Диарил-5,6-конденсированные гетероциклические кислоты, фармацевтическая композиция и способ защиты от воздействия лейкотриенов

Диарил-5,6-конденсированные гетероциклические кислоты, фармацевтическая композиция и способ защиты от воздействия лейкотриенов

Реферат

 

Описываются новые диарил-5,6-конденсированные гетероциклические кислоты общей формулы (I), где значения НЕТА, Y, R¹; R³-R⁷, X², X³, Z¹, Z², R²², p, m, Q¹, Q² указаны в п.1 формулы изобретения, которые являются антагонистами действия лейкотриенов. Соединения полезны в качестве противоастмастических, противоаллергических, противовоспалительных и цитозащитных агентов. Они также полезны при лечении ангины, спазмов головного мозга, нефрита почечных клубочков, гепатита, эндотоксикоза, увеита и отторжения аллотрансплантата. Описывается также фармацевтическая композиция и способ защиты от воздействия лейкотриенов. 3 с. и 8 з.п. ф-лы, 2 табл.

Лейкотриены составляют группу местнодействующих гормонов, продуцируемых живыми организмами из арахидоновой кислоты. Основными лейкотриенами являются лейкотриен B₄ (обозначенный аббревиатурой ЛТB₄), ЛТC₄, ЛТD₄ и ЛТE₄. Биосинтезы этих лейкотриенов начинаются с действия фермента 5-липоксигеназы на арахидоновую кислоту для получения эпоксида, известного как лейкотриен A₄ (ЛТA₄), который преобразуется в другие лейкотриены путем последующих ферментативных стадий. Дальнейшие детали биосинтеза, а также метаболизм лейкотриенов описаны в книге Leukotrienes and Lipoxygenases, ed. J. Rokach, Elsevier, Amsterdam (1989). Действие лейкотриенов на живые организмы и их вклад в различные состояния заболеваний также обсуждаются в книге Rokach.

В патенте США N 4957932, Young et al., описываются соединения формулы I в качестве антагонистов лейкотриенов и ингибиторов биосинтеза лейкотриенов. Настоящие соединения отличаются от описанных ранее Young тем, что имеют другое гетероциклическое кольцо в левой части структуры. Fujikawa описывает тиено [2,3-b] пиридин 2 в EP N 367235, но место присоединения и природа основного заместителя отличаются от таковых у настоящих соединений. Musser et al. описывают соединение 3 в патенте US N 4794188, как являющееся ингибитором липоксигеназы и обладающее противовоспалительной и противоаллергической активностями. Однако соединение 3 отличается от настоящих соединений главным образом тем, что Ar₁ отличается от нашей HETA группы. Таким образом, соединения по настоящему изобретению являются новыми.

Настоящее изобретение относится к 5,6-конденcированным гетероциклическим кислотам, обладающим активностью в качестве антагонистов лейкотриена, к способам их получения и к способам и фармацевтическим составам для применения этих соединений на млекопитающих (особенно на людях).

Благодаря их активности как антагонистов лейкотриена, соединения по настоящему изобретению являются полезными в качестве противоастматических, противоаллергических, противовоспалительных и цитозащитных агентов. Они являются полезными также при лечении ангины, спазмов головного мозга, нефрита почечных клубочков, гепатита, эндотоксикоза, увеита и отторжения аллотрансплантата.

Подробное описание изобретения Соединения по изобретению наилучшим образом представлены формулой I где R¹ обозначает H или R²; R² обозначает низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, -CF₃, -CH₂F, -CHF₂, Ph(R²⁶)₂, CH₂Ph(R²⁶)₂ или CH₂CH₂Ph(R²⁶)₂ или две R²-группы, присоединенные к одному и тому же атому, могут образовывать кольцо, содержащее до 8 атомов углерода и до 2 гетероатомов, выбранных из О, S и N; R³ обозначает H или R²; R⁴ обозначает R³, галоген, -NO₂, -CN, -OR³, -SR², N(R³)₂, NR³COR⁷, S(O)R² или S(O)₂R²; CR³R²² может быть остатком обычной аминокислоты; R⁵ обозначает H, галоген, -NO₂, -N₃, -CN, -SR², -S(O)R², S(O)₂R², -N(R³)₂, -COR³ или низший алкил; R⁶ обозначает -(CH₂)₅-C(CR⁷)₂-(CH₂)₅ -R⁸ или -CH₂CON(R²⁰)₂; R⁷ обозначает H или низший алкил; R⁸ обозначает: A) моноциклический или бициклический гетероциклический радикал, содержащий от 3 до 12 углеродных атомов ядра и 1 или 2 гетероатома ядра, выбранных из N, S и O, и каждое кольцо в гетероциклическом радикале образовано из 5 или 6 атомов, или B) радикал W-R⁹; R⁹ содержит до 21 атома углерода и является (1) углеводородным радикалом или (2) ацильным радикалом органической ациклической или моноциклической карбоновой кислоты, содержащей не более чем 1 гетероатом в кольце; R¹⁰ обозначает -SR¹¹, -OR¹⁵ или -N(R¹²)₂; R¹¹ обозначает низший алкил, -COR¹⁴, Ph(R²⁶)₂, CH₂Ph(R²⁶)₂ или CH₂CH₂Ph(R²⁶)₂; R¹² обозначает H, R¹¹ или две группы R¹², присоединенные к одному и тому же N, могут образовывать насыщенное кольцо из 5 или 6 членов, включающих атомы углерода и до двух гетероатомов, выбранных из О, S и N; R¹³ обозначает низший алкил, низший алкенил, низший алкинил -CF₃, Ph(R²⁶)₂, CH₂Ph(Ph²⁶)₂ или CH₂CH₂Ph(R²⁶)₂; R¹⁴ обозначает H или R¹³; R¹⁵ обозначает H или R¹¹; R¹⁶ обозначает H, низший алкил или OH; R¹⁷ обозначает низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, Ph(R²⁶)₂, CH₂Ph(R²⁶)₂ или CH₂CH₂Ph(R²⁶)₂; R¹⁸ обозначает R¹³; R¹⁹ обозначает H, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, -CF₃, Ph, CH₂Ph или CH₂CH₂Ph; R²⁰ обозначает H, низший алкил, Ph(R²⁶)₂, CH₂Ph(R²⁶)₂ или CH₂CH₂Ph(R²⁶)₂, или две группы R²⁰, присоединенные к одному и тому же N, могут образовывать насыщенное кольцо из 5 или 6 членов, включающих атомы углерода и до двух гетероатомов, выбранных из O, S и N; R²¹ обозначает H или R¹⁷; R²² обозначает R⁴, chr⁷OR³ или chr⁷SR²; R²³, R²⁴ и R²⁵ обозначают каждый независимо H, низший алкил, -CN, -CF₃, COR³, CO₂R⁷, CON(R²⁰)₂, OR³, SR², S(O)R², S(O)₂R², N(R¹²)₂, галоген или электронную пару; R²⁶ обозначает H, низший алкил, -SR²⁷, -OR²⁸, -N(R²⁸), -CO₂R⁷, CON(R²⁸)₂, -COR⁷, -CN, CF₃, NO₂, SCF₃ или галоген; R²⁷ обозначает низший алкил, фенил или бензил; R²⁸ обозначает R²⁷, H или COR⁷, или две группы R²⁸, присоединенные к одному и тому же N, могут образовывать насыщенное кольцо из 5 или 6 членов, включая атомы углерода и до двух гетероатомов, выбранных из О, S и N; m и m' обозначают независимо 0-8; p и p' обозначают независимо 0-8; m + p равно 1-10, где X² обозначает О, S, S(O) или S(O)₂ и Z¹ является связью; m + p = 0-10, где Z¹ является HET(R²³R²⁴R²⁵); m + p = 0-10, где X² является CR³R¹⁶; m' + p' = 1-10, где X³ обозначает О, S, S(O) или S(O)₂, и Z² является связью; m' + p' = 0-10, где Z² обозначает HET(R²³R²⁴R²⁵); m' + p'= 0-10, где X³ обозначает CR³R¹⁶; S = 0-3; Q¹ обозначает тетразол-5-ил, -CO₂R³, -CO₂R⁶, -CONHS(O)₂R¹³, -CN, -CON(R²⁰)₂, NR²¹S(O)₂R¹³, -NR²¹CON(R²⁰)₂, -NR²¹COR¹⁴, OCON(R²⁰)₂, -COR¹⁹, -S(O)R¹⁸, -S(O)₂R¹⁸, -S(O)₂R¹⁸, -S(O)₂N(R²⁰)₂, -NO₂, NR²¹CO₂R¹⁷, -C(N(R¹²)₂)=NR²¹, -C(R¹⁹)=NOH или C(R³)₂OH; или, если Q¹ обозначает CO₂H и R²² обозначает -OH, -SH, chr⁷OH или -NHR³, тогда Q¹ и R²² и атомы углерода, к которым они присоединены, могут образовывать гетероциклическое кольцо путем отнятия воды; Q² обозначает H, OR¹⁵, низший алкил, галоген или Q¹; W обозначает O, S или NR³; X¹ обозначает О, S, -S(O)-, -S(O)₂, =NR³, -C(R³)₂- или связь; X² и X³ независимо обозначают O, S, S(O), S(O)₂, CR³R¹⁶ или связь; Y обозначает -CR³= CR³-, -C(R³)₂-X¹-, -X¹-C(R³)₂-, -C(R³)₂-X¹-C(R³)₂-, -CC-, -CO-, -NR³CO-, -CONR³- O, S или NR³; Z¹ и Z² являются независимо HET(R²³R²⁴R²⁵) или связью; HET обозначает дирадикал бензола, пиридина, фурана, тиофена или 1,2,5-тиадиазола; HETA обозначает HE¹ или HE²; HE¹ обозначает HE² обозначает A и A¹ обозначают N или CR⁵; B обозначает O, S ила S(O); D обозначает N или CR⁴; E обозначает CR⁴, когда D обозначает CR⁴; E обозначает CR³, когда D обозначает N; или их фармацевтически приемлемыми солями.

Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения формулы где B обозначает S или O; R⁴ обозначает H, галоген, CN, CF₃ или S(O)₂R²; R⁵ обозначает H или галоген; m и m' каждый равен независимо 1-6; p'= 0 или 1; Q¹ обозначает CO₂R³, CO₂R⁶, -CONHS(O)₃R¹³, тетразол-5-ил или C(R³)₂OH; Q² обозначает C(R³)₂OR³, галоген или низший алкил; X² обозначает S или O; Y обозначает -CH=CH-, -CH₂-O-, -CH₂-CH₂-, -CC- или -CH(CH₂)CH-; Z² обозначает HET(R²³R²⁴); HET обозначает дирадикал бензола или тиофена; и остальные заместители такие, как определены для формулы I.

Группа наиболее предпочтительных соединений формулы I описывается формулой Ib: где R³ обозначает низший алкил или две группы R³, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут образовывать кольцо с от 3 до 6 членами, необязательно содержащее один атом кислорода или один атом серы; R⁴обозначает H, галоген, -CN, CF₃ или -S(О)₂R²; R²³ и R²⁴ обозначают независимо H, галоген или низший алкил; m и m' равны независимо 1-5; p' = 0 или 1; Q¹ обозначает -CO₂R³, тетразол-5-ил или -CONHS(O)₂R и Q² обозначает H, C(R³)₂OH или OR¹⁵.

Определения Следующие аббревиатуры имеют указанные далее значения: Ac = ацетил AIBN = 2,2'-азобисизобутиронитрил Bn = бензил DHP = 2,3-дигидро-4Н-пиран DIBAL = диизобутилалюминийгидрид DIPHOS = 1,2-бис(дифенилфосфино)этан DMAP = 4-(диметиламино)пиридин DMF = N,N-диметилформамид = ДМФ DMSO = диметилсульфоксид Et₃N = триэтиламин Fur = фурандиил KHMDS = калий гексаметилдисилазан LDA = литий диизопропиламид MCPBA = мета-хлорнадбензойная кислота MS = метансульфонил = мезил MSO = метансульфонат = мезилат NBS = N-бромсукцинимид NCS = N-хлорсукцинимид NSAID = нестероидный противовоспалительный препарат PCC = пиридиний хлорхромат PDC = пиридиний дихромат Ph = фенил Phe = бензолдиил PPTS = пиридиний п-толуолсульфонат pTSA = п-толуолсульфоновая кислота Pye = пиридинил r.t. = комнатная температура rac. = рацемический Tdz = 1,2,5-тиадиазол-3,4-диил Tf = трифторметансульфонил = тритил TfO = трифторметансульфонат = трифлат Tn= 2- или 3-тиенил THF = тетрагидрофуран = ТГФ Thi = тиофендиил THP = тетрагидропиран-2-ил TLC = тонкослойная хроматография = ТСХ Ts = п-толуолсульфонил = тозил TsO = п-толуолосульфонат = тозилат Tz = IH (или 2H)-тетразол-5-ил C₃H₅ = аллил Аббревиатура алкильных групп Me = метил Et = этил n-Pr = нормальный пропил i-Pr = изопропил n-Bu = нормальный бутил i-Bu = изобутил s-Bu = вторичный бутил t-Bu = третичный бутил с - Pr = циклопропил с - Bu = циклобутил с - Pen = циклопентил с-Hex = циклогексил Термин алкил, алкенил и алкинил подразумевает линейную, разветвленную и циклическую структуры и их сочетания.

Термин "алкил" включает "циклоалкил" и "низший алкил" и охватывает углеродные фрагменты, имеющие до 20 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают октил, нонил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, эйкозил, 3,7-диэтил-2,2-диметил -4-пропилнонил и тому подобное.

"Низший алкил" включает "низший циклоалкил" и подразумевает алкильные группы, состоящие из от 1 до 7 атомов углерода. Примеры низших алкильных групп включает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил и тому подобное.

"Циклоалкил" включает "низший циклоалкил" и подразумевает углеводород, содержащий одно или более колец, состоящих из от 3 до 12 атомов углерода, при этом углеводород содержит всего до 20 атомов углерода. Примерами циклоалкильных групп являются циклопропил, циклопентил, циклогептил, адамантил, циклододецилметил, 2-этил-1-бицикло[4,4,0]децил и подобные.

"Низший циклоалкил" подразумевает углеводород, содержащий одно или более колец, состоящих из от 3 до 7 атомов углерода, при этом углеводород содержит всего до 7 атомов углерода. Примерами низших циклоалкильных групп являются циклопропил, циклопропилметил, циклобутил, 2-циклопентилэтил, циклогептил, бицикло 2,2,1-гепт-2-ил и подобные.

Термин "алкенил" включает "циклоалкенил" и "низший алкенил" и подразумевает алкенильные группы, состоящие из от 2 до 20 атомов углерода. Примеры алкенильных групп включают аллил, 5-децен-1-ил, 2-додецен-1-ил и подобные.

"Низший алкенил" включает "низший циклоалкенил" и подразумевает алкенильные группы, состоящие из от 2 до 7 атомов углерода. Примеры низших алкенильных групп включают винил, аллил, изопропенил, пентенил, гексенил, гептенил, 1-пропенил, 2-бутенил, 2-метил-2-бутенил и подобные.

"Циклоалкенил" включает "низший циклоалкенил" и подразумевает алкенильные группы, состоящие из от 3 до 20 атомов углерода, которые содержат кольцо, состоящее из от 3 до 12 атомов углерода, и в которых двойная связь может находиться где угодно в структуре. Примерами циклоалкенильных групп являются циклопропен-1-ил, циклогексен-3-ил, 2-виниладамант-1-ил, 5-метилендодец-1-ил и подобные.

"Низший циклоалкенил" подразумевает алкенильные группы, состоящие из от 3 до 7 атомов углерода, и которые содержат кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов углерода, и в которых двойная связь может находиться где угодно в структуре. Примерами низших циклоалкенильных групп являются циклопропен-1-ил, циклогексен-3-ил, 2-циклопентен-1-ил и подобные.

Термин "алкинил" включает "циклоалкинил" и "низший алкинил" и подразумевает алкинильные группы, состоящие из от 2 до 20 атомов углерода. Примерами алкинильных групп являются этинил, 2-пентадецин-1-ил, 1-эйкозин-1-ил и подобные.

"Низший алкинил" включает "низший циклоалкинил" и подразумевает алкинильные группы, состоящие из от 2 до 7 атомов углерода. Примеры низших алкинильных групп включают этинил, пропаргил, 3-метил-1-пентинил, 2-гептинил и подобные.

"Циклоалкинил" включает "низший циклоалкинил" и подразумевает алкинильные группы, состоящие из от 5 до 20 атомов углерода, которые включают кольцо, состоящее из от 3 до 20 атомов углерода. Алкинильная тройная связь может находиться где угодно в группе при условии, что, если она находится в кольце, такое кольцо должно состоять из 10 членов или более. Примерами циклоалкинила являются циклододецин-3-ил, 3-циклогексил-1-пропин-1-ил и подобные.

"Низший циклоалкинил" подразумевает алкинильные группы, состоящие из от 5 до 7 атомов углерода, которые включают кольцо, состоящее из от 3 до 5 атомов углерода. Примерами низших циклоалкинильных групп являются циклопропилэтинил, 3-(циклобутил)-1-пропинил и подобные.

"Низший алкокси" подразумевает алкоксигруппы, состоящие из от 1 до 7 атомов углерода прямой, разветвленной или циклической конфигурации. Примеры низших алкоксигрупп включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, циклопропилокси, циклогексилокси и подобные.

"Низший алкилтио" подразумевает алкилтиогруппы, состоящие из от 1 до 7 атомов углерода прямой, разветвленной или циклической конфигурации. Примеры низших алкилтио групп включают метилтиопропилтио, изопропилтио, циклогептилтио и т.д. Для иллюстрации, пропилтиогруппа означает -SCH₂CH₂CH₃.

"Низший алкилсульфонил" подразумевает алкилсульфонильные группы, состоящие из от 1 до 7 атомов углерода прямой, разветвленной или циклической конфигурации. Примеры низших алкилсульфонильных групп включает метилсульфонил, 2-бутилсульфонил, циклогексилметилсульфонил и т.д. Для иллюстрации, 2-бутилсульфонильная группа означает - S(O)₂CH(CH₃)CH₂CH₃.

Термин "алкилкарбонил" включает "низший алкилкарбонил" и подразумевает алкилкарбонильные группы, состоящие из от 1 до 20 атомов углерода прямой, разветвленной или циклической конфигурации. Примерами алкилкарбонильных групп являются формил, 2-метил-бутаноил, октадеканоил, 11-циклогексилундеканоил и подобные. Таким образом, 11-циклогексилдеканоильной группой является с-Нех-(CH₂)₁₀-CO-.

"Низший алкилкарбонил" подразумевает алкилкарбонильные группы, состоящие из от 1 до 8 атомов углерода, прямой, разветвленной или циклической конфигурации. Примерами низших алкилкарбонилгрупп являются формил, 2-метилбутаноил, циклогексилацетил и т.д. Для иллюстрации 2-метилбутаноильные группы означают -COCH(CH₃)CH₂CH₃.

Термин Ph(R²⁶)₂ обозначает фенильную группу, замещенную двумя R²⁶ заместителями.

Галоген включает F, Cl, Br и I.

Надо иметь в виду, что значение любого заместителя (например, R⁷, R¹², R²⁶ и т. д. ) в конкретной молекуле не зависит от его значения где-либо в другом месте молекулы. Так, -N(R¹²)₂ представляет -NHH, -NHCH₃, -NHC₆H₅ и т. д.

Кольца, образующиеся, когда соединяются две группы R², включат циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, оксетан, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран, пирролидин, пиперидин, морфолин, тиаморфолин и пиперазин.

Гетероциклы, образованные, когда две группы R¹², R²⁰ или R²⁷, соединяются через N, включают пирролидин, пиперидин, морфолин, тиаморфолин, пиперазин и N-метилпиперазин.

Когда Q¹ и R²² и атомы углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо, кольца, образованные таким образом, включают лактоны, лактамы и тиолактоны.

Пролекарственные эфиры по Q (то есть, когда Q=COOR⁶) предназначены для включения в эфиры, такие как описаны Saari et al., J. Med. Chem. 21, N 8, 746-753 (1978), Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull. 32, N 6, 2241-48 (1984) и Bundgaard et al., J. Med. Chem. 30, N 3, 451-454 (1987). Для значений R⁸ некоторыми представительными моноциклическими и бициклическими радикалами являются 2,5-диоксо-1-пирролидинил, (3-пиридинилкарбонил)амино, 1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил, 1,3-дигидро-2Н-изoиндол-2-ил, 2,4-имидазолиндол-1-ил, 2,6-пиперидиндион-1-ил, 2-имидазолил, 2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-1-ил и пиперазин-1-ил.

Термин "обычная аминокислота" подразумевает следующие аминокислоты: аланин, аспарагин, аспарагиновая кислота, аргинин, цистеин, глутаминовая кислота, глутамин, глицин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, пролин, серин, треонин, триптофан, тирозин и валин. (См. F.H.C . Crick, Simposium of the Society of Experimental Biology, 1958 (12), р. 140).

Оптические изомеры - Диастереомеры - Геометрические изомеры Некоторые соединения, описанные здесь, имеют один или более асимметрических центров и могут, следовательно, образовывать диастереомеры и оптические изомеры. Настоящее изобретение охватывает такие возможные диастереомеры, а также их рацемические и разделенные, энантиомерно чистые формы и их фармацевтически приемлемые соли.

Некоторые из соединений, описанных здесь, содержат олефиновые двойные связи и, если не указано особо, охватывают как E, так и Z геометрические изомеры.

Соли Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат соединение формулы I в качестве активного ингредиента или его фармацевтически приемлемую соль и могут также содержать фармацевтически приемлемый носитель и необязательно другие терапевтические ингредиенты. Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, включающих неорганические основания и органические основания. Соли, полученные из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия, цинка и подобные. Особенно предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N, N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, гликозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и подобные.

Когда соединение по изобретению является основанием, соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойнную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глютаминовую, бромисто-водородную, хлористо-водородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, памоевую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, виноградную, п-толуолсульфоновую и подобные. Особенно предпочтительными являются лимонная, бромистоводородная, хлористо-водородная, малеиновая, фосфорная, серная и виноградная кислоты.

Необходимо учесть, что при обсуждении способов лечения, которые представлены далее, отсылки к соединениям формулы I подразумевают также фармацевтически приемлемые соли.

Применение Способность соединений формулы I подавлять действия лейкотриенов делает их полезными для профилактики или задержки симптомов, вызываемых лейкотриенами у человека. Эти подавления действий лейкотриена свидетельствует о том, что их соединения и фармацевтические композиции полезны при лечении, профилактике или улучшении состояний млекопитающих и особенно человека: 1) легочных заболеваний, включая болезни, такие как астма, хронический бронхит и относящиеся к закупоривающим дыхательные пути заболеваниям, 2) аллергии и аллергических реакций, таких как аллергический ринит, контактный дерматит, аллергический конъюнктивит и подобные, 3) воспалений, таких как артрит или кишечные воспалительные заболевания, 4) болей, 5) кожных заболеваний, таких как atopic экзема и тому подобное, 6) сердечно-сосудистых заболеваний, таких как ангина, ишемия миокарда, гипертония, агрегация тромбоцитов и тому подобное, 7) почечная недостаточность из-за ишемии, вызываемой иммунологической или химической (циклоспорин) этиологией, 8) мигрени или cluster головной боли, 9) глазных заболеваний, таких как увеит, 10) гепатита, полученного в результате химического, иммунологического или инфекционного раздражения, 11) травматических или шоковых состояний, таких как родовые травмы, эндотоксикоз и тому подобное, 12) отторжения аллотрансплантата, 13) защиты от побочных эффектов, связанных с терапевтическим назначением цитокинов, таких как интерлейкин II, и фактор некроза опухолей, 14) хронических заболеваний легких, таких как цистический фиброз, бронхит и другие заболевания мелких и крупных дыхательных путей, и 15) холецистит.

Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут также использоваться для лечения или профилактики заболеваний млекопитающих (особенно человека), таких как эрозийный гастрит; эрозийное воспаление пищевода; понос; спазм сосудов головного мозга; преждевременные роды; самопроизвольный выкидыш; дисменоррея; ишемия; повреждения, вызванные вредными агентами, или омертвление тканей печени, поджелудочной железы, почек или миокарда; повреждения основной ткани печени, вызванные гепатоксичными агентами, такими как CCl₄ и D-галактозамином; ишемическая почечная недостаточность; повреждения печени, вызванные болезнью; вызванные солями желчных кислот повреждения поджелудочной железы или желудка; клеточные нарушения, вызванные травмой или стрессом; и почечная недостаточность, вызванная глицерином.

Цитозащитная активность соединения может наблюдаться у животных и у человека путем фиксирования пониженной устойчивости слизистой желудка к вредному действию сильных раздражающих средств, например к вызывающему язву желудка действию аспирина или индометацина. В дополнение к ослаблению действия нестероидных противовоспалительных препаратов на желудочно-кишечный тракт, исследования на животных показывают, что цитозащитные соединения будут предохранять от повреждения желудка, вызываемого оральным введением сильных кислот, сильных оснований, этанола, гипертонических физиологических растворов и тому подобное.

Для измерения цитозащитной способности могут быть применены два испытания. Этими испытаниями являются: (A) исследование повреждения, вызванного этанолом, и (B) исследование язвы, вызванной индометацином, и они описаны в EP N 140684.

Уровни доз Интенсивность профилактической или терапевтической дозы соединения формулы I будет, конечно, изменяться в зависимости от природы и серьезности состояния, которое подвергают лечению и от конкретного соединения формулы I и пути его введения. Она будет также изменяться в зависимости от возраста, веса и восприимчивости отдельного пациента. Обычно уровень дневной дозы колеблется для противоастматического, противоаллергического или противовоспалительного применения и обычно при использовании не для цитозащиты лежит в области от около 0,001 мг до около 100 мг на 1 кг веса тела млекопитающего, предпочтительно от 0,01 до 10 мг на 1 кг и более предпочтительно от 0,1 до 1 мг на 1 кг, в виде единичной или дробных доз. С другой стороны, в некоторых случаях могут быть необходимы дозы выше этих пределов.

Для применения, где используется композиция для внутривенного применения, подходящий уровень доз для противоастматического, противовоспалительного или противоаллергичесого применения составляет от около 0,001 мг до около 25 мг (предпочтительно от 0,01 мг до около 1 мг) соединения формулы I на 1 кг веса тела в день и для цитозащитного применения от около 0,1 мг до около 100 мг (предпочтительно от около 1 мг до около 100 мг и более предпочтительно от около 1 мг до около 10 мг) соединения формулы I на 1 кг веса тела в день.

В случае для применения, где используется композиция для орального применения, подходящий уровень доз для противоастматического, противовоспалительного или противоаллергического применения составляет, например, от около 0,01 мг до около 100 мг соединения формулы I на 1 кг веса тела в день, предпочтительно от около 0,1 мг до около 10 мг на 1 кг веса тела в день, и для цитозащитного применения от около 0,1 мг до около 100 мг (предпочтительно от около 1 мг до около 100 мг и более предпочтительно от около 10 мг до около 100 мг) соединения формулы I на 1 кг веса тела в день.

Для лечения заболеваний глаз могут быть использованы глазные препараты для глазного применения, содержащие 0,001-1% по весу растворов или суспензий соединений формулы I в подходящих глазных составах.

Точное количество соединения формулы I, предназначенное для использования в качестве цитозащитного агента, будет зависеть, кроме всего прочего, от того, где оно будет назначено: для лечения пораженных клеток или для предотвращения будущих поражений, от природы пораженных клеток (например, желудочно-кишечные язвы в сравнении с невротическим некрозом) и от природы вызывающего заболевание агента. Примером использования соединения формулы I для предотвращения дальнейших поранении могло бы быть назначение совместно с соединением формулы I и NSAID, что могло бы в противном случае вызвать такое поражение (например, индометацин). При таком применении соединение формулы I назначается от за 30 минут до и до 30 минут после введения NSAID. Предпочтительно его назначают до или одновременно с NSAlD (например, в комбинированной дозированной форме).

Фармацевтические композиции Может быть использован любой подходящий путь введения для обеспечения млекопитающему, особенно человеку, эффективной дозировки соединения по настоящему изобретению. Например, можно использовать оральный, ректальный, наружный, парентеральный, глазной, легочный, носовой и тому подобное. Дозированные формы включают таблетки, лепешки, дисперсии, суспензии, растворы, капсулы, кремы, мази, аэрозоли и тому подобное.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат соединение формулы I в качестве активного ингредиента или его фармацевтически приемлемую соль и может также содержать фармацевтически приемлемый носитель и необязательно другие терапевтические ингредиенты. Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксических оснований и кислот, включая неорганические основания или кислоты и органические основания или кислоты.

Композиции включают композиции, подходящие для орального, ректального, наружного, парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное), глазного (офтальмологические), легочного (ингаляция через нос или рот) или носового введения, хотя наиболее подходящий путь в любом данном случае будет зависеть от природы и серьезности состояний, подвергаемых лечению, и от природы активного ингредиента. Удобным образом они могут быть представлены в единичной дозированной форме и получены любым из способов, хорошо известных специалистам.

Для введения путем ингаляции соединения по настоящему изобретению удобно использовать в виде аэрозольных брызг из баллончиков под давлением или распылителей. Соединения могут также приниматься в виде порошков, которые могут быть приготовлены в виде составов, и порошковая композиция может вдыхаться с помощью устройства для вдыхания порошка. Предпочтительной системой для ингаляции является аэрозоль для ингаляций с дозированной подачей (MDI - metered dose inhalation), который может состоять из суспензии или раствора соединения формулы I в подходящих газах-вытеснителях, таких как фторуглероды или углеводороды.

Подходящие наружные составы соединения формулы I включают трансдермальные устройства, аэрозоли, кремы, мази, лосьоны, антисептические порошки для присыпки ран и тому подобное.

При практическом применении соединения формулы I могут быть соединены в качестве активного ингредиента в однородной смеси с фармацевтическим носителем в соответствии с обычными фармацевтическими методами приготовления смесей. Носитель может принимать широкое разнообразие форм, в зависимости от желаемой для введения формы препарата, например оральной или парентеральной (включая внутривенную). При приготовлении композиций для оральных дозированных форм в случае жидких оральных препаратов, таких как, например, суспензии, эликсиры и растворы, можно использовать любую обычную фармацевтическую среду, такую как, например, вода, гликоли, масла, спирты, ароматизирующие агенты, консерванты, окрашивающие агенты и тому подобное; или носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие агенты, связующие, разрыхляющие агенты и тому подобное, в случае оральных твердых препаратов, таких как, например, порошки, капсулы и таблетки, с предпочтением, отдаваемым твердым оральным препаратам по сравнению с жидкими препаратами. Ввиду легкости введения таблетки и капсулы представляют наиболее удобную оральную форму дозированных единиц, в случае которой, очевидно, применяются твердые фармацевтические носители. Если желательно, таблетки могут быть покрыты с использованием стандартных водной или неводной технологий.

Кроме обычных дозированных форм, указанных выше, соединения формулы I могут также вводиться с помощью средств и/или выделяющих устройств с контролируемым высвобождением, таких как описаны в патентах США NN 3845770, 3916899, 3536809, 3598123, 3630200 и 4008719, описания которых включены здесь в качестве ссылок.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, подходящие для орального введения, могут быть представлены в виде дробных единиц, таких как капсулы, облатки или таблетки, содержащие каждая заранее определенное количество активного ингредиента в виде порошка или гранул или в виде раствора или суспензии в водной среде, в неводной среде, в эмульсии типа масло-в-воде или в жидкой эмульсии типа вода-в-масле. Такие композиции могут быть получены любым из способов, применяемых в фармации, но все способы включают стадию связывания в ассоциацию активного ингредиента с носителем, который содержит один или более необходимых ингредиентов. Обычно композиции получают путем однородного и тщательного смешивания активного ингредиента с жидкими носителями или хорошо размельчающимися твердыми носителями или с обоими, и затем, если необходимо, придание продукту желаемого вида. Например, таблетка может быть получена прессованием или путем формовки необязательно с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены прессованием в соответствующей машине активного ингредиента в свободнотекущем виде, таком как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим агентом, смазывающим агентом, инертным разбавителем, поверхностно-активным веществом или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть получены формованием в подходящей машине смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Желательно, чтобы каждая таблетка содержала от около 1 мг до около 500 мг активного ингредиента и каждая облатка или капсула содержала от около 1 до около 500 мг активного ингредиента.

Далее приведены примеры представителей фармацевтических дозированных форм соединений формулы I.

Суспензия для инъекции (внутримышечно), мг/мл: Соединение формулы I - 10 Mетилцеллюлоза - 5,0 Твин 80 - 0,5 Бензиловый спирт - 9,0 Бензалконий хлорид - 1,0 Вода для инъекций - До общего объема 1 мл Таблетка, мг/таблетка: Соединение формулы I - 25 Микрокристаллическая целлюлоза - 415 Повидон - 14,0 Предварительно желатинированный крахмал - 43,5 Стеарат магния - 2,5 - 500 Капсула, мг/капсула: Соединение формулы I - 25 Порошок лактозы - 573,5 Стеарат магния - 1,5 - 600 Аэрозоль, на баллончик: Соединение формулы I, мг - 24 Лецитин, жидкий концентрат NF, мг - 1,2 Трихлорфторметан, NF, г - 4,025 Дихлордифторметан, NF, г - 12,15 Сочетание с другими лекарствами Кроме соединений формулы I фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут также содержать другие активные ингредиенты, такие как ингибиторы циклооксигеназы, нестероидные противовоспалительные лекарства (NSAID), периферические анальгетические агенты, такие как zomepirac diflunisal и тому подобное. Массовое отношение соединения формулы I ко второму активному ингредиенту может варьироваться и будет зависеть от эффективной дозы каждого ингредиента. Обычно будет использоваться эффективная доза каждого. Так например, когда соединение формулы I соединено с NSAID, массовое отношение соединения формулы I к NSAID будет обычно колебаться в области от около 1000:1 до около 1:1000, предпочтительно от около 200:1 до около 1:200. Сочетания соединения формулы I и других активных соединений будут обычно в вышеуказанной области, но в каждом случае будет использоваться эффективная доза каждого активного ингредиента.

NSAID может быть охарактеризован в виде пяти групп: (1) производные пропионовой кислоты, (2) производные уксусной кислоты, (3) производные фенамовой кислоты, (4) оксинамы, и (5) производные бифенилкарбоновой кислоты, или его фармацевтически приемлемая соль.

Производные пропионовой кислоты, которые могут быть использованы, включают: альминопрофен, беноксапрофен, буклоксовая кислота, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флубипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, миропрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен, прано-профен, супрофен, тиопрофеновую кислоту и тиоксапрофен. Близкие по структуре производные пропионовой кислоты, обладающие подобными анальгетическими и противовоспалительными свойствами, также предназначаются для включения в эту группу.

Таким образом, "производные пропионовой кислоты", как определено здесь, являются ненаркотическими анальгетическими/нестероидными противовоспалительными лекарственными препаратами, имеющими свободную группу -CH(CH₃)COOH или -CH₂CH₂COOH (которая необязательно может быть в форме фармацевтически приемлемой солевой группы, например -CH(CH₃)COO^-Na