Фенилоксазолидиноны, замещенные в кольце гетероароматическими кольцами, в качестве антимикробных агентов

Фенилоксазолидиноны, замещенные в кольце гетероароматическими кольцами, в качестве антимикробных агентов

Реферат

 

Описываются новые соединения - фенилоксазолидиноны, замещенные в кольце гетероароматическими кольцами формулы (Ia), или его фармацевтические приемлемые соли, где Q представляет гетероароматическое 5-членное кольцо, связанное с ароматическим кольцом 1 по атому азота, структурной формулы: i, ii, iii, iv, v, vi, vii, viii или ix, или в другом варианте Q может представлять конденсированное с бензолом гетероароматическое 5-членное кольцо, связанное с ароматическим кольцом 1 по атому азота, структурной формулы X, R¹ независимо представляет Н, F или Cl; R² независимо представляет C₁-C₈-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами F или Cl; R³ каждый независимо выбирают из: (a) H, (b) OR⁴, (c) SR⁴, (d) NHSO₂R⁴, (e) CO₂R⁴, (f) COR⁴, (g) насыщенного или ненасыщенного C₁-C₈-алкила, разветвленного или неразветвленного, необязательно замещенного одним или более заместителем, выбранным из (e), (j) -C(R⁵)=NR⁶, где R⁵ представляет C₁-C₆-алкил, а R⁶ представляет OH или OC₁-C₆-алкил; R⁴ представляет: (a) H, (b) C₁-C₆ разветвленную или неразветвленную алкильную цепочку. Эти соединения являются полезными антимикробными агентами, эффективными против ряда патогенов человека и животных, включая грамположительные аэробные бактерии, такие как множественно-устойчивые стафилококки, стрептококки и энтерококки, а также такие анаэробные организмы, как Bacteroides spp. и Clostridia spp. виды и acid-fast организмы, такие как Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium и Mycobacterium spp. 10 з.п.ф-лы, 8 ил., 3 табл.

В настоящем изобретении раскрыты новые и полезные соединения фенилоксазолидинона, замещенные азотсодержащим гетероароматическим кольцом, присоединенным по одному из атомов азота. Более конкретно, это 5-членное азотсодержащее ароматическое кольцо, содержащее от 1 до 4 атомов азота, один из которых связан с фенилоксазолидиноном. Эти соединения являются полезными антимикробными агентами, эффективными против ряда патогенов человека и животных, включая грамположительные аэробные бактерии, такие как множественно-устойчивые стафилококки, стрептококки и энтерококки, а также такие анаэробные организмы, как Bacteroides spp. и Clostridia spp. виды и acid-fast организмы, такие как Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium и Mycobacterium spp.

Предпосылки изобретения Соединения настоящего изобретения сходны по структуре фенилоксазолидинонового кольца с соединениями, раскрытыми в приводимых далее публикациях за исключением того, что рассматриваемые соединения имеют замещение гетероароматическим кольцом, содержащим азот, которое присоединено к фенилоксазолидинону через один из атомов азота. Такая точка присоединения облегчает отличающийся, но более легкий синтез, нежели соответствующая углерод-углерод связанная структура, и поэтому предоставляет преимущество по сравнению с соединениями с углерод-углеродной связанной структурой. Соединения настоящего изобретения являются уникальными и обладают полезной антибактериальной активностью.

В заявке PCT/US93/03570 раскрыты оксазолидиноны, содержащие фрагмент замещенного диазина, и их применение в качестве антимикробных агентов.

В PCT/US92/08267 заявке раскрыты замещенные арил и гетероарилфенил-оксазолидиноны, пригодные в качестве антибактериальных агентов. В одном аспекте раскрыты 5-членные азотсодержащие гетероароматические кольца, присоединенные к фенилоксазолидинону, хотя там и не раскрыт способ их синтеза, который позволил бы осуществить присоединение за счет атома азота (См. схему C (V, W, ee и ff)).

В PCT/US89/03548 заявке раскрыты 5'-индолинил-5 -амидометилоксазолидиноны, 3-(замещенный конденсированным кольцом)фенил-5 -амидометилоксазолидиноны, и 3-(азотом замещенный)фенил-5 -амидометилоксазолидиноны, которые можно использовать в качестве антибактериальных агентов.

Другие ссылки, в которых раскрыты различные оксазолидиноны, включают патент США 4801600, 4921869, Gregory W.A., et. al., J. Med. Chem., 32, 1673-81 (1989); Gregory W. A., et. al., J. Med. Chem., 33, 2569-78 (1990); Wang C. et. al., Tetrahedron, 45, 1323-26 (1989); и Brittelli et. al., J. Med. Chem. , 35, 1156 (1992).

В Европейской патентной публикации 352781 раскрыты фенил и пиридил замещенные фенилоксазолидиноны.

В Европейской патентной публикации 316594 раскрыты 3-замещенные стирилоксазолидиноны.

В Европейской патентной публикации 312000 раскрыты фенилметил и пиридинилметилзамещенные фенилоксазолидиноны.

В патенте США 5254577 раскрыты азотсодержащие гетероароматические кольца, присоединенные к фенилоксазолидинону, но не через гетероароматический азот (см. колонку 19 и 43).

Краткое содержание изобретения В одном аспекте изобретения предложено соединение структурной формулы 1: или его фармацевтически приемлемые соли, где Q представляет гетероароматическое 5-членное кольцо, связанное с ароматическим кольцом 1 через азот, следующей структуры: i, ii, iii, iv, v, vi, vii, viii или ix: или в другом варианте Q может быть бензоконденсированным гетероароматическим 5 членным кольцом, связанным с ароматическим кольцом 1 через азот, следующей структуры: x, xi, xii, xiii, xiv, xv, xvi, xvii, или xviii: R¹ независимо представляет O, OCH₃, F или Cl; R² независимо представляет: (a) водород, (b) C₁-C₈алкил, необязательно замещенный одним или более заместителем, выбранным из F, Cl, гидрокси, C₁-C₈алкокси, C₁-C₈ацилокси; (c) C₃-C₆циклоалкил; (d) амино; (e) C₁-C₈алкиламино; (f) C₁-C₈диалкиламино; (g) C₁-C₈алкокси; R³ каждый независимо выбирают из: (a) H, (b) F, Cl, Br, (c) OR⁴, (d) SR⁴, (e) S(O)_nR⁴ (n = 1 или 2), (f) CN (g) O₂CR⁴, (h) NHCOR⁴, (i) NHCO₂R⁴, (j) NHSO₂R⁴, (k) CO₂R⁴, (l) CON(R⁴)₂, (m) COR⁴, (n) C₁-C₈ разветвленный или неразветвленный алкил, или C₃-C₈циклоалкил, необязательно замещенный одним или более заместителем, выбранным из (a) - (m), или (o) фенил, необязательно замещенный одним или более заместителем из предшествующих групп (a) - (n); и R⁴ представляет: (a) H, (b) C₁-C₆ разветвленный или неразветвленный алкил, или C₃-C₈циклоалкил, необязательно замещенный одним или более заместителем, выбранным из фтора, хлора, гидрокси, C₁-C₄алкокси, C₁-C₄ацила, C₁-C₄ацилокси или O₂CCH₂N(CH₃)₂ или (c) фенил, необязательно замещенный одним или более заместителем, выбранным из фтора, хлора, C₁-C₄ разветвленного или неразветвленного алкила, гидрокси, C₁-C₄алкокси, C₁-C₄ацила, C₁-C₄ацилокси или O₂CCH₂N(CH₃)₂. Подробное описание изобретения В настоящем изобретении раскрыты новые замещенные 5-членным азотсодержащим гетероциклом фенилоксазолидиноны в соответствии со структурной формулой 1, приведенной выше.

"Алкил" означает цепочки атомов углерода, содержащие указанное число атомов углерода, которые могут быть разветвленными или неразветвленными.

"Алкокси" означает указанное число атомов углерода, присоединенное к кислороду с образованием таких групп, как метокси (-OCH₃), этокси, бутокси и т.д., и их изомерные формы.

"Ацилокси" означает указанное число атомов углерода, образующих органическую кислоту, где была исключена группа OH, например ацетил: CH₃CO-; бензоил: C₆H₅CO-.

"Циклоалкил" означает указанное число атомов углерода, образующих циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, и т.д., и их изомерные формы.

"Амино" означает NH₂, "алкиламино" соответствует структуре, в которой один атом водорода замещен алкилом, а "диалкиламино" соответствует случаю, когда оба водорода замещены алкильными группами.

"Фармацевтически приемлемые соли" представляют собой соли присоединения кислот, которые можно получить известными специалистам способами. Обычно соли присоединения кислот включают гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, фосфат ацетат, пропионат, лактат, малеат, сукцинат, тартрат, циклогексансульфаматы, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, фумараты, и другие фармацевтически приемлемые противоионы аминов.

Эти соединения пригодны в качестве антимикробных агентов, эффективных против ряда патогенов человека и животных, особенно против аэробных грамположительных бактерий, включая устойчивые ко многим антибиотикам стафилококки и стрептококки, а также таких анаэробных организмов, как бактероиды и виды клостридий, а также таких acid-fast организмов, как Mycobacterium tuberculosis и других видов Mycobacterium.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно получить, объединяя соединения формулы 1 настоящего изобретения с твердым или жидким фармацевтически приемлемым носителем, и, необязательно, с фармацевтически приемлемыми адьювантами и эксципиентами, используя стандартные и удобные способы. Твердые формы композиций включают порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, облатки и суппозитории. Твердым носителем может быть, по крайней мере, одно вещество, которое может также действовать как разбавитель, вкусовой агент, солюбилизатор, скользящее, суспендирующий агент, связующее, агент, придающий таблеткам рассыпчатость, и инкапсулирующий агент. Инертные твердые носители включают карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозные материалы, низкоплавкие воски, масло какао и т.п. Жидкие формы композиций включают растворы, суспензии и эмульсии. Так, например, можно приготовить растворы соединений настоящего изобретения в воде и смеси воды и пропиленгликоля, воды и полиэтиленгликоля, необязательно содержащие подходящие обычные подкрашивающие агенты, вкусовые агенты, стабилизаторы и загустители.

Предпочтительно приготовлять фармацевтические композиции, используя обычные способы, в единичных дозовых формах, содержащих эффективное или соответствующее количество активного компонента, т.е. соединения формулы 1 настоящего изобретения.

Количество активного компонента, т.е. соединения формулы 1 настоящего изобретения, в фармацевтической композиции и единичной дозовой форме ее может варьироваться или подбираться в широком интервале в зависимости от конкретного применения, эффективности конкретного соединения, желательной концентрации. Обычно количество активного компонента меняется в интервале от 0,5 до 90% от веса композиции.

При терапевтическом использовании для лечения или для борьбы с бактериальными инфекциями теплокровных животных пациенту, страдающему такой антимикробной инфекцией, соединения или фармацевтические композиции настоящего изобретения вводят перорально и/или парэнтерально в дозах для достижения и поддержания концентрации, то есть количества или уровня в крови активного соединения у подлежащего лечению животного, в количестве, которое будет антибактериально эффективным. Обычно такое антибактериально эффективное количество или доза активного компонента находится в интервале от около 0,1 до 100, более предпочтительно от около 3,0 до около 50 мг/кг веса/день. Следует учитывать, что дозировка может меняться в зависимости от потребности пациента, тяжести бактериальной инфекции, подлежащей лечению, и конкретного предполагаемого для использования соединения. Кроме того, следует учитывать, что начально вводимую дозу можно повысить выше верхнего предела, чтобы быстро достичь нужного уровня в крови, или начальная доза может быть меньше оптимальной, и дневную дозу можно прогрессивно увеличивать в ходе лечения в зависимости от конкретной ситуации. При желании дневную дозу можно также разделить на множество доз для приема, например, 2-4 раза в день.

Соединения формулы 1 настоящего изобретения вводят парэнтерально, то есть за счет инъекций, например внутривенных инъекций, или за счет других парэнтеральных способов введения. Фармацевтические композиции для парэнтерального введения обычно содержат фармацевтически приемлемое количество соединения формулы 1 в виде растворимой соли (соли присоединения кислоты или основания), в фармацевтически приемлемом жидком носителе, таком как, например, вода для инъекций, или буфер для получения соответствующим образом буферированного изотонического раствора, например, с pH около 3,5-6. Подходящие буферирующие растворы включают, например, тринатрийортофосфат, бикарбонат натрия, цитрат натрия, N-метилглюкамин, L(+)-лизин и L(+)-аргинин, в качестве нескольких представителей буферирующих агентов. Соединения формулы 1 обычно растворяют в носителе в количестве достаточном для обеспечения фармацевтически приемлемой инъектируемой концентрации в интервале от около 1 до около 400 мг/мл раствора. Полученные жидкие фармацевтические композиции следует вводить таким образом, чтобы обеспечить вышеуказанные антибактериально эффективные дозы. Соединения формулы 1 настоящего изобретения выгодно вводить перорально в твердых или жидких дозовых формах.

Наиболее предпочтительные в этой серии соединения желательно получать в виде оптически чистых энантиомеров с (S)-конфигурацией в соответствии с системой обозначений Cahn-Ingold-Prelog C₅ оксазолидинонового кольца. Оптически чистый материал можно получить за счет одного или множества способов асимметрического синтеза или за счет выделения из рацемической смеси путем селективной кристаллизации соли из, например, рацемической модификации промежуточного амина 10 (схема II) соответствующей оптически активной кислотой, такой как дибензоилтартрат или 10-камфорсульфоновая кислота, с последующей обработкой основанием до получения оптически активного амина. Хотя (S)-энантиомер этой серии соединений предпочтителен, так как он фармакологически активен в качестве антибактериального агента, рацемическую модификацию также можно использовать аналогичным образом как и чистый (S)-энантиомер: разница будет в том, что для достижения такого же антибактериального эффекта понадобится вдвое больше рацемического материала. Кроме того, специалистам должно быть ясно, что если хиральный центр существует в любом из заместителей, связанных с Q, тогда возможны диастереоизомеры. Такие диастереоизомеры, как в рацемической, так и в конфигурационно обогащенных формах, входят в объем соединений структурной формулы 1 настоящего изобретения.

Предпочтительный способ получения соединений структурной формулы 1 в виде существенно энантиомерно обогащенной формы представлен на схемах I-VIII.

Как видно на схеме I, 5-членные гетероциклы общей структуры 1 (где n = числу атомов в кольце), которые либо доступны коммерчески, либо их получение описано в литературе (см., например, Katritzky et. al., в "Comprehensive Heterocyclic Chemistry"), обрабатывают замещенным производным нитробензола 2 (Y представляет галоид или трифторметансульфонилокси) в подходящем основании в сочетании растворителей, например карбонат калия в ДМСО, при подходящей температуре, обычно от комнатной до 90^oC, до получения аддукта 3. Этот способ хорошо работает для таких 5-членных гетероциклов, как имидазол, пиразол и т.п. Для 5-членных гетероциклов 1, таких как пиррол или индол и т.п., гитероцикл добавляют к суспензии такого сильного основания, как гидрид натрия, трет.-бутоксид калия или т.п. в ТГФ или ДМФ, или аналогичном растворителе до получения соли щелочного металла 4, которую затем обрабатывают нитроароматическим соединением 2 при температуре в интервале от 0^oC до температуры кипения с обратным холодильником растворителя до получения аддукта 3. Затем нитропроизводное 3 восстанавливают за счет каталитического гидрирования в присутствии такого подходящего катализатора, как палладий на угле, W-2-никель Рэнея или платина на сероуглероде, в подходящем растворителе, таком как этилацетат, ТГФ, метанол, или их комбинация, до получения производного анилина 5. Если в качестве растворителя для этого восстановления используют ТГФ, нет необходимости отфильтровывать растворитель или выделять производное анилина 5, но можно просто продуть реактор таким инертным газом, как азот, и добавить насыщенный раствор бикарбоната натрия, и обработать полученную реакционную смесь, либо бензилом, либо метилхлорформатом до получения соответствующего бензил (R представляет CH₂Ph), или метилкарбамата (R представляет CH₃) производных 6.

Любое из производных карбамата 6 можно депротонировать за счет такого литиевого основания, как н-бутиллитий, литийдиизопропиламид /LDA/ или литийбис/триметилсилил/амид/LHMDS/ в подходящем растворителе, таком как ТГФ, N, N-диметилформамид (ДМФ), или их смеси, при соответствующей температуре, обычно от -78^oC до -40^oC, до получения литированного промежуточного соединения, которое непосредственно обрабатывают (R)-(-)-глицидилбутиратом. Нагревание этой реакционной смеси до комнатной температуры или выше приводит к получению /гидроксиметил/оксазолидинона 7 в существенно энантиомерно обогащенной форме.

На схеме II представлена конверсия /гидроксиметил/оксазолидинона 7 в оксазолидиноновые антибактериальные агенты структурной формулы 1. Как видно, соединение 7 можно превратить в соответствующий мезилат (R = CH₃) или тозилат (R = n-CH₃C₆H₄) за счет обработки метансульфонилхлоридом в присутствии триэтиламина или пиридина, или паратолуолсульфонилхлоридом в присутствии пиридина соответственно. Полученный сульфонат 8 можно обработать азидом щелочного металла, например азидом натрия или калия в соответствующем апротонном диполярном растворителе, таком как ДМФ или N,N-метилпирролидон /NMP/ с необязательным катализатором, таким как 18-краун-6 при температуре в интервале 50-90^oC до получения азида 9. Этот азид 9 можно восстановить до соответствующего амина 10 за счет гидрирования в присутствии палладиевого, платинового или никелевого катализатора, в таком соответствующем растворителе как этилацетат, ТГФ или метанол. В другом варианте азид 9 можно восстановить до амина 10 за счет обработки трифенилфосфином или другими соединениями трехвалентного фосфора в таком растворителе, как ТГФ, с последующим добавлением воды. Амин 10 можно также получить за счет обработки сульфоната 8 фталимидатом калия в ДМФ при 40-60^oC или в кипящем с обратным холодильником ацетонитриле до получения фталимида II, у которого удаляют защиту, обрабатывая, например, водным метиламином в кипящем с обратным холодильником этаноле. Более прямой путь до амина 10 состоит в обработке сульфоната 8 водным раствором аммиака в смеси изопропиловый спирт-ТГФ в запаянной ампуле, нагретой до 75-105^oC в масляной бане. Затем амин 10 ацилируют в реакциях хорошо известных специалистам до получения (ациламинометил) оксазолидинонов структурной формулы 12. Так, например, амин 10 можно обработать хлорангидридом или ангидридом кислоты в присутствии такого основания, как пиридин или триэтиламин при температуре в интервале -40 - 40^oC до получения ацильного производного 12. Очевидно, что такие другие ацильные производные, как карбаматы, можно получить в аналогичных условиях реакций. Легко видеть, что препарат 12 представляет пример соединения структурной формулы 1. Видно также, что в некоторых случаях 12 можно превратить в другие соединения структурной формулы 1 за счет обработки 40% водным формальдегидом в диметилсульфоксиде при температурах в интервале 90-150^oC, необязательно в присутствии кислотного катализатора, до получения соответствующего гидроксиметильного производного 13.

В другом варианте соединение 13 можно получить более сложным способом, при котором возможно получение других региоизомеров, которые нелегко получить за счет гидроксиметилирования. Как видно на схеме III, алкоксикарбонильные производные 5-членных кольцевых гетероциклов 14 (где m = числу метиленов) либо доступны коммерчески, либо их можно получить в соответствии с литературными данными, можно обработать производным нитробензола 2 в таком подходящем растворителе, как ДМСО, ДМФ или тому подобных, в присутствии такого подходящего основания, как карбонат калия, при соответствующей температуре в интервале от комнатной до 90^oC до получения биарильного производного 15. Затем полученное нитропроизводное восстанавливают за счет каталитического гидрирования в присутствии такого подходящего катализатора, как палладий на угле, W-2 никель Рэнея, или платина на сероуглероде, в таком подходящем растворителе, как этилацетат, ТГФ, метанол или в их сочетании, до получения производного анилина 16. Если для такого восстановления используют ТГФ в качестве растворителя, нет необходимости отфильтровывать катализатор или выделять производное анилина 16, но можно просто продуть реактор таким инертным газом, как азот, и добавить насыщенный раствор бикарбоната натрия и обработать соответствующую смесь либо бензил, либо метилхлорформатом до получения соответствующего бензил (R = CH₂Ph), либо метил (R = CH₃) карбаматных производных 17. Сложноэфирную группу любого из карбаматных производных 17 можно восстановить либо литийборгидридом, либо возможно комплексом боран-ТГФ до получения соответствующего спирта 18. Специалисту должно быть ясно, что последующая трансформация 18 потребует защиты гидроксильной группы. Это можно осуществить, например, получая трет.-бутилдиметилсилильный (TBS) эфир 19 (R = Si(CH₃)₂т. -Bu) за счет обработки 18 трет.-бутилдиметилхлорсиланом в присутствии такого основания, как имидазол или диизопропиламин, необязательно в присутствии 4-диметиламинопиридина в качестве катализатора, в таком подходящем растворителе, как ДМФ, ТГФ или дихлорметан. Любое из карбаматных производных 19 можно подвергнуть депротонированию за счет такого литиевого основания, как литийдиизопропиламид (LDA) или литийбис(триметилсилил)амид (LHMDS) в таком подходящем растворителе, как ТГФ, ДМФ или их смеси, при подходящей температуре, обычно от -78^oC до -40^oC, до получения литированного производного, которое непосредственно обрабатывают (R)-(-)-глицидилбутиратом. Затем нагревание этой реакционной смеси до комнатной температуры или более высоких температур, приводит к получению (гидроксиметил)оксазолидинона 20 в высоко энантиомерно обогащенной форме.

На схеме IV представлено превращение (гидроксиметил)оксазолидинона 20 в оксазолидиноновые антибактериальные агенты структурной формулы 1. Как видно, соединение 20 можно превратить в соответствующий (ациламинометил)оксазолидинон 21 (R = разветвленной или неразветвленной алкильной цепочкой) в результате последовательности реакций, идентичных той, которую используют для превращения 7 в 12 на схеме II. Затем одним из многочисленных способов можно удалить защиту у (ациламинометил)оксазолидинона 21, например, за счет обработки метанольным раствором HCl при кипении с обратным холодильником, или за счет обработки смесями уксусной кислоты в ТГФ-воде при температуре 40-90^oC до получения спирта 22. Спирт 22 представляет пример оксазолидинонового антибактериального агента структурной формулы 1.

Дальнейшую трансформацию, представленную на схеме IV, можно использовать для получения других соединений структурной формулы 1 из соединения 22. Как видно, спирт 22 можно окислить за счет обработки такими реагентами, как пиридинийдихромат в ДМФ, или за счет обработки газообразным кислородом в присутствии катализатора - благородного металла в водном растворе, или другими известными специалистам способами, до получения карбоновой кислоты 23. Карбоновую кислоту 23 можно превратить в сложный эфир за счет обработки соответствующим алкилгалидом в присутствии такого основания, как карбонат калия, в соответствующем растворителе, таком как ацетон, до получения сложного эфира 24 (R = разветвленная или неразветвленная алкильная цепочка). В другом варианте сложный эфир 24 можно получить, добавляя карбоновую кислоту 23 к раствору газообразной HCl, растворенной в соответствующем спирте, или другими известными специалистам способами.

На схеме V представлены способы превращения спирта 22 в другие соединения структурной формулы 1. Как видно, 22 можно превратить в соответствующий мезилат (R = CH₃) или тозилат (R = p-CH₃C₆H₄) за счет обработки метансульфонилхлоридом в присутствии триэтиламина или пиридина, или р-толуолсульфонилхлоридом в присутствии пиридина. Полученное производное сульфоната 25 можно обработать солью щелочного металла или меркаптаном (R = разветвленная или неразветвленная алкильная цепочка или арил) в апротонном диполярном растворителе, таком как ДМФ, ДМСО или ацетонитрил в присутствии такого необязательного катализатора, как 18-краун-6, при температуре в интервале от комнатной до 90^oC до получения сульфида 26. Затем сульфид 26 можно превратить либо в сульфоксид 27, либо сульфон 28, за счет окисления соответствующими стехиометрическими количествами подходящего окисляющего агента, такого как м-хлорпероксибензойная кислота (MCPBA), в таком подходящем растворителе, как дихлорметан, диэтиловый спирт или т.п. В другом варианте сульфон 28 можно получить непосредственно за счет обработки тетроксидом осмия или тетроксидом рутения в присутствии периодата натрия, или за счет обработки кислым персульфатом калия. Соединения 26, 27 и 28 составляют примеры соединений структурной формулы 1.

Другие возможные превращения спирта 22 представлены на схеме V. Как видно, производное сульфоната 25 можно обработать азидом щелочного металла в таком диполярном апротонном растворителе, как ДМФ, ДМСО, ацетонитрил или т. п., необязательно в присутствии такого катализатора, как 18-краун-6, при температуре в интервале от 50-90^oC до получения азида 29. Затем азид 29 можно восстановить до соответствующего амина 30 за счет гидрирования в присутствии платинового, палладиевого или никелевого катализатора, в таком подходящем растворителе, как этилацетат, ТГФ или метанол. В другом варианте азид 29 можно восстановить за счет обработки трифенилфосфином или другими соединениями трехвалентного фосфора, в таком растворителе, как ТГФ, с последующим добавлением воды. Затем амин 30 можно использовать для получения соответствующего производного сульфонамида 31 за счет обработки соответствующим сульфонилхлоридом (R = разветвленная или неразветвленная алкильная цепочка или арил) в таком подходящем растворителе, как пиридин. Легко видеть, что производное сульфонамида 31 представляет пример соединений структурной формулы 1.

Из-за недостатка коммерчески доступных 3-замещенных гетероциклов ряда пиррола, пиразола или триазола, некоторые из возможных соединений структурной формулы 1 невозможно легко получить способами, описанными ранее на схемах. В результате, способы получения других гетероциклических производных оксазолидинона из производного анилина 37 представлены на схемах VI, VII, VIII, IX.

Получение производного анилина 37 представлено на схеме VI. Как видно, нитроароматическое соединение 2 обрабатывают бензиламином в присутствии такого подходящего основания, как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин, в таком растворителе, как ацетонитрил, до получения продукта замещения 32. Затем нитросоединение 32 можно превратить в оптически активное производное оксазолидинона 36 способами, представленными на схемах I и II для превращения нитропроизводного 3 в оксазолидинон 12. На этой стадии синтеза гидрогенолиз 36 с использованием в качестве катализатора палладия на угле и метанола в качестве растворителя служит как для удаления CbZ защитной группы, так и бензил защищающей группы, с получением анилина 37.

Получение 3-замещенных производных пиррола можно осуществить как представлено на схеме VI. Анилин 37 обрабатывают коммерчески доступным 3,5-диметокси-3-тетрагидрофуранкарбоксальдегидом в условиях кислотного катализа, например, при кипячении с обратным холодильником в уксусной кислоте, что приводит к получению 3-пирролкарбоксальдегида 38. Затем альдегид 38 можно превратить в другие аналоги пиррола, такие как гидроксиметилпиррол 39, сложный эфир 40 или производное оксима 41 известными специалистам способами. Видно, что пирролы 30, 40 и 41 составляют примеры соединений структурной формулы 1.

Превращение анилина 37 в производные замещенного триазола представлено на схеме VII. Как видно, диазотизация анилина 37 за счет обработки азотистой кислотой с последующим добавлением азида натрия приводит к образованию азида 42, который является полезным предшественником для получения триазолов за счет 1,3-диполярного циклоприсоединения замещенного ацетилена 43. Как видно, обработка азида 42 замещенным производным ацетилена 43 в таком растворителе, как бензол, толуол и т. п. , при температуре в интервале от комнатной до 120^oC, необязательно в присутствии кислоты Льюиса в качестве катализатора, такой как алюминийхлорид, эфират трехфтористого бора, тетрахлорид титана или т. п. , приводит к получению замещенного производного триазола 44. В другом варианте в том случае, если одна из R³ групп в 43 представляет ацильную группу, например R⁴CO в ацетилене 45, циклоприсоединение в указанных выше условиях приводит к получению преимущественно 4-ацилтриазольного производного 46 при меньшем количестве соответствующего 5-ацилтриазольного производного 47. В другом варианте допустимые функциональности в R³ 44 можно использовать для превращения 44 в ацильное производное 46 и/или 47. 4-ацилтриазолоксазолидинон 46 можно превратить в производное оксима 48 или гидроксисоединение 49 известными специалистам способами. Можно видеть, что 46, 48 и 49 составляют примеры соединений структурной формулы 1.

Превращение анилина 37 в оба возможные региоизомера замещенных производных пиразола представлено на схеме VIII. Как видно, диазотизация анилина 37 с последующим восстановлением диазониевой соли либо хлоридом олова [II], либо ин ситу получаемым сульфитом натрия, дает производное гидразина 50. Видно, что гидрозин 50 можно подвергнуть взаимодействию с триформилметаном 51 (Synthesis, 1989, 858) до получения пиразол-4-карбоксальдегида 52. В другом варианте обработка гидразина 50 4-метокси-2-оксо-бут-3-еновой кислоты этиловым сложным эфиром (Helv. Chim. Acta, 1967, 50, 128) приводит к образованию региоизомерного 3-карбоэтоксипиразола 54. Видно, что альдегид 52 и сложный эфир 54 можно превратить в другую серию аналогов в результате превращений, представленных на схемах IV, V и VI. Видно, что 52 и 54 составляют примеры соединений структурной формулы 1.

Примеры гетероарил-фенилоксазолидинонов, которые можно получить как часть настоящего изобретения, следующие: (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(1H-пиррол-1-ил)фенил] -2-оксо-5- оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(3-карбометокси-1H-пиррол-1-ил)фенил]-2- оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(1H-пиррол-1-ил-3-карбоксальдегид)фенил] -2- оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[[3-фтор-4-(3-(гидроксииминометил)-1H-пиррол-1-ил)фенил] -2- оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(3-(метоксииминометил)-1H-пиррол-1-ил)фенил] -2- оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(3-(гидроксиметил)-1H-пиррол-1-ил)фенил] -2- оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(3-(2-карбоэтоксивинил)-1H-пиррол-1-ил)фенил]-2- оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(3-(2-карбоэтоксиэтил)-1H-пиррол-1-ил)фенил] -2- оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(3-(3-гидроксипропил)-1H-пиррол-1-ил)фенил] -2- оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(3-(3-метансульфониламинопропил)-1H-пиррол- 1-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(1H-имидазол-1-ил)фенил]-2-оксо-5- оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил] -2-оксо-5- оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(4-этил-1H-имидазол-1-ил)фенил] -2-оксо-5- оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[4-(карбометокси)-1H-имидазол-1-ил] фенил]-2- оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[4-(гидроксиметил)-1H-имидазол-1-ил] фенил] -2- оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[4-(2-гидроксиэтил)-1H-имидазол-1-ил] фенил] -2- оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[1H-имидазол-1-ил-4-карбоксальдегид] фенил] -2- оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[3-(гидроксииминометил)-1H-имидазол-1- ил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[3-(метоксииминометил)-1H-имидазол-1- ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(1H-пиразол-1-ил)фенил] -2-оксо-5- оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)фенил] -2-оксо-5- оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[3-(гидроксиметил)-1H-пиразол-1-ил] фенил]-2- оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[3-(карбометокси)-1H-пиразол-1-ил] фенил] -2- оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(1H-пиразол-1-ил-3-карбоксальдегид)фенил] -2- оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[3-(гидроксииминометил)-1H-пиразол-1- ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[3-(метоксииминометил)-1H-пиразол-1- ил] фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[4-(гидроксиметил)-1H-пиразол-1-ил] фенил]-2- оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[4-(карбометокси)-1H-пиразол-1-ил] фенил] -2- оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[1H-пиразол-1-ил-4-карбоксальдегид] фенил]-2- оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(4-гидроксииминометил)-1H-пиразол-1-ил)фенил] - 2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(4-метоксииминометил)-1H-пиразол-1-ил)фенил] - 2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил] -2-оксо-5- оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[3-меркапто-4H-1,2,4-триазол-4-ил] фенил] -2- оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[3-метилтио-4H-1,2,4-триазол-4-ил] фенил] -2- оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-[4H-1,2,4-триазол-1-ил] фенил] -2-оксо-5- оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил] -2-оксо-5- оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(4-карбометокси-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил] -2- оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(4-(гидроксиметил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил] - 2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(4-(1-гидроксиэтил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил] -2- оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил-4-карбоксальдегид] фенил] -2- оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(4-(гидроксииминометил)-1H-1,2,3-триазол-1- ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида оксим; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(4-метоксииминометил)-1H-1,2,3-триазол-1- ил)фенил] -2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(4-ацетил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил] -2-оксо-5- оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(4-(1-гидроксииминоэтил)-1H-1,2,3-триазол-1- ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(4-(1-метоксииминоэтил)-1H-1,2,3-триазол-1- ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил] -2-оксо-5- оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-2-оксо-5- оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(2H-1,2,3,4-тетразол-2-ил)фенил]-2-оксо-5- оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(1H-индол-1-ил)фенил]-2-оксо-5- оксазолидинил]метил] ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(7-аза-1H-индол-1-ил)фенил]-2-оксо-5- оксазолидинил] метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(1H-бензимидазол-1-ил)фенил] -2-оксо-5- оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(1H-индазол-1-ил)фенил] -2-оксо-5- оксазолидинил]метил]ацетамид; (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(1H-бензотриазол-1-ил)фенил] -2-оксо-5- оксазолидинил]метил]ацетамид; и (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(1H-1,2,3-триазоло[4,5b] -пиридин-1-ил)фенил]-2- оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид.

Антибактериальная активность Оксазолидиноновые антибактериальные агенты настоящего изобретения обладают полезной активностью против различных организмов. Ин витро активность соединения настоящего изобретения можно оценить с помощью стандартных тестовых процедур, таких как определение минимальной ингибирующей концентрации (MIC = МИК) за счет агарного разбавления по способу "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria^ that Grow Aerobically" (MFT), опубликованному в январе 1983 г National Committee for Chimical Laboratory Standarts 771 East Lancaster Avenue, Villanov Pensilvania 19084, USA. Активность выбранных соединений настоящего изобретения против Staphylococcus au