Производные пиперазинов, способы их получения и фармацевтическая композиция

Производные пиперазинов, способы их получения и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Описываются новые производные пиперазинов формулы I Y-(C_mH_2m-chr¹)_n-СО-(NH-chr²-CO)_г-Z, где Y обозначает (а) или (б), Z обозначает (в), или, если Y обозначает (а), обозначает также (г), R¹, R² и R⁷ каждый означает -C_tH_2t-R⁹, R³ означает Н или Н₂N-С(=NН)-, R⁴ и R⁶ каждый означает (Н, Н) или = O, R⁵ означает Н₂N-С(=NH)-, или Н₂N-С(=NН)-NН, R⁸ означает ОН, или ОА, R⁹ означает Н, или СООН, А означает алкил с 1-4 С-атомами, m и t каждый означает 0, 1 или 2, n и r каждый означает 0 или 1 и р означает 0, 1 или 2, а также их соли. Соединения формулы (I) тормозят связывание фибриногена, фибронектина и фактора Виллибранда с рецептором фибриногена тромбоцитов и могут найти применение в качестве противоопухолевых средств. Описываются также способы получения соединений формулы (I) и фармацевтическая композиция на основе вышеуказанных соединений. 7 c. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I Y-(C_mH_2m-chr¹)_n-CO- (NH-chr²CO)_r-Z где Y обозначает или Z обозначает или если Y обозначает также R¹, R² и R⁷ каждый означает -C_tH_2t-R⁹, R³ означает H или H₂N-C(=NH)-, R⁴ и R⁶ каждый означает (H,H) или =O, R⁵ означает H₂N-C(=NH)- или H₂N-C(=NH)-NH, R⁸ означает OH или OA, R⁹ означает H или COOH, A означает алкил с 1-4 C-атомами, m и t каждый означает 0, 1 или 2, n и r каждый означает 0 или 1 и p означает 0, 1 или 2, а также их соли.

Подобные соединения известны из EP-A1 0381033.

Задача изобретения заключается в получении соединений с ценными свойствами, которые можно применять при получении лекарственных средств.

Поставленная задача решается получением соединений формулы I, а также их солями с хорошей совместимостью и ценными фармакологическим свойствами. В частности, они ингибируют связывание фиброногена, фибронектина и фактора Виллебранда с рецептором фибриногена тромбоцитов (гликопротеин IIb/IIIa) и также их связывание и связывание протеинов с адгезионными свойствами, как витронектин, коллаген и ламинин, с соответствующими рецепторами на поверхности различных типов клеток. Тем самым соединения влияют на взаимодействие клетка-клетка и клетка-матрица. Они препятствуют, в частности, возникновению тромбоцитарных тромбов, и поэтому их можно применять для лечения тромбозов, апоплексии, инфаркта миокарда, воспалительных процессов, атеросклероза. Далее соединения оказывают воздействие на опухолевые клетки, сдерживая метастазирование. Тем самым их можно применять также в качестве противоопухолевых средств.

Свойства соединений можно подтвердить с помощью методов, которые описаны в EP-A1 0462960. Ингибирование связывания фибриногена с рецептором фибриногена можно доказать с помощью метода, который указан в EP-A1 0381033. Воздействие, ингибирующее агрегацию тромбоцитов, можно доказать in vitro по методу Борна (Nature, 4832, 927-929, 1962). Предметом изобретения являются также способы получения соединения формулы I, а также их солей.

Способ получения производных пиперазина формулы I, а также его солей согласно изобретению заключается в том, что производные пиперазина формулы I выделяют из одного из его функциональных производных при помощи сольволизирующего или гидрогенолизирующего средства.

Следующий способ получения производных пиперазина формулы I, а также их солей заключается в том, что проводят взаимодействие карбоновой кислоты формулы II Y-(C_mH_2m-chr¹)_n-CO-OH, (II) где Y, R¹, m, n имеют вышеуказанные значения, или одно из его реакционноспособных производных взаимодействует с аминосоединением формулы III H-/NH-chr²-CO/r-Z, (III) где Z, R², r имеют вышеуказанные значения.

Предметом изобретения является также способ получения производных пиперазина, заключающийся в том, что проводят взаимодействие карбоновой кислоты формулы II Y-(C_mH_2m-chr¹)_n-CO-G¹-OH, (II) где G¹ обозначает -NH-chr²-CO-, Y, R¹, R², m, n имеют вышеуказанные значения, или одно из его реакционноспособных производных взаимодействует с аминосоединением формулы III H-Z (III) Z имеет вышеуказанные значения.

Согласно изобретению следующий способ получения производных пиперазина формулы I, а также их солей, заключается в том, что проводят взаимодействие карбоновой кислоты формулы II Y-(C_mH_2m-chr¹)_n-CO-G¹-OH, (II) где G¹ обозначает Y, R¹, R², m, n и r имеют вышеуказанные значения, или одно из его реакционноспособных производных взаимодействует с аминосоединением формулы III H-G², (III) где G² обозначает -NH-C_pH_2p-chr⁷-CO-R⁸, Z, R⁷, R⁸ и p имеют вышеуказанные значения.

Производные пиперазина общей формулы I, где Y, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, A, m, t, n, r, p имеют вышеуказанные значения, и R³ или R⁵ обозначает H₂N-C(= NH)-, можно получать согласно изобретению тем, что соответствующий нитрил обрабатывают аммиаком и/или в случае необходимости омыляют сложный эфир формулы I (R⁸=OH) и/или соединение формулы I путем обработки кислотой или основанием переводят в его соль.

Отдельные соединения формулы I имеют хиральные центры и поэтому могут быть представлены в нескольких энантиомерных формах. Все эти формы (например, D- и L-формы) и их смеси (например, DL-формы) включены в формулу I.

Выше- и нижеуказанные остатки, соответственно параметры Y, Z, R¹-R⁹, A, G₁, G², m, n, p, r и t, имеют значения, указанные в формулах I, II или III, за исключением тех случаев, где специально указано их иное значение.

Группы A означают алкильные группы с 1-4, преимущественно 1 или 2 C-атомами, в частности метил или этил, a также пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил или трет.бутил. Если в соединении формулы I имеется несколько групп A, то они могут иметь одинаковое или различное значение.

Параметр m означает преимущественно 0 или 1; t означает преимущественно 0, но также 1, 2, 3 или 4; n означает преимущественно 1, но также 0; r означает преимущественно 0, но также 1; p означает преимущественно 1, но также 0 или 2.

Группы -NH-chr²-CO- или NH-CpH_2p -chr⁷-CO- могут, в частности, означать остатки аминокислот, встречающихся в природе, преимущественно -NH-CH₂-CO- (глициновый остаток), но также остатки L- или D-аланина, L- или D-валина, L- или D-лейцина, L- или D-изолейцина, L- или D-фенилаланина, L- или D-тирозина, L- или D-гистидина, L- или D-триптофана, L- или D-серина, L- или D-треонина, L- или D-орнитина, L- или D-лизина, L- или D- цистеина, L- или D- метионина, L- или D- аспарагиновой кислоты, L- или D- аспарагина, L- или D- аргинина. Группа -NH-C_pH_2p-chr⁷-CO- обозначает преимущественно также -NH-CH₂CH₂-CO- (остаток - аланина) или -NH-/CH₂/₃-CO- (остаток 4-аминомасляной кислоты).

R¹, R², R⁷ или R⁹ могут обозначать предпочтительно H, R³ преимущественно H₂N-C/= NH/- (амидино), R⁴ и R⁶ могут обозначать, преимущественно (H,H), R⁵ предпочтительно H₂N-C/= NH/-NH- (гуанидино), R⁸ предпочтительно OH, также предпочтительно OA, в частности OCH₃ или OC₂H₅.

Соответственно группа -/C_mH_2m-chr¹/_n-CO-/NH-chr²CO/_r является предпочтительно -CO-, -CH₂-CO-, -CO-NH-CH₂-CO- или -CH₂CH₂-CO-.

Пиперазиновые кольца могут быть дополнительно замещены 1-4 группами A, предпочтительно 1-4 метильными группами. Предпочтительными замещенными пиперазиновыми кольцами являются 2-метил-1,4-пиперазиндиил, 2,5-диметил-1,4-пиперазиндиил, 2,6-диметил-1,4-пиперазиндиил и 2,3,5,6-тетраметил-1,4-пиперазиндиил.

Среди соединений формулы I предпочтительными являются такие соединения, в которых по меньшей мере один из указанных остатков, одна из указанных групп и/или один из указанных параметров имеет одно из указанных предпочтительных значений. Некоторые группы предпочтительных соединений, которые выражены формулами 1a-1g соответствующими формуле I и где остатки и/или параметры, не имеющие более подробных характеристик, имеют значения, указанные в формуле I, где, однако, в Ia y обозначает в Ib y обозначает в Ic x обозначает z обозначает в Id y обозначает z обозначает в Ie y обозначает и в If y обозначает в Ig y обозначает Далее предпочтительными являются соединениями формулы Ih, а также Iah - Igh, которые соответствуют формулам I, а также Ia-Ig, где, однако, дополнительно группа -(C_mH_2m-chr¹)_n- CO-(NH-chr²-CO)_r- означает -CO-, -CH₂-CO-, -CO-NH-CH₂-CO- или -CH₂CH₂CO-.

Далее предпочтительными соединениями формул Ii, Iai-Ihi, а также Iahi-Ighi являются такие, которые соответствуют формулам I, Ia-Ih, а также Iah-Igh, где, однако, дополнительно группа -C_pH_2p-chr⁷-CO-R⁸ обозначает -CH₂COOH, -CH₂CH₂COOH, -(CH₂)₃-COOH, -CH(COOH)-CH₂COOH, -CH₂COOA, -CH₂CH₂COOA, -(CH₂)₃-COOA или -CH(COOA)-CH₂COOA.

Соединения формулы I, а также исходные вещества для их получения получают, впрочем, известными методами, как они описаны в литературе (например, в Губен-Вейл, "Методы органической химии", издательство Георга Тиеме, город Штуттгарт; также в EP-A1 0381033, EP-A1 0462960), и именно в тех условиях реакции, которые известны и подходят для указанных взаимодействий. При этом здесь можно также использовать известные сами по себе варианты, которые здесь подробно не упоминаются.

Исходные вещества, если это требуется, можно получать также in situ, так что их не выделяют из реакционной смеси, а сразу же превращают в соединения формулы I.

Соединения формулы I можно получить, если выделить их из их функциональных производных путем сольволиза, в частности гидролиза, или путем гидрогенолиза.

Предпочтительными исходными веществами для сольволиза соответственно гидрогенолиза являются такие, которые обычно соответствуют формуле I, но вместо одной или нескольких свободных амино- и/или гидроксигрупп содержат соответствующие защищенные амино- и/или гидроксигруппы, предпочтительно такие, которые вместо H-атома, который соединено с N-атомом, имеют аминозащитную группу, в частности такие, которые вместо H₂N-группы имеют R'-NH-группу, где R'- обозначает аминозащитную группу, и/или такие, которые вместо H-атома гидроксигруппы имеют гидроксизащитную группу, например такие, которые соответствуют формуле I, однако вместо группы -C_tH_2t-R⁹ имеют группу -C_tH_2t-OR'' и/или вместо группы R⁸ группу -OR'', где R'' обозначает гидроксизащитную группу.

В молекуле исходного вещества могут также иметься некоторые имеющие одинаковое или различное значение - защищенные амино- и/или гидроксигруппы. Если имеющиеся защитные группы отличаются друг от друга, то они могут во многих случаях отщепляться селективно.

Выражение "аминозащитная группа" в общем известно и относится к группам, которые подходят для того, чтобы защитить (блокировать) аминогруппу от химических превращений, но которые можно легко удалить после того, как проведена требуемая химическая реакция в другом фрагменте молекулы. Типичными для подобных групп являются, в частности, незамещенные или замещенные ацильные, арильные (например, 2,4-динитрофенил(ДНФ)), аралоксиметильные (например, бензилоксиметил (БОМ)) или аралкильные группы (например, бензил, 4-нитробензил, трифенилметил). Так как аминозащитные группы удаляют после требуемой реакции и/или последовательности реакции, то их тип и размер не являются критическими; однако предпочтительными являются такие группы, которые имеют 1-20, в частности 1-8 C-атомов. Выражение "ацильная группа" следует понимать в связи с настоящим способом в самом широком смысле этого слова. Оно включает ацильные группы, в частности алкоксикарбонильные, арилоксикарбонильные и прежде всего аралкоксикарбонильные группы, образованные из алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых или сульфокислот. Примерами подобных ацильных групп являются алканоил, как ацетил, пропионил, бутирил; аралканоил, как фенилацетил; ароил, как бензоил или толуил; арилоксиалканоил, как феноксиацетил; алкоксикарбонил, как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет.бутоксикарбонил (БОК), 2-иодэтоксикарбонил, аралкилоксикарбонил как бензилоксикарбонил (КБЗ), 4-метоксибензилоксикарбонил, 9-фторенилметоксикарбонил (ФМОК). Предпочтительными аминозащитными группами являются БОК, ДНФ и БОМ, далее КБЗ, бензил и ацетил. Выражение "гидроксизащитная группа" также в общем известно и относится к группам, которые подходят для того, чтобы защитить гидроксигруппу от химических превращений, но которые можно легко удалить после того, как была проведена требуемая химическая реакция в другом фрагменте молекулы. Типичными для подобных групп являются вышеуказанные незамещенные или замещенные арильные, аралкильные или ацильные группы, далее также алкильные группы. Природа и размер гидроксизащитных групп не являются критическими, так как их вновь удаляют после требуемой химической реакции или реакции последовательности реакций; предпочтительны группы с 1-20, в частности 1-10 C-атомами. Примерами гидроксизащитных групп являются, в частности, трет.бутил, бензил, p-нитробензоил, p-толуолсульфонил и ацетил, при этом бензил и ацетил особенно предпочтительны.

Применяемые в качестве исходных веществ функциональные производные соединений формулы I можно получить известными методами аминокислотного и пептидного синтеза, как они описаны, например, в указанных справочных изданиях и заявках на патент, например с помощью твердофазного синтеза по Меррифилду.

Выделение соединений формулы I из их функциональных производных удается провести в зависимости от используемой защитной группы, например с помощью сильных кислот, целесообразно с помощью трифторуксусной кислоты или перхлорной кислоты, но также с помощью других сильных неорганических кислот, таких как соляная или серная кислота, с помощью сильных органических карбоновых кислот, как трихлоруксусная кислота или сульфокислоты, как бензол- или p-толуолсульфокислоты. Присутствие дополнительного инертного растворителя является возможным, но не всегда необходимым.

В качестве инертных растворителей предпочтительно подходят органические, например карбоновые кислоты, как уксусная кислота, простые эфиры, как тетрагидрофуран или диоксан, амиды, как диметилформамид (ДМФ), галогенированные углеводороды, как дихлорметан, далее также спирты, как метанол, этанол или изопропанол, а также вода. Также речь может идти о смесях вышеуказанных растворителей. Трифторуксусную кислоту применяют предпочтительно в избытке без добавления другого растворителя, перхлорную кислоту в виде смеси уксусной кислоты с 70%-ной перхлорной кислотой в соотношении 9:1. Температуры реакции для расщепления целесообразно находятся в пределах между примерно 0 и примерно 50^oC; предпочтительно это процесс проводят между 15 и 30^oC (комнатная температура).

БОК-группу можно, например, предпочтительно отщепить с помощью 40%-ной трифторуксусной кислоты в дихлорметане или с помощью примерно 3-5 н. HCl в диоксане при 15-60^oC, ФМОК-группу с помощью 5-20%-ного раствора диметиламина, диэтиламина или пиперидина в ДМФ при 15-50^oC. Отщепление ДНФ-группы удается, например, провести также с помощью 3-10%-ного раствора 2-меркаптоэтанола в смеси ДМФ с водой при 15-30^oC.

Защитные группы, удаляемые с помощью гидрогенолиза (например, БОК, КБЗ или бензил), можно отщепить, например, при помощи обработки водородом в присутствии катализатора (например, катализатора из благородного металла, как палладий, целесообразно на носителе, таком как уголь). В качестве растворителей при этом подходят вышеуказанные растворители, в частности, например спирты, как метанол или этанол, или амиды, как ДМФ. Гидрогенолиз проводят, как правило, при температурах между примерно 0 и 100^oC и давлении между примерно 1 и 200 бар, предпочтительно при 20-30^oC и 1-10 бар. Гидрогенолиз КБЗ-группы удается, например, хорошо провести на 5-10%-ном палладиево-угольном катализаторе в метаноле при 20-30^oC.

Соединения формулы I можно также получить путем непосредственной конденсации из компонента карбоновой кислоты (формула II) и аминокомпонента (формула III). В качестве компонентов карбоновой кислоты подходят, например, такие компоненты формул (a) y-/C_mH_2m-chr¹/-COOH, (b) y-/C_mH_2m-chr¹/_n-CO-NH-chr²-COOH или (c) y-/C_mH_2m-chr¹/_n-CO-/NH-chr²-CO/_r- в качестве аминокомпонентов таковые формул (a) H-/NH-chr²-CO/_r-Z (б) H-Z или (с) H₂N-C_pH_2p-chr⁷CO-R⁸ При этом целесообразно проводить этот процесс обычными методами пептидного синтеза, как они описаны в Губен-Вейл, 1. с., том 15/11, стр. 1-806 (1974).

Реакцию удается преимущественно провести в присутствии дегидратирующего средства, например карбодиимида, как дициклогексилкарбодиимида (ДЦКИ) или N-диметиламинопропил-N'-этилкарбониимида (ДАПЭКИ), также ангидрида пропанфосфоновой кислоты (ср. Angew. Chem. (92, 129/1980)), дифенилфосфорилазида или 2-этокси-N-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина, в инертном растворителе, например галогенированном углеводороде, как дихлорметан, эфирe, как ТГФ или диоксан, амиде, как ДМФ или диметилацетамид, нитриле, как ацетонитрил, при температурах между примерно -10 и 40^oC, предпочтительно между 0 и 30^oC.

Вместо II соответственно III можно вводить в реакцию также подходящие реакционноспособные производные этих веществ, например такие, в которых реакционноспособные группы блокированы промежуточно при помощи защитных групп. Кислотные производные II можно, например, применять в виде их сложных активированных эфиров, которые целесообразно образуются in situ, например путем добавления гидроксибензотриазола или N-гидроксисукцинимида.

Для получения амидина формулы I [R³ или R⁵=H₂N-C(=NH)-] можно далее присоединить к нитрилу, который соответствует формуле I, но вместо R³ или R⁵ содержит CN-группу, аммиак. Присоединение происходит преимущественно многостадийно путем превращения известным способом а) нитрила с H₂S в тиоамид, который переводят при помощи алкилирующего средства, например CH₃J, в соответствующий сложный S-алкил-имидотиоэфир, который со своей стороны реагирует с NH₃ с образованием амидина, b) путем превращения нитрила с помощью спирта, например этанола в присутствии HCl, в соответствующий сложный имидоэфир, и обрабатывая его с помощью аммиака, или c) путем проведения взаимодействия нитрила с литий-бис-(триметилсилил)-амидом и продукт непосредственно за этим подвергают гидролизу.

Исходные вещества для указанных вариантов способа, например эти исходные вещества формул II и III, частично известны. Если они неизвестны, то их можно получить известными методами, например вышеуказанными методами конденсации и отщепления защитных групп.

Если это требуется, то можно в соединении формулы I провести этерификацию группы карбоновой кислоты или перевести в группу гидроксамовой кислоты или провести омыление группы сложного эфира.

Для этерификации можно обработать кислоту формулы I (R⁸=OH) с помощью избытка спирта формулы R-OH целесообразно в присутствии сильной кислоты, как соляная кислота или серная кислота при температурах между 0 и 100^oC, предпочтительно 20 и 50^oC.

Для получения гидроксамовых кислот формулы I (R⁸=NHOH) целесообразно обработать соответствующий сложный эфир формулы I (R⁸=OA) с помощью гидроксиламина, который можно выделить на одной из его солей, например гидрохлорида, с помощью алкоголята щелочных металлов, например этилата натрия (натрийэтилата). Процесс проводят целесообразно в присутствии инертного растворителя, например спирта, как метанол, этанол или изопропанол при температурах между 0 и 40^oC, предпочтительно между 15 и 30^oC.

Далее соединения формулы I, где R⁸ обозначает OA, можно превратить в соответствующее соединение формулы I, где R⁸ обозначает OH, целесообразно при помощи селективного сольволиза одним из вышеуказанных методов, например с помощью NaOH или KOH в смеси воды с диоксаном при температурах между 0 и 40^oС, предпочтительно между 10 и 30^oС.

Далее в соединении формулы I H-атом можно заменить путем обработки с помощью аминидирующего средства аминидиновой группой. В качестве исходных веществ предпочтительно подходят производные пиперазинов, где R³=H; в качестве амидинирующего средства предпочтителен 1-амидино-3,5-диметилпиразол, который применяют, в частности, в виде его нитрата. Является целесообразным проводить этот процесс при добавлении основания, такого как триэтиламин или этилдиизопропиламин в инертном растворителе, или смеси инертных растворителей, например смеси воды с диоксаном при температурах между 0 и 120^oC, предпочтительно между 60 и 120^oC.

Основание формулы I можно перевести с помощью кислоты в соответствующую соль присоединенной кислоты. Для этого взаимодействия, в частности, подходят кислоты, которые дают физиологически приемлемые соли. Таким образом, можно применять неорганические кислоты, например серную, азотную, галогеноводородные кислоты, как хлористоводородная или бромистоводородная кислоты, фосфорные кислоты, как ортофосфорную кислоту, сульфаминовую кислоту, также ограничивают кислоты, в частности алифатические, алициклические, аралалифатические, ароматические или гетероциклические одноосновные или многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, например муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, триметилуксусная кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфокислоты, этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, p-толуолсульфокислота, нафталинмоно- и дисульфокислоты, лаурилсерная кислота. Соли с физиологически неприемлемыми кислотами, например пикраты, можно применять для выделения и/или очистки соединений формулы I.

Новые соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли можно применять для получения фармацевтических препаратов, внося их вместе с по меньшей мере одним носителем и/или вспомогательным веществом и, если это необходимо, вместе с одним (или несколькими другими) активным веществом (активными веществами) в подходящую готовую лекарственную форму. Готовые продукты, полученные таким образом, можно применять в качестве лекарственных средств в медицине или ветеринарии. В качестве веществ-носителей речь может идти об органических или неорганических веществах, которые подходят для энтерального (например, орального или ректального) или парентерального применения или применения в виде ингаляционного спрея и которые не реагирурют (не вступают в реакцию) с новыми соединениями, например вода, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, триацетат глицерина и другие глицериды кислоты жирного ряда, желатин, соевый лецитин, углеводы, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, целлюлоза. Для орального применения, в частности, используют таблетки, драже, капсулы, сиропы, соки или капли; интерес представляют специальные таблетки с лаковым покрытием и капсулы с покрытиями, устойчивыми к действию желудочного сока, соответственно капсулы с покрытием. Для ректального применения используют суппозитории, для парентерального применения - растворы, преимущественно маслянистые или водные растворы, также суспензии, эмульсии или имплантаты.

Для применения в качестве ингаляционного спрея можно применять спреи, которые содержат активное вещество, или растворенное или суспендированное в распылительной газовой смеси. При этом является целесообразным применение активного вещества в микронизированной форме, при этом могут иметься один или несколько дополнительных физиологически совместимых растворителей, например этанол. Ингаляционные растворы можно применять в виде обычных ингаляторов. Новые соединения могут быть также лиофилизированы, а полученные лиофилизаты можно применять, например, для получения препаратов для инъекций. Указанные готовые продукты можно стерилизовать, и они могут содержать и/или вспомогательные вещества, как консерванты, стабилизаторы и/или смачивающие агенты, эмульгаторы, соли для воздействия не осмотическое давление, буферные вещества, красители и/или ароматические вещества. Они могут, если этот требуется, содержать также одно или несколько активных веществ, например один или несколько витаминов.

Вещества согласно изобретению применяют, как правило, по аналогии с другими известными имеющимися в торговле пептидами, в частности по аналогии с описанными в EP-A 249096 соединениями, преимущественно в дозировках между примерно 5 мг и 1 г, в частности между 50 и 500 мг на единицу дозы лекарственного средства. Суточная доза приема лекарства составляет предпочтительно примерно 0,1-20 мг/кг, в частности 1-10 мг/кг веса тела. Однако каждая специальная доза приема лекарства для каждого определенного пациента зависит от самых различных факторов, например от эффективности используемого специального соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, от питания, от времени приема лекарства и способа введения лекарства, от скорости выделения, комбинации лекарственных средств и от тяжести соответствующего заболевания, к которому относится данное лечение. Оральное применение имеет преимущество.

Во всем тексте заявки все температуры даны в 0^oC.

В нижеследующих примерах "обычная обработка" означает следующее: добавляют, если это нужно, воду, устанавливают в зависимости от строения конечного продукта значения pH между 2 и 8, экстрагируют с помощью этилацетата или дихлорметана, отделяют, высушивают органическую фазу с помощью сульфата натрия, выпаривают и очищают путем хроматографии на силикагеле и/или кристаллизации. FAB = /M⁺ + I/ пик в масс-спектре, полученный в результате метода "бомбардировки быстрыми атомами".

Пример 1 Смесь 10 г сложного этилового эфира 3-/4-/4-/3-БОК-гуанидино/-бензоил/-2-оксо-пиперазинил/-пропионовой кислоты/, точка плавления 143^o; FAB 462; он был получен в результате конденсации 4-/3-БОК-гуанидино/-бензойной кислоты со сложным этиловым эфиром 3-/2-оксо-1-пиперазинил/-пропионовой кислоты, 400 мл диоксана и 56 мл 1 н. водного NaOH-раствора перемешивают в течение 5 ч при 20^o. Выпаривают, остаток растворяют в воде, многократно промывают с помощью этилацетата. Экстрагируют с помощью этилацетата, высушивают, выпаривают, растворяют полученную неочищенную 3-/4-/4-/3-БОК-гуанидино)-бензоил/-2-оксо-1-пиперазинил/-пропионовую кислоту в 200 мл 4 н. HCl в диоксане, перемешивают в течение 3 ч при 20^o, обрабатывают как обычно и получают 3-/4-/4-гуанидино-бензоил/-2-оксо-1-пиперазинил/-пропионовую кислоту, точка плавления 110^o (разложение).

Аналогично получают из сложного этилового эфира 4-/4-/3-БОК-гуанидино-/бензоил-2-оксо-1-пиперазинил-уксусной кислоты/масло; FAB 448; он был получен в результате конденсации 4-/3-БОК-гуанидино/-бензойной кислоты со сложным этиловым эфиром 2-оксо-1-пиперазинил-уксусной кислоты путем омыления и последующего (следующего непосредственно за этим) отщепления БОК-группы: 4-/4-гуанидино-бензоил/2-оксо-1-пиперазинил-уксусную кислоту, точка плавления 98^o (разложение).

Аналогичным образом получают из 4-/4-БОК-амидино-бензамидоацетил/-1-пиперазинил-уксусной кислоты/ FAB 448; получена в результате конденсации 4-БОК-амидино-бензамидоуксусной кислоты со сложным бензиловым эфиром 1-пиперазинил-уксусной кислоты с образованием сложного бензилового эфира 4-/4-БОК-амидино-бензамидоацетил/-1-пиперазинил-уксусной кислоты и гидрогенолиза группы сложного бензилового эфира: 4-/4-амидино-бензамидо-ацетил/-1-пиперазинил-уксусную кислоту, FAB 348.

Пример 2 Раствор 1 г сложного бензилового эфира 4-/4-(3-КБЗ-гуанидино/-бензоил/-1-пиперазинил/-масляной кислоты [FAB 558; получен в результате конденсации сложного бензилового эфира 4-/3-КБЗ-гуанидино)-бензойной кислоты со сложным бензиловым эфиром 4-/1-пиперазинил/-масляной кислоты] в смеси 38 мл метанола, 6 мл воды и 6 мл уксусной кислоты подвергают гидрированию на 0,6 г 5%-ного палладиево-угольного катализатора при 20^o и давлении 1 бар до конца поглощения H₂. Фильтруют, выпаривают фильтрат, кристаллизуют остаток из этилацетата и получают 4-/4-(4-гуанидино-бензоил)-1-пиперазинил/-масляную кислоту, FAB 334.

Аналогичным образом получают в результате гидрогенолиза: из сложного бензилового эфира 3-/3-4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензамидо/-пропионовой кислоты [FAB 601; получен в результате реакции трет. сложного бутилового эфира 1-пиперазинил-уксусной кислоты с N-КБЗ-S-метил-изотиомочевиной с образованием трет. сложного бутилового эфира 4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-уксусной кислоты, отщепления трет. бутильной группы с 4н. HCl в диоксане и конденсации полученной 4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-уксусной кислоты со сложным бензиловым эфиром 3-3-амино-бензамидо/-пропионовой кислоты]: 3-[3-/4-амидино-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензамидо]-пропионовую кислоту, точкa плавления 270^o (разложение); из сложного бензилового эфира 4-/4-гуанидино-бензамидоацетил/-1-пиперазинил-уксусной кислоты (точка плавления 248^o; получен в результате конденсации 4-гуанидино-бензойной кислоты со сложным бензиловым эфиром 4-аминоацетил-1-пиперазинил-уксусной кислоты): 4-/4-гуанидино-бензамидо-ацетил/-1-пиперазинил-уксусную кислоту; гидрохлорид, точка плавления 124^o (разложение); из сложного бензилового эфира 3-/3-/4-КБЗ-1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетамидо/-бензамидо/-пропионовой кислоты [FAB 602; получен в результате реакции 1-КБЗ-пиперазина со сложным бензиловым эфиром 3-/3-изоцианатоацетамидо/-бензамидо/-пропионовой кислоты]; 3-/3-/1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетамидо/-бензамидо/-пропионовую кислоту; точка плавления 123^o; из сложного бензилового эфира 3-[3-/4-КБЗ-амидино-1-пиперазинилкарбоксамидо-ацетамидо/-бензамидо/- пропионовой кислоты FAB 664; получен в результате реакции 1-КБЗ-амидино-пиперазина со сложным бензиловым эфиром 3-/3-изоцианато-ацетамидо-бензамидо/-пропионовой кислоты]: 3-/3-/4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетамидо/-бензамидо/- пропионовую кислоту; гидрохлорид, ББА 420; из сложного бензилового эфира 4-/4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-ацетил/-1-пиперазинил-уксусной кислоты [R_f 0,44 (смесь дихлорметана с метанолом в соотношении 9: 1) получен в результате конденсации 4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-уксусной кислоты со сложным бензиловым эфиром 1-пиперазинил-уксусной кислоты]: 4-/4-амидино-1-пиперазинил-ацетил/-1-пиперазинил-уксусную кислоту, точка плавления 272^o (разложение); из сложного бензилового эфира 3-/3-/4-КБЗ-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензамидо/-пропионовой кислоты [FAB 573; получен в результате конденсации 4-КБЗ-2-оксо-1-пиперазинил-уксусной кислоты со сложным бензиловым эфиром 3-/3-амино-бензамидо/-пропионовой кислоты]: 3-/3-/2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензамидо/-пропионовую кислоту; точка плавления 225^o; из сложного бензилового эфира 3-/4-КБЗ-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензамидо-уксусной кислоты [FAB 559; получен из 3-/4-КБЗ-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензойной кислоты и сложного глицин-бензилового эфира]: 3-/2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензамидо-уксусную кислоту, точка плавления 167^o; из сложного бензилового эфира 3-/4-КБЗ-амидино-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензамидо-уксусной кислоты [FAB 601; получен в результате конденсации 3-/4-КБЗ-амидино-2-оксо-1-пиперазинилацетамидо/-бензойной кислоты со сложным глицинбензиловым эфиром]: 3-/4-амидино-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензамидо-уксусную кислоту; точка плавления > 300^o; из сложного бензилового эфира 3-/3-4-КБЗ-оксо-1-пипаразинил-ацетамидо/-бензамидо/-пропионовой кислоты [FAB 573; получен из 3-/4-КБЗ-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензойной кислоты и сложного -аланин-бензилового эфира]: 3-/3/-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензамидо/-пропионовую кислоту; FAB 349; из сложного бензилового эфира 3/3-/4-КБЗ-амидино-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензамидо/- пропионовой кислоты [FAB 615; получен в результате конденсации 3/4-КБЗ-амидино-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензойной кислоты со сложным -аланин-бензиловым эфиром]: 3-[3-/4-амидино-2-оксо-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензамидо] - пропионовую кислоту, точка плавления 283^o (разложение); из сложного бензилового эфира 4-/4-КБЗ-1-пиперазинил-карбоксамидоацетил/-1-пиперазинил-уксусной кислоты [FAB 538, получен в результате конденсации 4-КБЗ-1-пиперазинил-карбоксамида-уксусной кислоты со сложным бензиловым эфиром 1-пиперазинил-уксусной кислоты]: 4-/1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетил/-1-пиперазинил-уксусную кислоту, точка плавления 150^o (разложение); из сложного бензилового эфира 4-/4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил- карбоксамидо-ацетил/-1-пиперазинил-уксусной кислоты [FAB 580; получен в результате конденсации 4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо- уксусной кислоты со сложным бензиловым эфиром 1-пиперазинил-уксусной кислоты]: 4-/4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетил/-1- пиперазинилуксусную кислоту, точка плавления 190-198^o (разложение); из сложного бензилового эфира 4-/4-/3-КБЗ-гуанидино/-бензоил/-2- оксо-1-пиперазинил-уксусной кислоты [FAB 544; получен в результате конденсации 4-/3-КБ3-гуанидино/-бензойной кислоты со сложным бензиловым эфиром 2-оксо-1-пиперазинил-уксусной кислоты]: 4/4-гуанидинобензоил/-2-оксо-1-пиперазинил-уксусную кислоту, точка плавления 98^o (разложение); из сложного бензилового эфира 3-/4-КБЗ-1-пиперазинил-карбоксамидоацетамидо/-бензамидо-уксусной кислоты [FAB 588; получен из 3-/4-КБЗ-1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетамидо/-бензойной кислоты и сложного глицин-бензилового эфира]: 3-/1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетамидо/-бензамидо-уксусную кислоту, точка плавления 188^o; из сложного бензилового эфира 3-/4-КБЗ-амидино-1-пиперазинилкарбоксамидо-ацетамидо/-бензамидо-уксусной кислоты [FAB 630; получен в результате конденсации 4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо-уксусной кислоты со сложным бензиловым эфиром 3-амино-бензамидоуксусной кислоты]: 3-/4-амидино-1-пиперазинил-карбоксамидо-ацетамидо/-бензамидо-уксусную кислоту, точка плавления 284^o; из сложного бензилового эфира 3-/4-КБЗ-амидино-1-пиперазинилацетамидо/-бензамидо-уксусной кислоты [FAB 587; получен в результате конденсации 3-/4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-ацетамидо/-бензойной кислоты со сложным глицин-бензиловым эфиром]: 3-/4-амидино-1-пиперазинил-ацетамидо-/бензамидо-уксусную кислоту, точка плавления 180-185^o (разложение); из сложного бензилового эфира 4-[4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-ацетил/-1-пиперазинил] -масляной кислоты [FAB 565; получен в результате конденсации 4-КБЗ-амидино-1-пиперазинил-уксусной кислоты (точка плавления 124^o) со сложным бензиловым эфиром 4-/1-пиперазинил/-масляной кислоты]: 4-[4-/4-амидино-1-пиперазинил-ацетил/1-пиперазинил] -масляную кислоту, точка плавления 253^o (разложение); из сложного бензилового эфира 3-/4-/4-/3-КБЗ-гуанидинобензоил/-2-оксо-1-пиперазинил/-пропионовой кислоты [FAB 558; получен в результате конденсации 4-/3 КБЗ-гуанидино/-бензойной кислоты со сложным бензиловым эфиром 3-/2-оксо-1-пиперазинил/-пропионовой кислоты]: 3-[4-/4-гуанидино-бензоил/2-оксо-1-пиперазинил] -пропионовую кислоту, точка плавления 110^o (разложение); из сложного бензилового эфира 3-[3-/4-КБЗ-1-пиперазинилкарбоксамидо/-бензамидо] -пропионовой кислоты [FAB 545; получен в результате к индексации 3-(4-КБЗ-1-пиперазинилкарбоксамидо)-бензойной кислоты и сложного -аланин-бензоилов