси; L - радикал формулы -Alk-R⁴, -Alk-OR⁵, -Alk-NR⁶R⁷; Alk-С_1-12 алкандиил; R⁴ - водород, циано, С_1-6 алкилкарбонил, С_1-6 алкилоксикарбонил и др. или радикал ф-лы II или III, где R⁸ - водород или С_1-6 алкил; R⁵, R⁶ и R⁷ - водород, C_1-6 алкил и др. Соединения формулы I стимулируют желудочно-кишечную перистальтику и могут найти применение в медицине. 6 с. и 4 з.п.ф-лы, 4 табл.

Изобретение относится к новым производным бензоатов, фармацевтическим композициям, содержащим указанные новые соединения, способам получения соединений и композиций и использованию их в качестве лекарственного средства, в частности при лечении состояний, включающих пониженную перистальтику ободочной кишки.

В нашей заявке ЕР-О 389 037-A, опубликованной 26 сентября 1990, описываются производные N-(3-гидрокси-4-пиперидинил) (дигидробензофуран- или дигидро-2H-бензопиран)карбоксамида, как имеющие стимулирующие желудочно-кишечную перистальтику свойства. В нашей ЕР-О 445 862-A, опубликованной 11 сентября, 1991, описываются производные N-(4-пиперидинил)(дигидробензофуран- или дигидро-2Н- бензопиран)карбоксамида, также имеющие стимулирующие желудочно- кишечную перистальтику свойства. WO 93/03725 (SmithKline Beecham), опубликованная 4 марта, 1993, описывает в общем использование в качестве антагонистов 5HT₄-рецепторов сложных эфиров общей формулы Х-CO-Y-Z, в которой X может быть замещенным фенилом, Y может быть кислородом и Z может быть остатком замещенного пиперидина. WO 94/08995 (Smithkelne Beecham), опубликованная 28 апреля, 1994, в общем описывает, например, замещенные 7-бензофуранкарбоксилаты, также имеющие 5HT₄-антагонистическую активность. Последние две патентные заявки описывают применение 5HT₄-антагонистических соединений при лечении синдрома раздраженной толстой кишки (СРТК), в частности, диарейных видов СРТК.

Неожиданно мы открыли, что данные новые соединения показывают кишечную прокинетическую активность. Следовательно, описываемые в настоящей заявке соединения демонстрируют полезность при лечении состояний, включающих пониженную перистальтику кишечника, в особенности ободочной кишки.

Данное изобретение относится к новым производным бензоатов, имеющим формулу их N-оксидным формам, фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот (кислотно-аддитивным солям) и стереохимически изомерным формам, где: R¹ представляет галоид или C_1-6 алкилсульфониламино; A представляет двухвалентный радикал формулы: -CH₂-CH₂ (a), -CH₂-CH₂-CH₂ (b), -CH=CH- (c), в радикалах (а), (b) и (c) один или два атома водорода могут быть замещены C_1-6 алкилом; R² представляет водород или C_1-6 алкилокси; L является радикалом формулы: Alk-R⁴ (d), -Alk-O-R⁵ (e), -Alk-NR⁶R⁷(f).

Alk является C_1-12 алкандиилом, R⁴ представляет водород; циано; C_1-6 алкилкарбонил; C_1-6 алкилоксикарбонил; C_3-7 циклоалкил; C_1-6 aлкилcульфинил; C_1-6 алкилсульфонил; фенил или фенил, замещенный галоидом, C_1-6 алкилом или C_1-6 алкилокси; тетрагидрофуран; диоксолан; диоксолан, замещенный C_1-6 алкилом; диоксан; диоксан, замещенный C_1-6 алкилом; пиридин; пиридин, замещенный галоидом или C_1-6 алкилом; пиридазин; пиридазин, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из галоида, C_1-6 алкила, гидрокси; или радикал формулы: или где R⁸ представляет водород или C_1-6 алкил; R⁵ представляет водород или C_1-6 алкил; гидрокси-C_1-6 алкил; C_1-6 алкилкарбонил; фенил или фенил, замещенный заместителями в количестве вплоть до трех, выбранными из галоида, C_1-6 алкила, C_1-6 алкилокси; R⁶ представляет водород или C_1-6 алкил, R⁷ представляет водород; C_1-6 алкил; C_1-6 алкилкарбонил; C_1-6 алкилоксикарбонил; пиридазин; пиридазин, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из галоида, C_1-6 алкила, гидрокси; пиразин; пиразин, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из галоида, C_1-6 алкила, гидрокси.

Используемый в вышеупомянутых определениях термин галоид является общим термином для фтора, хлора, брома и иода; C_1-4 алкил дает определение насыщенным углеводородным радикалам с нормальной или разветвленной цепью, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, таким, как например, метил, этил, пропил, бутил, 1-метилэтил, 2-пропилэтил и тому подобные, подразумевается, что C_1-6 алкил включает C_1-4 алкил и более высшие его гомологи, имеющие 5 или 6 атомов углерода, такие, как например, 2-метил-бутил, пентил, гексил и тому подобные; C_3-7 циклоалкил является общим термином для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила; C_1-6 алкандиил дает определение двухвалентным углеводородным радикалам с нормальной или разветвленной цепью, содержащим от 1 до 12 атомов углерода, таким, как например, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5- пентандиил, 1,6-гександиил, 1,7-гептандиил, 1,8-октандиил, 1,9- нонандиил, 1,10-декандиил, 1,11-ундекандиил, 1,12-додекандиил и их разветвленные изомеры.

Подразумевается, что фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, упоминаемые выше, содержат формы терапевтически активных нетоксичных солей присоединения кислот, которые способны образовать соединения формулы I. Последние можно удобно получать обработкой формы основания такой подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галоидоводородные кислоты: например, хлористоводородную или бромистоводородную кислоты; серную; азотную; фосфорную и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, глутаминовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты. Термин соль присоединения, используемый в дальнейшем, включает также сольваты, которые способны образовывать соединения формулы (I), а также их соли. Такие сольваты являются, например, гидратами, алкоголятами и тому подобными. Наоборот, форму соли можно превратить обработкой щелочью в форму свободного основания.

Термин "стереохимически изомерные формы", используемый здесь ранее, дает определение всем возможным изомерным формам, которыми могут обладать соединения формулы (I). Если не оговорено или не указано особо, химическое обозначение соединений обозначает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем эти смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры базовой молекулярной структуры. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители у двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалов могут иметь цис- или транс-конфигурацию. Явно подразумевается, что стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) включаются в объем данного изобретения.

Некоторые соединения формулы (I) могут также существовать в их таутомерной форме. Подразумевается, что такие формы, хотя они точно не обозначены в указанной выше формуле, включаются в объем данного изобретения. Например, соединения формулы (I), где R⁴ является 3- или 6-гидроксипиридазином или радикалом формулы (g) или (h), где R⁸ является водородом, могут существовать в их соответствующей таутомерной форме.

Подразумевается, что N-оксидные формы соединений формулы (I) содержат те соединения формулы (I), где один или несколько атомов водорода окислены в так называемый N-оксид, в частности те N- оксиды, где азот пиперидина N-окислен.

R¹ является представляющим интерес галогеном, предпочтительно хлором; R² является представляющим интерес водородом или C_1-4 алкилокси, предпочтительно водородом или метокси, A является представляющим интерес двухвалентным радикалом формулы (a) или (b), когда A замещен, предпочтителен метильный заместитель; когда A является двухвалентным радикалом формулы (a) или (b), предпочтительно геминальное диметильное замещение, в особенности у атома углерода, соседнего с атомом кислорода; когда L является радикалом формулы (d), R⁴ предпочтительно представляет собой водород, циано, C_1-6 алкилкарбонил, C_1-6 алкилоксикарбонил, C_3-7 циклоалкил, C_1-6 алкилсульфонил, тетрагидрофуран, диоксолан, замещенный C_1-6 алкилом, пиридин, радикал формулы (g), где R⁸ является C_1-6 алкилом, пиридазином, замещенным галоидом и гидрокси; когда L является радикалом формулы (e), R⁵ предпочтительно представляет собой водород, C_1-6 алкил, гидрокси C_1-6 алкил или фенил, замещенный галоидом (или галогеном); когда L является радикалом формулы (f), R⁶ предпочтительно представляет собой водород и R⁷ предпочтительно представляет собой водород или пиридазин, замещенный C_1-6 алкилом, C_1-6 алкилкарбонилом.

Интересными соединениями являются те соединения формулы (I), где R¹ является хлором.

Следующими интересными соединениями являются те соединения формулы (I), где R² является водородом или метоксигруппой. Более интересными соединениями формулы (I) являются те соединения, где A является двухвалентным радикалом формулы (a) или (b).

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются: 1-[(тетрагидро-2-фуранил)метил] -4-пиперидинил-4-амино-5-хлор- 2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоксилат; 1-[(тeтpaгидpo-2-фуpaнил)метил] -4-пиперидинил-5-амино-6-хлор- 3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-8-карбоксилат; 1-(3-метоксипропил)-4-пиперидинил-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро- 7-бензофуранкарбоксилат; 1-[3-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)пропил] -4-пиперидинил-4 -амино-5-хлор-2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоксилат; 1-[3-(1-метилэтокси)пропил] -4-пиперидинил-4-амино-5-хлор-2,3- дигидро-7-бензофуранкарбоксилат; 1-[2-(2-гидpoкcиэтoкcи)этил] -4-пиперидинил-4-амино-5-хлор-2,3- дигидро-7-бензофуранкарбоксилат; 1-[3-(3-хлор-6-оксо-1(6Н)-пиридазинил)пропил] -4- пиперидинил-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоксилат; 1-(4-оксопентил)-4-пиперидинил-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-7- бензофуранкарбоксилат; этил-4-[[(4-aминo-5-xлop-2,3-дигидро-7-бензофуранил)карбонил] - окси]-1-пиперидинбутаноат и 1-[2-(тетрагидро-2-фуранил)этил]-4-пиперидинил-4-амино-5-хлор- 2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоксилат; их все возможные стерео химически изомерные формы и фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.

Чтобы упростить структурные изображения соединений формулы (I) и их некоторых исходных материалов и промежуточных продуктов, радикал формулы далее будет представлен символом D.

В последующих получениях продукты реакции можно изолировать из реакционной смеси и, если необходимо, далее очищать в соответствии с методиками, обычно известными в данной области, такими, как например, экстракция, дистилляция, кристаллизация, растирание в порошок и хроматография.

Соединения формулы (I) можно получить N-алкилированием пиперидина формулы (II) промежуточным продуктом формулы (III), где W¹ является подходящей отщепляемой группой, такой, как например, галоген, например хлор, бром или иод, или сульфонилоксигруппа, например метансульфонилокси, толуолсульфонилокси и подобные отщепляемые группы. Реакцию N-алкилирования (II) соединением (III) удобно проводят по известным в данной области методикам алкилирования.

Соединения формулы (I) можно также получить образованием сложного эфира спирта формулы (IV) с карбоновой кислотой формулы (V) или ее функциональным производным, например ацилгалогенидом, симметричным или смешанным ангидридом или эфиром, предпочтительно активированным эфиром, по известным в данной области методикам.

Может быть целесообразным защитить амино- или гидроксигруппы в течение реакции, чтобы избежать нежелательных побочных реакций. Амино- или гидроксизащитную группу удаляют после образования эфира. Подходящие защитные группы включают легко удаляемые группы, например C_1-4 алкилкарбонил, C_1-4 алкилоксикарбонил, фенилметил и подобные защитные группы.

Соединения формулы (I) можно также получить превращением соединений формулы (I) друг в друга.

Соединения формулы (I), где L является радикалом формулы (f), где R⁷ не является водородом, эти соединения представлены формулой (I-f-2), можно получить реакцией соединения формулы (I), где R⁷ является водородом, представленного формулой (I-f-1), с реагентом формулы (VI), где W² является соответствующей отщепляемой группой, такой, как например, галоген, например, хлор, бром или иод, или сульфонилоксигруппа, например, метансульфонилокси, толуолсульфонилокси и подобные отщепляемые группы, по известным в данной области методикам реакции.

Соединения формулы (I), где L является радикалом формулы (d), Alk является 1,2-этандиилом и R⁴ является циано, можно получить реакцией промежуточного продукта формулы (II) с акрилонитрилом по известным в данной области методикам.

Соединения формулы (I), где L является радикалом формулы (e), Alk является 1,2-этандиилом и R⁵ является водородом, можно получить реакцией промежуточного продукта формулы (II) с оксираном по известным в данной области методикам.

Соединения формулы (1), где L является радикалом формулы (f), Alk является 1,3-пропандиилом и где R⁶ и R⁷ являются водородом, можно получить гидрированием соединений формулы (I), где L является радикалом формулы (d), Alk является 1,2-этандиилом и R⁴ является циано.

Соединения формулы (I) можно также превратить в соответствующие N-оксидные формы по известным в данной области методикам для превращения трехвалентного азота в его N-оксидную форму. Реакцию N-оксидирования можно вообще проводить реакцией исходного материала формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например, пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать надкислоты, такие, как например, бензолперкарбоновая кислота или галогензамещенная бензолперкарбоновая кислота, например, 3-хлорбензолперкарбоновая кислота, алкановые надкислоты, например, перуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например, трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие алканолы, например, этанол и тому подобные, углеводороды, например, толуол, кетоны, например, 2-бутанон, галоидированные углеводороды, например, дихлорметан, и смеси таких растворителей.

Промежуточные продукты формулы (II) можно получить из соответственно замещенного пиперидина формулы (VII) реакцией его с промежуточной кислотой формулы (V) или ее функциональным производным по известным в данной области методикам образования сложного эфира и последующим удалением защитной группы P по известным в данной области методикам. P представляет собой легко удаляемую защитную группу, например, C_1-4 алкилкарбонил, C_1-4 алкилоксикарбонил, фенилметил и подобные защитные группы.

Получение промежуточных кислот формулы (V) описывается в EP-O 389 037-A.

Промежуточные продукты формулы (VII'), где P¹ представляет собой P, а также водород, можно получить восстановлением промежуточного продукта формулы (VIII) по известным в данной области методам.

Промежуточные продукты формулы (VII'), где R² представляет C_1-6 алкилокси, эти промежуточные продукты представлены формулой (VII'-а), и где R² и 4-гидроксильная группа имеют цис-конфигурацию, можно получить восстановлением промежуточного продукта формулы (VII-a) с использованием восстановителя, такого как замещенные боргидриды, например, трис-втор-бутилборгидрид лития, трис-втор-бутилборгидрид калия, замещенные алюмогидриды, три-трет-бутоксиалюмогидрид лития и тому подобные. С использованием стереохимически чистых реагентов данное восстановление можно проводить стереоспецифическим способом.

Цис- и транс-диастереомерные рацематы соединений формулы (I) или любого из других промежуточных продуктов можно также разделить на их оптические изомеры, цис(+), цис(-), транс(+) и транс(-), путем применения известных в данной области методик. Диастереоизомеры можно разделить физическими методами разделения, например, селективной кристаллизацией и хроматографическими способами, например, противоточным распределением, и энантиомеры можно отделить друг от друга селективной кристаллизацией их диастереомерных солей с энантиомерно чистыми кислотами или их энантиомерно чистыми производными.

Соединения формулы (I) и промежуточные продукты формулы (II), N-оксидные формы, фармацевтически приемлемые соли и стереоизомерные формы их обладают благоприятными, стимулирующими перистальтику кишечника свойствами. В частности, данные соединения демонстрируют значительное повышающее перистальтику действие на тонкую и толстую кишки. Последние свойства доказывают результаты, полученные испытанием "Коаксиальная стимуляция подвздошной кишки морской свинки" и испытанием "Перистальтика ободочной кишки у находящейся в сознании собаки". Оба эти испытания описываются в дальнейшем. Некоторые соединения демонстрируют также активность в "Лидамидиновом испытании на собаках".

Ввиду их полезных, повышающих перистальтику кишечника свойств, из соединений изобретения можно приготовить лекарственные средства в различных формах для целей введения.

Для получения фармацевтических композиций данного изобретения эффективное количество определенного соединения, в форме основания или соли присоединения кислоты, в качестве активного ингредиента комбинируют в тесную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь разные формы в зависимости от формы препарата, требуемого для введения. Эти фармацевтические композиции желательны в унифицированной лекарственной форме (т. е. в форме единичных доз), подходящей, предпочтительно, для введения перорально, ректально или парентеральной инъекцией. Например, при получении композиций в пероральной лекарственной форме можно использовать любую из обычных фармацевтических сред, такую, как например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобные, в случае пероральных жидких препаратов, например суспензий, сиропов, эликсиров и растворов; или твердые носители, например, крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие, дезинтегрирующие агенты и тому подобные в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие их легкости введения, таблетки и капсулы представляют наиболее благоприятную пероральную унифицированную лекарственную форму, в этом случае явно используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду, по меньшей мере, в большей части, хотя могут включаться другие ингредиенты, например, чтобы способствовать растворимости. Можно приготовить, например инъецируемые растворы, в которых носитель содержит солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Можно также приготовить инъецируемые суспензии, в этом случае можно использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие средства и тому подобные. В композициях, подходящих для подкожного введения, носитель возможно содержит средство, повышающее проникновение, и/или подходящее смачивающее средство, возможно в сочетании с подходящими добавками любой природы в небольших пропорциях, которые не оказывают значительное ухудшающее действие на кожу. Эти добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезны для приготовления требуемых композиций. Эти композиции можно вводить различными способами, например, в виде трансдермального пластыря, в виде наносимого пятна и в виде мази. Соли с кислотами (I) или (II) вследствие их повышенной растворимости в воде по сравнению с соответствующей формой основания, являются явно более подходящими при приготовлении водных композиций. Особенно благоприятно приготавливать вышеупомянутые фармацевтические композиции в унифицированной лекарственной форме для облегчения введения и неизменности дозировки. Термин унифицированная лекарственная форма, используемая здесь в описании и формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве унифицированных доз, причем каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента, рассчитанное для вызывания терапевтического действия, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких унифицированных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с бороздками и покрытием), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, облатки, инъецируемые растворы или суспензии, емкости для приема препарата чайными ложками, столовыми ложками и тому подобные, и раздельные многократные дозы их.

Ввиду их способности стимулировать перистальтику кишечной системы и, в частности, их способности повышать перистальтику ободочной кишки, соединения изобретения полезны для нормализации или улучшения прохождения содержимого через кишечник у субъектов, страдающих симптомами, связанными с нарушенной перистальтикой, например, пониженной перистальтикой тонкой и толстой кишки или сочетанием пониженной перистальтики с замедленным желудочным опорожнением.

Ввиду полезности соединений данного изобретения, предложен способ лечения теплокровных животных, страдающих нарушениями перистальтики кишечника, такими, как например, констипация, псевдонепроходимость, кишечная атония, послеоперационная кишечная атония, синдром раздраженной толстой кишки (СРТК), индуцированное лекарственным средством замедленное прохождение содержимого через кишечник и, в частности, ослабленное прохождение содержимого через ободочную кишку. Данный способ включает системное введение эффективного, стимулирующего кишечник количества соединения формулы (I), его N-оксида, фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или возможной стереоизомерной формы теплокровным животным. Следовательно, предлагается использование соединения формулы (I) в качестве лекарственного средства и, в частности использование соединения формулы (I) для производства лекарственного средства для лечения состояний, включающих пониженную перистальтику ободочной кишки.

В общем предполагается, что терапевтически эффективное количество составляет от около 0,001 мг/кг до около 10 мг/кг массы тела, предпочтительно от около 0,02 мг/кг до около 5 мг/кг массы тела. Способ лечения может включать также введение активного ингредиента по схеме с введением от двух до четырех раз в день.

Последующие примеры предназначены для иллюстрации, а не ограничения объема данного изобретения во всех его аспектах. В дальнейшем "ТГФ" обозначает тетрагидрофуран и "ДИПЭ" обозначает диизопропиловый эфир.

Экспериментальная часть A. Получение промежуточных продуктов Пример 1 а) Раствор 3-метокси-1-(фенилметил)-4-пиперидона (4,4 г) в ТГФ охлаждали до -70^oC. По каплям добавляли трис-втор- бутилборгидрид лития, и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при -70^oC. При комнатной температуре по каплям добавляли 10% уксусную кислоту (100 мл). Органический растворитель выпаривали. Водный остаток подщелачивали NH₄OH, затем экстрагировали два раза ТГФ. Отделенный органический слой промывали водой, сушили над MgSO₄, фильтровали, и растворитель выпаривали. Остаток очищали хроматографией на короткой колонке с силикагелем (элюент: CH₂Cl₂/CН₃OH, 95/5, повышение до 98/2), получая 1,3 г (29,4%) цис-3-метокси-1-(фенилметил)-4- пиперидинола (промежуточный продукт 1).

b) Смесь промежуточного продукта (1) (11,5 г) и метанола (150 мл) гидрировали при нормальном давлении и комнатной температуре с 2 г катализатора палладий на угле, 10%. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор отделяли фильтрованием, и фильтрат выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CHCl₃/(CH₃OH/NH₃), 85/15). Чистые фракции собирали, и элюент выпаривали, получая 3,6 г (53%) цис-3-метокси-4-пиперидинола в виде масляного остатка (промежуточный продукт 2).

с) Раствор бис (1,1'-диметилэтил)карбоната (65,5 г) в CHCl₃ (100 мл) добавляли по каплям в раствор промежуточного продукта (2) (34 г) в CHCl₃ (350 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали водой и аммиаком, затем водой. Отделенный органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (79 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CHCl₃/(CH₃OH/NH₃), 97/3, повышение до 95/5). Чистые фракции собирали, и растворитель выпаривали, получая 58 г ()-1,1-диметилэтил-цис-4-гидрокси- 3-метокси-1-пиперидинкарбоксилата (94% неочищенного остатка) (промежуточный продукт 3).

d) Гидрид натрия (6,2 г) добавляли в раствор промежуточного продукта (3) (30 г) в ТГФ (1000 мл). Смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником над потоком азота в течение 3 часов, затем охлаждали (раствор I). 1,1'-Карбонилбис-1Н-имидазол (21 г) добавляли в раствор 4-амино-5-хлор-2,3- дигидро-2,2-диметил-7-бензофуранкарбоновой кислоты (31,4 г) в ацетонитриле (1000 мл), и смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в ТГФ (1000 мл), получая раствор II. При комнатной температуре раствор (II) выливали в раствор (I), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривали. Остаток распределяли между CH₂Cl₂ и H₂O. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали два раза CH₂Cl₂. Отделенный органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали, и растворитель выпаривали. Остаток очищали хроматографией на короткой колонке с силикагелем (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH, 98/2). Требуемые фракции собирали, и растворитель выпаривали, получая 50 г ()-диметилэтил-цис-4-[[(4-амино-5-хлор- 2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бензофуранил)карбонил]окси]- 3-метокси-1-пиперидинкарбоксилата (85%) (промежуточный продукт 4).

е) Смесь промежуточного продукта (4) (50 г) в ТГФ (600 мл) и соляной кислоты (60 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали и подщелачивали NH₄OH. Отделенный водный слой экстрагировали ТГФ. Слой экстракта выпаривали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃), 93/7). Чистые фракции собирали, и растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в кипящем ДИПЭ. Смесь охлаждали, и получаемый осадок отделяли фильтрованием, растворяли в 2-пропаноле и превращали в соль этандиовой кислоты (1:1) реакцией с этандиовой кислотой (0,6 г). Смесь кипятили, охлаждали, и получаемый осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая 16 г этандиоата (1:1) ()-цис-3-метокси-4-пиперидинил-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-2,2- диметил-7-бензофуранкарбоксилата (33%), т.пл. 193,2^o (промежуточный продукт 5).

Аналогичным способом получали также: 4-пиперидинил-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-2,2-диметил-7- бензофуранкарбоксилат; т. пл. 161,0^o (промежуточный продукт 6), ()-цис-3-метокси-4-пиперидинил-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-2,2- диметил-7-бензофуранкарбоксилат (промежуточный продукт 7), 4-пиперидинил-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоксилат, т.пл. 161,0^o (промежуточный продукт 8).

В. Получение конечных продуктов Пример 2 Смесь 1-[3-(1-мeтилэтoкcи)пропил] -4-пипepидинoлa (2,5 г) и N,N-диметил-4-пиридинамина (2 г) в дихлорметане (100 мл) перемешивали при комнатной температуре. Добавляли 4-(ацетиламино)-5-хлор-2,3-дигидро-7-бензофуранкарбонилхлорид (2,7 г), и реакционную смесь перемешивали в течение 72 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH, 95/5). Требуемые фракции собирали, и растворитель выпаривали.

Остаток (3,2 г) растворяли в ТГФ (100 мл) и обрабатывали соляной кислотой (10 мл). Реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охлаждали и подщелачивали NH₄OH. Органический слой выпаривали, и водный остаток два раза экстрагировали CH₂Cl₂. Отделенный органический слой сушили над MgSO₄ фильтровали, и растворитель выпаривали. Остаток очищали хроматографией на короткой колонке с силикагелем (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₃), 97/3). Требуемые фракции собирали, и растворитель выпаривали. Остаток (2,9 г) очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (элюент: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃)/CH₃OH, 97/1/2). Чистые фракции собирали, и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в 2-пропаноле и превращали в соль хлористоводородной кислоты (1: 1) смесью HCl/2-пропанол. Смесь кипятили, затем охлаждали. Остаток отделяли фильтрованием и сушили (вакуум, 80^oC), получая 0,50 г моногидрохлорида 1-[3-(1-мeтилэтoкcи)пропил]-4-пипepидинил-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-7- бензофуранкарбоксилата (12%), т.пл. 208,6^oC (соединение 4).

Пример 3 Смесь промежуточного продукта (8) (3 г), 2-(3-хлорпропил)-2-метил-1,3-диоксолана (2,5 г), карбоната натрия (2,1 г) и иодида калия (каталитическое количество) в 4-метил-2-пентаноне (150 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали, промывали водой, сушили (MgSO₄), фильтровали, и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂, градиент до CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃), 97/3). Чистые фракции собирали, и растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в кипящем ДИПЭ, охлаждали, перемешивали, фильтровали и перекристаллизовали из CH₃CN/ДИПЭ. Осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая 1,00 г 1-[3-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)пропил]-4-пиперидинил-4- амино-5-хлор-2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоксилата (24%); т. пл. 128,1^oC (соединение 6).

Пример 4 Смесь промежуточного продукта (5) (10 г) и 2-пропеннитрила (2 мл) в 2-пропаноле (150 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Добавляли еще 2-пропеннитрил (1 мл), и реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 20 часов. Растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃), 97/3). Чистые фракции собирали, и растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в кипящем ДИПЭ, охлаждали, перемешивали, и получаемый осадок отделяли фильтрованием и сушили (вакуум, 80^oC), получая 10,7 г ()-цис-1-(2-цианоэтил)-3-метокси-4- пиперидинил-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-2,2-диметил-7- бензофуранкарбоксилата (94%), т.пл. 180,3^oС (соединение 27).

Пример 5 При комнатной температуре оксиран (газ) барботировали через раствор промежуточного продукта (6) (3,3 г) в метаноле (80 мл) в течение 3 часов, поддерживая температуру ниже 30^oC. Растворитель выпаривали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃), 97/3). Чистые фракции собирали, и растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в кипящем ДИПЭ, охлаждали до комнатной температуры, и осадок отделяли фильтрованием и сушили (вакуум, 80^oC), получая 1,66 г 1-(2-гидроксиэтил)-4-пиперидинил-4-амино-5- хлор-2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бензофуранкарбоксилата (45%), т.пл. 166,3^oС (соединение 21).

Пример 6 Смесь соединения (6) (2 г) в ТГФ (50 мл) и соляной кислоты (5 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали и подщелачивали NH₄OH. Отделенный водный слой экстрагировали ТГФ. Объединенные органические слои выпаривали, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/(CH₃OH/-NH₃), 97/3). Чистые фракции собирали, и растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в кипящем ДИПЭ. Осадок отделяли фильтрованием и сушили и далее очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/CH₃OH, 90/10). Чистые фракции собирали, и растворитель выпаривали, получая 0,90 г 1-(4-оксопентил) -4-пиперидинил-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоксилата (47%), т. пл. 104,8^oС (соединение 8).

Пример 7 Смесь соединения (9) (8,5 г) в ТГФ (500 мл) гидрировали с использованием никеля Ренея (каталитическое количество) в качестве катализатора. После поглощения H₂ (2 эквив.) катализатор отделяли фильтрованием, и фильтрат выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/(CH₃OH/-NH₃), 90/10). Чистые фракции собирали, и растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в кипящем ДИПЭ, затем охлаждали, и получаемый осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая 5,2 г ()-цис-1-(2-аминоэтил)-3-метокси- 4-пиперидинил-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоксилата (61%), т.пл. 133,9^oС (соединение 11).

Пример 8 Смесь соединения (11) (4 г), 2-хлор-3-метилпиразина (2,8 г) и N,N-диэтилэтанамина (2,8 мл) перемешивали в течение 24 часов при 120^oC. Смесь охлаждали и растворяли в CH₂Cl₂. Органический раствор очищали два раза колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃), 95/5). Чистые фракции собирали, и растворитель выпаривали. Остаток перемешивали в кипящем ДИПЭ, охлаждали, и получаемый осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая 0,53 г ()-цис-3-метокси-1-/2- [(3-метил-2-пиразинил)амино]этил]-4-пиперидинил-4-амино-5-хлор-2,3- дигидро-7-бензофуранкарбоксилата (11,5%), т.пл. 124,1^oС (соединение 12).

Пример 9 Смесь соединения (38) (4,5 г), 2-хлор-3-метилпиразина (3,3 г) и N,N-диэтилэтанамина (2,1 мл) перемешивали в течение 20 часов при 120^oC. Реакционную смесь охлаждали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/(CH₃OH/-NH₃), 95/5). Требуемые фракции собирали, и растворитель выпаривали. Остаток снова очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃), 90/10). Чистые фракции собирали, и растворитель выпаривали. Остаток затвердевал в ДИПЭ. Осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая 2,10 г 1-[2-[(3-мeтил-2-пиpaзинил)амино]этил]-4-пиперидинил-4- амино-5-хлор-2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоксилата (38%), т. пл. 108,6^oС (соединение 39).

В таблицах 1-3 перечисляются соединения, которые были получены способом, аналогичным способу одного из вышеупомянутых примеров.

С. Фармакологические примеры Пример 10: Коаксиальная стимуляция подвздошной кишки морских свинок Морских свинок Dunkin Harley обоих полов (масса тела 500 г) умерщвляли декапитацией. Подвздошную кишку отделяли и промывали нагретым и насыщенным кислородом раствором Кребса-Хенселейта. Неконцевые сегменты неповрежденной подвздошной кишки длиной 4,5 см морских свинок вертикально подвешивали с конечно-диастолическим давлением 1 г в 100 мл раствора Кребса-Хенселейта (37,5^oC), насыщенного смесью 95% O₂ и 5% CO₂. Трансмуральное возбуждение вызывали по всей длине сегмента подвздошной кишки при помощи двух платиновых электродов, анод продевали через полость подвздошной кишки, катод был в растворе ванны. Препарат возбуждали одним прямоугольным стимулом [1 мсек; 0,1 Гц; субмаксимальная ответная реакция (ток, приводящий к 80% максимальной ответной реакции)] от программируемого стимулятора. Сокращения измеряли изометрически. Во время периода стабилизации 30 мин полоски несколько раз вытягивали до натяжения 2 г, чтобы получить натяжение стационарного состояния 1 г. До начала электрической стимуляции получали кумулятивную кривую зависимости от дозы ацетилхолина (кривая доза-ответ). Электрическую стимуляцию начинали при сверхмаксимальном токе для определения максимальной амплитуды ответных реак