Производные индола, их таутомеры, смеси их изомеров или отдельные изомеры и фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция с антиопухолевой или ингибирующей протеин-тирозинкиназу активностью и способ торможения зависящего от протеин-тирозинкиназы заболевания или борьбы с аберрантным ростом клеток млекопитающего или человека.

Производные индола, их таутомеры, смеси их изомеров или отдельные изомеры и фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция с антиопухолевой или ингибирующей протеин-тирозинкиназу активностью и способ торможения зависящего от протеин-тирозинкиназы заболевания или борьбы с аберрантным ростом клеток млекопитающего или человека.

Реферат

 

(57) Описываются новые производные индола общей формулы (I) и их таутомеры, где R₁ - водород, галоген, низший алкил, гидроксил, нитро, трифторметил, группы ОСОR и ОR, в которых R означает низший алкил, при этом остаток R₁ может заменять одну метиновую группу кольца аза-атомом, R₂ - группы (СН₂)_nСООН, (СН₂)_nСONH₂, (СН₂)_n СООR, (СН₂)_n СОNНR, (СН₂)_nCONRR, (СН₂)_nCONHCH₂Ph, CONHR, CONRR, CONHPh, COPhCOOH, COPhCOOR, (СН₂)_n CONHPh или (СН₂)_n CONHPhR, в которых R имеет вышеуказанное значение, Ph означает фенил, n = 1-4, группы СОY и SO₂Y, в которых Y означает фенил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, карбоксилом или группой ОСОR, где R имеет вышеуказанное значение, R₃ - водород, низший алкил, бензил, R₄ -группы SH, S_oX, S_oQ и Se_oQ' в которых о = 1,2 или 3, Х -водород, низший алкил, бензил, Q - дальнейший 2-тиоиндолил общей формулы (I), Q - дальнейший 2-селеноиндолил общей формулы (I) при условии, что если R₄ означает группу Se_oQ', то R₂ означает группы - COOR₅, где R₅ означает водород или низший алкил, - CONHR₆, где R₆ означает низший алкил или (СН₂)₂ N-низший диалкил, или группу -CH₂CH(R₂')C(O)NHCH₂Ph, где R₂', означает амино, а Ph - фенил, при этом следующие соединения исключены из притязаний: 2-(2-тиоксо-3-индолинил)-уксусная кислота, 2-(1-метил-2-тиоксо-3-индолинил)-уксусная кислота, метил 2-(2-тиоксо-3-индолинил)ацетата, этил 2-(1-метил-2-тиоксо-3-индолинил)ацетата, дисульфид бис[метилиндолинил-3-ацетата-(2)] , дисульфид бис[индолил-3-уксусной кислоты - (2)], трисульфид бис [метилиндолил-3-ацетата-(2)] , дисульфид бис [1-метилиндолил-3-уксусной кислоты -(2)], сложный метиловый эфир 2,3-дигидро-2-тиоксо-1Н-индол-3-уксусной кислоты и сложный метиловый эфир 2-(метилтио)-1H-индол-3-уксусной кислоты, смеси их изомеров или отдельные изомеры и фармацевтически приемлемые соли. Соединение формулы (1) обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности, они пригодны в качестве ингибитора протеин-тирозинкиназы и антиопухолевого средства. Описываются также фармацевтическая композиция на основе соединений формулы (I) способ торможения зависящего от протеин-тирозинкиназы заболевания или борьбы с аберрантным ростом клеток млекопитающего или человека. 3 c. и 1 з. п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к новым химическим соединениям, обладающим ценными биологическими свойствами, в частности к производным индола общей формулы (I) и их таутомерам, где R₁ - водород, галоген, низший алкил, гидроксил, нитро, трифторметил, группы OCOR и OR, в которых R означает низший алкил, при этом остаток R₁ может заменять одну метиновую группу кольца аза-атомом; R₂ - группы (CH₂)_nCOOH, (CH₂)_nCONH₂, (CH₂)_nCOOR, (CH₂)_nCONHR, (CH₂)_nCONRR, (CH₂)_nCONHCH₂Ph, CONHR, CONRR, CONHPh, COPhCOOH, COPhCOOR, (CH₂)_nCONHPh или (CH₂)_nCONHPhR, в которых R имеет вышеуказанное значение, Ph означает фенил, а n - число 1 - 4, группы COY и SO₂Y, в которых Y означает фенил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, карбоксилом или группой OCOR, где R имеет вышеуказанное значение; R₃ - водород, низший алкил, бензил; R₄ - группы SH, S₀X, S₀Q и Se₀Q', в которых о означает число 1, 2 или 3, X - водород, низший алкил, бензил, Q - дальнейший 2-тиоиндолил общей формулы (I), Q' - дальнейший 2-селеноиндолил общей формулы (I) при условии, что если R₄ означает группу Se₀Q', то R₂ означает группы -COOR₅, где R₅ означает водород или низший алкил, -CONHR₆, где R₆ означает низший алкил или (CH₂)₂N-низший диалкил, или группу -CH₂CH(R'₂), C(O)NHCH₂Ph, где R'₂ означает амино, а Ph - фенил, при этом следующие соединения исключены из притязаний: 2-(2-тиоксо-3-индолинил)уксусная кислота, 2-(1-метил-2-тиоксо-3- индолинил)уксусная кислота, сложный метиловый эфир 2-(2-тиоксо-3- индолинил)ацетата, сложный этиловый эфир 2-(1-метил-2-тиоксо-3- индолинил)ацетата, дисульфид бис[метилиндолинил-3-ацетата-(2)] , дисульфид бис[индолил-3-уксусной кислоты-(2)] , трисульфид бис[метилиндолил-3-ацетата-(2)], дисульфид бис[1-метилиндолил-3- уксусной кислоты-(2)] , сложный метиловый эфир 2,3-дигидро-2- тиоксо-1H-индол-3-уксусной кислоты и сложный метиловый эфир 2- (метилтио)-1H-индол-3-уксусной кислоты, смеси их изомеров или отдельным изомерам и их фармацевтически приемлемым солям.

Предпочтительные соединения, подпадающие под вышеприведенную формулу (I), приводятся в п. 2 формулы изобретения.

Таутомеры соединений формулы (I) имеют общие формулы (Ia) и (Ib) Таутомернные формы формул (Ia) и (Ib) содержат тионовые или селеновые соединения в их рацемических и оптически активных изомерных формах. Получаемые в ()-форме тионовые и селеновые соединения можно переводить в их энантомерные оптически активные (-)- и (+)-изомеры путем известных методов, например путем фракционной кристаллизации солей оптически активных кислот, разделения изомеров путем хиральной хроматографии или путем хирального каталитического восстановления предшественников.

Новые производные индола формулы (I) и их таутомерные формы формул (Ia) и (Ib) относятся к категории среднетоксичных веществ.

Новые производные индола формулы (I), их таутомерные формы формулы (Ia) и (Ib), смеси их изомеров и отдельные изомеры или фармацевтически приемлемые соли обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности, они пригодны в качестве ингибитора протеин-тирозинкиназы и антиопухолевого средства. Поэтому другим объектом изобретения является фармацевтическая композиция с антиопухолевой, ингибирующей протеин-тирозинкиназу активностью, содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного вещества производное индола общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве.

Дальнейшим объектом изобретения является способ торможения зависящего от протеин-тирозинкиназы заболевания или борьбы с аберрантным ростом клеток млекопитающего или человека путем введения млекопитающему или человеку в качестве активного вещества по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) образуются путем взаимодействия соединений с органическими и неорганическими кислотами и/или органическими или неорганическими основаниями. В качестве пригодных для солеобразования кислот можно назвать, например, хлористоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту, лимонную кислоту, щавелевую кислоту, малоновую кислоту, салициловую кислоту, яблочную кислоту, фумаровую кислоту, сукциновую кислоту, аскорбиновую кислоту, малеиновую кислоту, метансульфокислоту, 2-оксиэтансульфокислоту и т.п. В качестве пригодных для солеобразования оснований можно назвать, например, карбонат и гидроокись натрия и калия, аммиак, триэтиламин, триэтаноламин и т.п.

Соединения общей формулы (I) и их таутомерные формы формул (Ia) и (Ib) можно получать способами, представленными на реакционных схемах 1-8 (см. в конце описания).

На схеме 1 R₁ - R₃ имеют указанные выше для формулы (I) значения. Путем окисления 3-замещенных индолов общей формулы (II) в среде диметилсульфоксида и соляной кислоты получают 3-замещенные индолин-2-оны общей формулы (III) с большим выходом, которые обрабатывают серосодержащим соединением (предпочтительно пентасульфидом фосфора в присутствии бикарбоната или карбоната натрия) с получением 3-замещенных 2-индолинэтионов общей формулы (Ia). Эти соединения путем обработки слабыми окислителями, например хлоридом железа(III), можно переводить в соответствующие дисульфиды формулы (V), или на воздухе они подвергаются спонтанному окислению до соединений общей формулы (IV).

На схеме 2 R₁ - R₃ имеют указанные для формулы (I) значения. Путем обработки 3-замещенных индолов формулы (II) хлоридом серы(II) получают смесь димерных сульфидов формулы (V), в которых n' означает число 1 - 3. Их можно разделять путем хроматографии или с использованием слабого восстановительного агента, предпочтительно борана натрия, подвергать восстановлению до 2-индолинэтионов формулы (Ia).

На схеме 3 R₁ -R₃ имеют указанные для формулы (I) значения, a R' означает группы (CH₂)_nCOOH, (CH₂)_nCOOX, (CH₂)_nCONHX, в которых n'' означает число 0-4, а X имеет указанные выше для формулы (I) значения. Путем обработки 2-индолинонов формулы (VI) сложными диэфирами получают соединения формулы (VII) с небольшим выходом, которые можно подвергать гидрированию в кислых условиях до 3-замещенных индолин-2-онов формулы (III). Последние можно переводить в целевые соединения путем обработки согласно схеме 1.

На схеме 4 R₁ - R₄, R и X имеют указанные выше для формулы (I) значения, причем, однако, X не может означать водород. Замещенные на кольце оксиндолы можно получать путем обработки несущих соответствующие заместители производных орто-толуидина литиевым реагентом, используя двуокись углерода в качестве защитной группы на атоме азота, как и в качестве электрофила. 2- Индолиноны формулы (VI) обрабатывают серосодержащим соединением, предпочтительно пентасульфидом фосфора, в присутствии бикарбоната или карбоната натрия с получением 2-индолинэтионов формулы (VIII). Последние подвергают депротонированию, обычно используя гидрид натрия в среде тетрагидрофурана, и обрабатывают изоцианатом с получением 3-замещенных 2-индолэтионов формулы (Ia), где R₂ означает CONHX. Данные соединения показанным на схеме 1 образом можно переводить в соответствующие дисульфиды формулы (IV). 3-Замещенные 2-индолинэтионы формулы (Ia) можно также подвергать взаимодействию с агентами алкилирования, обычно алкилгалогенидами, с получением соединений формулы (IX), где R₄ означает X. Путем реакции соединения формулы (IV) с соединением формулы XSH получают смешанные дисульфиды формулы (X), где R₄ означает SSX.

На схеме 5 R₁ и R₃ имеют указанные выше для формулы (I) значения. Путем депротонирования замещенных 2-индолинэтионов общей формулы (VIII), обычно с использованием гидрида натрия в среде тетрагидрофурана, и последующей обработки ацилазидом получают 3-ацилзамещенные 2-индолинэтионы формулы (XI), в которой R₅ означает фенил, незамещенный или замещенный карбоксилом или карбоксиалкилом. Соединения формулы (XI) с помощью слабого окислителя, обычно йода или перекиси водорода, переводят в дисульфиды формулы (XII).

На схеме 6 R₁ и R₂ имеют указанные выше для формулы (I) значения, а R₆ и R₇ одинаковы или различны и означают водород, низший алкил или фенил, незамещенный или замещенный карбоксилом или карбоксиалкилом. 2-Хлор-1-метилиндол-3-карбонилхлорид, полученный или из индолин-2-она и карбонилхлорида, или из 2-хлор- 1-метилиндол-3-карбоновой кислоты формулы (XIII) и тионилхлорида, в среде инертного растворителя, предпочтительно 1,2-дихлорэтана или дихлорметана, и, в случае необходимости, основания, подвергают взаимодействию с аминами формулы HNR₆R₇ или их солями для получения амидов формулы (XIV). Данное соединение нагревают вместе с тиометилом лития в среде поляного апротонного растворителя, предпочтительно диметилацетамида, в инертных условиях для получения в качестве промежуточных соединений тиолкарбоксамидов, которые подвергают окислению, предпочтительно используя перекись водорода, с получением целевых дисульфидов формулы (IV).

На схеме 7 R₁, R₂, R₃ и R имеют указанные выше для формулы (I) значения. Путем взаимодействия хлорангидрида кислоты формулы (XV) с аминами получают амиды формулы (XVI), в которой R₈ означает водород, низший алкил или фенил, незамещенный или замещенный карбоксилом или карбоксиалкилом. Соединения формулы (XVI) путем обработки литиевым реагентом и добавления метилсульфида с последующим гидролизом основанием, предпочтительно карбонатом калия, можно переводить в 2-тиоиндолы формулы (XVII). 2-Тиоиндолы формулы (XVII) путем деалкилирования, предпочтительно с использованием тиометоксида лития, и обработки слабым окислителем, предпочтительно йодом или перекисью водорода, можно переводить в желаемые дисульфиды формулы (IV). Соединения формулы (XVII) можно также подвергать алкилированию с использованием алкилгалогенида, имеющего, например, формулу R₉Cl, где R₉ означает низший алкил или бензил, и основания, предпочтительно карбоната калия.

На схеме 8 R₁ имеет указанные выше для формулы (I) значения, R₆ и R₇ имеют указанные выше в связи со схемой 6 значения, R'₃, означает водород или низший алкил, а X' - любой галоген, предпочтительно бром или хлор. Замещенные 2-гало-3-индолкарбоновые кислоты формулы (XX), получаемые путем окисления соответствующих замещенных 3-карбоксиальдегидов, подвергают взаимодействию с аминами формулы HNR₆R₇ или их солями в среде инертного растворителя, предпочтительно 1,2-дихлорэтана или дихлорметана, и в случае необходимости с основанием для получения амидов формулы (XXI). Эти соединения подвергают взаимодействию с соединением формулы MeSeLi в среде полярного апротонного растворителя, предпочтительно диметилацетамида, для получения селенкарбоксамидов в качестве промежуточных соединений, которые подвергают окислению перекисью водорода или боранатом натрия с получением целевых диселенидов формулы (XXII). Альтернативно промежуточные соединения формулы (XXI), в которой R'₃ означает водород, можно подвергать взаимодействию с галоидалкиламидом или его солью, где Q означает хлор, бром или йод, предпочтительно хлор, и R₈ и R₉ имеют указанные выше для R₃ значения, n - число 1 - 4, в среде поляного растворителя, предпочтительно ацетона, в присутствии безводного карбоната металла, предпочтительно карбоната цезия, для получения соединения формулы (XXIII) в качестве промежуточного соединения, которое описанным выше для промежуточных соединений формулы (XXI) методом переводят в диселенид формулы (XXII). Кроме того, промежуточную кислоту формулы (XX) можно переводить в сложный трет-бутиловый эфир замещенной 2-гало-3-индолкарбоновой кислоты формулы (XXIV), который описанным выше для промежуточного соединения формулы (XXI) образом можно далее подвергать взаимодействию с соединением формулы MeSeLi с получением целевого диселенида формулы (XXII), в которой R₂ означает COО-трет-бутил.

Как уже указывалось выше, основные соединения согласно изобретению могут образовать кислотные соли, а кислотные соединения могут образовать основные соли.

Все соли охватываются изобретением, и их можно получать известными методами, например путем простого приведения в контакт кислотных и основных веществ, обычно в стехиометрическом соотношении, в водной, безводной или частично водной среде, в зависимости от конкретного случая. В зависимости от конкретного случая соли выделяют путем фильтрации, путем осаждения с последующей фильтрацией, путем упаривания растворителя или, в случае водных растворов, путем лиофилизации.

Предлагаемые соединения можно переводить в форму, пригодную для их использования для терапии зависящих от протеин-тирозинкиназы заболеваний у млекопитающих или человека. К зависящим от протеин-тирозинкиназы заболеваниям относятся нарушения роста клеток (гиперпролиферация), вызываемые и/или поддерживаемые аберрантной активностью протеин-тирозинкиназы. Поэтому ингибиторы протеин-тирозинкиназы могут иметь благоприятное терапевтическое действие в борьбе против аберрантного роста клеток, например, рака разного рода, атеросклероза, роста опухолей/метастазов, диабетической ретинопатии, вирусных заболеваний, например заражения СПИД, и т.п.

Зависящие от протеин-тирозинкиназы заболевания далее включают сердечно-сосудистые заболевания, связанные с аберрантной активностью протеин-тирозинкиназы. Поэтому ингибиторы протеин-тирозинкиназы могут иметь благоприятное действие при терапии таких сердечно-сосудистых заболеваний, например, рестеноза. При этом рестеноз является лишь одним примером зависящего от протеин-тирозинкиназы сердечно-сосудистого заболевания; специалисту известны другие зависящие от протеин-тирозинкиназы сердечно-сосудистые заболевания.

Предлагаемые соединения дают или орально или парентерально, или путем местной аппликации, например как глазные капли, в дозах примерно от 0,1 мг до 10 мг на кг 1 веса тела пациента в сутки в виде или одной дозы, или нескольких отдельных доз. В определенных случаях может быть целесообразным дать дозы вне указанного размера.

Предлагаемые соединения можно дать в виде разных препаратов, при этом соответствующее соединение может иметься в комбинации с разными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в виде таблеток, капсул, пастилок, драже, порошков, аэрозолей, соков, сиропов, инъекционных растворов, глазных капель и т.д. К носителям относятся твердые разбавители и наполнители, стерильные водные жидкости и разные нетоксичные органические растворители.

Для оральной дачи пригодны, например, таблетки, содержащие разные наполнители, как, например, цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция, наряду с разными разрыхлителями, как, например, крахмалом, в частности картофельным крахмалом или тапиокой, альгиновой кислотой, и разными комплексными силикатами, а также связывающими агентами, как, например, поливинилпирролидоном, сукрозой, желатином и акацией. Далее таблетки могут содержать смазки, как, например, стеарат магния, лаурилсульфат натрия или тальк. Подобные твердые композиции также можно заключать в капсулах из мягкого или твердого желатина. Другими предпочтительными веществами в этой связи являются лактоза и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Для получения водных суспензий и/или соков активное вещество можно комбинировать с разными подслащивающими, вкусовыми и/или придающими определенный цвет веществами, эмульгирующими и/или суспендирующими агентами и разбавителями, как, например, водой, этанолом, пропиленгликолем, глицерином и разными их комбинациями.

Для парентеральной дачи можно использовать растворы в сезамовом или арахисовом масле или в водном пропиленгликоле, а также стерильные водные растворы соответствующих растворимых в воде вышеуказанных солей щелочных или щелочноземельных металлов. Такой водный раствор целесообразно в случае необходимости содержит буфер, и первый жидкий разбавитель целесообразно переводят в изотоническую среду, добавляя достаточное количество соли или глюкозы. Водные растворы пригодны для внутривенной, внутримышечной, подкожной и внутрибрюшинной инъекции. Все используемые в этой связи стерильные водные среды можно получать известными методами.

Для местной аппликации пригодны разбавленные стерильные водные растворы, имеющие концентрацию обычно примерно 0,1-5%, это в принципе подобные вышеописанным растворам, которыми наполняют емкости, пригодные для дачи каплями в глаза.

В фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, весовое соотношение носителя и активного вещества обычно составляет порядка 1:4 - 4:1, предпочтительно 1:2 - 2:1. Однако в конкретном случае соотношение зависит от растворимости активного вещества, желаемой дозы и конкретного способа дачи.

В нижеследующей таблице 1 в качестве примеров приведены физические свойства 105 соединений общей формулы (I), которые можно получать вышеописанными способами. В таблице 1 использованы следующие сокращения: Me метил Et этил Ph фенил Ac ацетил p пара t-Bu трет - бутил Получение производных индола вышеприведенной формулы (I) поясняется следующими примерами.

Пример 1. Получение соединений согласно таблице 1 по способу, представленному на реакционной схеме 1.

Получение соединений 15, 17, 52, 54.

16,6 мл концентрированной соляной кислоты при перемешивании при комнатной температуре в течение 10 минут каплями добавляют к раствору 2,0 г 4-(3-индолил)-бутановой кислоты [соединение формулы (II), где R₁, и R₃ означают водород, a R₂ - (CH₂)₃COOH] в 7,0 мл диметилсульфоксида. После реакции в течение 15 минут смесь разбавляют 80 мл воды и четыре раза экстрагируют этилацетатом, каждый раз используя 100 мл. В результате удаления растворителя получают сырую 4-(2-оксо-3- индолинил)бутановую кислоту [соединение формулы (III), где R₁ и R₃ означают водород, a R₂ - (CH₂)₃COOH] в качестве зелено-коричневого твердого вещества; выход: 2,07 г, 96% теории; точка плавления (из воды): 169 - 171^oC.

10 мл ацетилхлорида при перемешивании каплями добавляют к охлаждаемому льдом раствору 2,05 г полученной на предыдущей стадии сырой кислоты [соединение формулы (III), где R₁ и R₃ означают водород, a R₂ - (CH₂)₃COOH] в 50 мл сухого метанола и полученную смесь размешивают при температуре 20^oC в течение 18 часов. Растворитель удаляют и в результате повторного упаривания из метанола получают коричневое масло, которое растворяют в 100 мл хлороформа и дважды промывают водой, каждый раз используя 100 мл. В результате удаления растворителя получают сырой сложный метиловый эфир 4-(2-оксо-3-индолинил)бутановой кислоты [соединение формулы (III), где R₁ и R₃ означают водород, a R₂ - (CH₂)₃COOMe, причем Me означает метил] в качестве масла; выход: 2,20 г. Чистое соединение в качестве желтоватого масла получают путем хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и петролейного эфира в соотношении 1:2 в качестве желтоватого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,82 (1H, с, NH), 7,24 (1H, д, J=7,7 Гц, ArH), 7,21 (1H, т, J=7,8 Гц, ArH), 7,03 (1H, тд, J=7,6, 0,8 Гц, ArH), 6,91 (1H, д, J= 7,7 Гц, ArH), 3,65 (3H, с, COOCH₃), 3,49 (1H, т, J=6,0 Гц, H-3), 2,34 (2H, т, J=7,5 Гц, CH₂CO), 2,00, 1,72 (4H, 2хм, 3-CH₂CH₂).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 180,23 (с, CONH), 173,57 (с, ), 141,54, 129,24 (2хс, Ar), 127,97, 124,11, 122,37, 109,80 (4хд, Ar), 51,53 (кв, ), 45,74 (д, C3), 33,83, 29,79, 21,18 (3хт, ).

C₁₃H₁₅NO₃H₂O Рассчитано, %: C 64,5; H 6,7; N 5,6.

Найдено, %: C 64,4; H 6,5; N 5,7.

Раствор 0,48 г получаемого на предыдущей стадии сырого сложного эфира [соединение формулы (III), где R₁ и R₃ означают водород, a R₂ - (CH₃)₃COOMe] в 10 мл сухого диоксана обрабатывают 0,26 г пентасульфида фосфора в присутствии 0,36 г бикарбоната натрия, после чего получаемую смесь размешивают в атмосфере азота при температуре 95^oC в течение часа. Полученный раствор сгущают при пониженном давлении, остаток разбавляют 100 мл дихлорметана и фильтруют. Фильтрат промывают водой, растворитель удаляют и остаток (0,55 г) подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента дихлорметана с получением сырого сложного метилового эфира 4-(2-тиоксо-3-индолинил)бутановой кислоты [соединение формулы (Ia), в которой R₁ и R₃ означают водород, a R₂ - (CH₂)₃COOMe] (соединение N 17); выход: 0,18 г, 35% теории; точка плавления (из смеси бензола и петролейного эфира): 109 - 110^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 10,59 (1H, с, NH), 7,31 (1H, д, J=7,4 Гц, ArH), 7,27 (1H, тд, J=7,7, 0,9 Гц, ArH), 7,14 (1H, тд, J=7,5, 0,9 Гц, ArH), 7,02 (1H, д, J= 7,7 Гц, ArH), 3,85 (1H, т, J=5,5 Гц, H-3), 3,64 (3H, с, COOCH₃), 2,32 (2H, т, J=7,5 Гц, CH₂CO), 2,26, 2,15, 1,67, 1,46 (4H, 4хм, 3-CH₂CH₂).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 207,80 (с, CSNH), 173,69 (c, ), 143,27, 133,85 (2хс, ArH), 128,19, 124,17, 124,02, 110,12 (4хд, ArH), 57,36 (д, C-3), 51,61 (кв, ), 33,92, 32,76, 20,41 (3хт, ).

C₁₃H₁₅NO₂S Рассчитано, %: C 62,6; H 6,1; N 5,6; S 12,9.

Найдено, %: C 62,8; H 5,9; N 5,7; S 12,9.

Раствор 0,39 г соединения N 17 в метаноле оставляют стоять на воздухе в течение 13 дней, после чего удаляют растворитель. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента дихлорметана, в результате чего получают бис[метилиндолил-3-бутаноат-(2)] -дисульфид [соединение формулы (IV), где R₁ и R₃ означают водород, a R₂ - (CH₂)₃COOMe] (соединение N 54); выход: 0,31 г, 80% теории; точка плавления (из смеси метанола и разбавленной соляной кислоты): 91 - 93^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,19 (1H, с, NH), 7,57 (1H, д, J=7,9 Гц, ArH), 7,28 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 7,24 (1H, ддд, J=8,2, 7,1, 1,1 Гц, ArH), 7,12 (1H, ддд, J=8,0, 6,9, 1,4 Гц, ArH), 3,56 (3H, с, COOCH₃), 2,67, 2,18 (2х2H, 2хт, J=7,4 Гц, ), 1,85 (2H, квин, J=7,4 Гц, ).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 174,02 (с, ), 137,29, 127,49, 125,99 (3хс, ArH), 124,21 (д, ArH), 123,70 (с, ArH), 119,95, 119,88, 111,08 (3хд, ArH), 51,42 (кв, ), 33,45, 25,67, 23,95 (3хт, ).

C₂₆H₂₈N₂O₄S₂ Рассчитано, %: C 62,9; H 5,7; N 5,7; S 12,9, Найдено, %: C 62,6; H 6,0; N 5,5; S 13,1.

Смесь 0,26 г соединения N 17 в 10 мл метанола и 0,55 г карбоната калия в 3 мл воды размешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Затем добавляют 100 мг борана натрия, смесь размешивают в течение 25 минут, затем разбавляют 100 мл воды и дважды экстрагируют дихлорметаном, каждый раз используя 100 мл. Водную фракцию добавлением разбавленной соляной кислоты подкисляют до значения pH 3 и трижды экстрагируют этилацетатом, каждый раз используя 100 мл. Экстракт сгущают при пониженном давлении и остаток выкристаллизовывают из смеси дихлорметана и петролейного эфира с получением 4-(2-гиоксо-3-индолинил)бутановой кислоты [соединение формулы (Ia), в которой R₁ и R₃ означают водород, a R₂ -(CH₂)₃COOH] (соединение N 15); выход: 30 мг, 12% теории; точка плавления: 132-134^oC.

¹H ЯМР (CD₃OD): 7,34 (1H, д, J=7,4 Гц, ArH), 7,26 (1H, тд, J=7,7, 1,1 Гц, ArH), 7,12 (1H, тд, J=7,5, 0,8 Гц, ArH), 7,00 (1H, д, J=7,8 Гц, ArH), 2,25 (2H, т, J=7,5 Гц, ), 2,24, 2,10, 1,55, 1,33 (4H, 4хм, 3-CH₂CH).

C₁₂H₁₃NO₂S Рассчитано, %: C 61,3; H 5,6; N 6,0; S 13,6.

Найдено, %: C 61,1; H 6,2; N 6,1; S 13,5.

Путем подобного гидролиза соединения N 54, осуществляемого при температуре 30^oC в течение 6 часов, затем при температуре 20^oC в течение одного дня получают дисульфид бис[индолил-3-бутановой кислоты-(2)] [соединение формулы (Ia), где R₁ и R₃ означают водород, a R₂ - (CH₂)₃COOH] (соединение N 52); выход: 30 мг, 20% теории; точка плавления (из водного метанола): 141 - 143,5^oC.

¹H ЯМР (CD₃OD): 7,48 (1H, дт, J=8,0, 0,8 Гц, ArH), 7,32 (1H, дт, J= 8,2, 0,7 Гц, ArH), 7,16 (1H, ддд, J=8,1, 7,1, 1,1 Гц, ArH), 7,00 (1H, ддд, J= 8,0, 7,1, 0,8 Гц, ArH), 2,42 (2H, т, J=7,6 Гц, CH₂CO), 1,93 (2H, т, J=7,3 Гц, 3-CH₂), 1,58 (2H, квин, J=7,5 Гц, ).

¹³C ЯМР (CD₃OD): 177,52 (с, COOH), 139,31, 128,69, 126,69, 124,84 (4хс, ArH), 124,67, 120,48, 120,27, 112,34 (4хд, ArH), 34,39, 27,24, 24,82 (3хт, ).

C₂₄H₂₄N₂O₄S₂H₂O Рассчитано, %: C 60,4; H 5,2; N 5,9; S 13,4.

Найдено, %: C 60,4; H 5,4; N 5,9; S 13,6.

Получение соединений NN 7, 9, 35 и 38.

Путем аналогичной обработки 0,93 г сложного метилового эфира 3-(3-индолинил)- пропионовой кислоты [соединение формулы (II), где R₁ и R₃ означают водород, а R₂ - (CH₂)₂COOH] в среде димитолсульфоксида и соляной кислоты с последующей этерификацией с использованием диазометана и хроматографии на силикагеле получают сложный метиловый эфир 3-(2-оксо-3-индолил)пропионовой кислоты в качестве желтого масла [соединение формулы (III), где R₁) и R₃ означают водород, а R₂ - (CH₂)₂COOMe]; выход: 0,89 г, 89% теории; (согласно Julian P. L. , Printy H.C., J. Am. Chem. Soc. 1953 г., 75, стр. 5301-5305, точка плавления составляет 79-80^oC.).

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,75 (1H, с, NH), 7,22 (2H, м, ArH), 7,03 (1H, ддд, J= 7,8, 7,1, 1,1 Гц, ArH), 6,91 (1H, дд, J=7,3, 1,3 Гц, ArH), 3,63 (3H, с, OCH₃), 3,54 (1х2H, т, J=5,8 Гц, H-3), 2,61 - 2,20 (4H, м, 3-CH₂CH₂).

C₁₂H₁₃NO₃ Рассчитано: М+ 219,0895.

Найдено: М+ 219,0898 (МС в результате электронной ионизации).

Путем вышеописанной обработки 0,89 г данного сложного эфира [соединение формулы (III), где R₁ и R₃ означают водород, a R₂ - (CH₂)₂COOMe] пентасульфидом фосфора и последующей хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и петролейного эфира в соотношении 3:1 получают 0,44 г масла. В результате кристаллизации из метанола получают 2,2'-дитиобис[3-(3-индолил)метилпропионат] [соединение формулы (IV), где R₁ и R₃ означают водород, a R₂ - (CH₂)₂COOMe] (соединение N 38); выход: 61 мг, 6% теории; точка плавления: 162,5 - 164^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,21 (1H, с, NH), 7,55 (1H, дд, J=8,0, 0,7 Гц, ArH), 7,25 (2H, м ArH), 7,12 (1H, ддд, J=8,0, 5,4, 2,6 Гц, ArH), 3,56 (3H, с, OCH₃), 2,98, 2,47 (2х2H 2хт, J=7,9 Гц, 3-CH₂CH₂).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 173,38 (с, COOCH₃), 137,25, 127,21, 125,80 (3хс, Ar), 124,30 (д, Ar), 122,79 (с, Ar), 120,10, 119,57, 111,21 (3хд, Ar), 51,56 (кв, OCH₃), 34,97 (т, CH₂CO), 20,27 (т, 3-CH₂).

C₂₄H₂₄N₂O₄S₂ Рассчитано, %: C 61,5; H 5,2; N 6,0; S 13,7.

Найдено, %: C 61,4; H 5,3; N 6,1; S 13,7.

В результате кристаллизации остатка маточного раствора из смеси бензола и петролейного эфира получают сложный метиловый эфир 3-(2-тиоксо-3-индолинил)пропионовой кислоты [соединение формулы (Ia), где R₁ и R₃ означают водород, a R₂ -(CH₂)₂COOMe] (соединение N 9); выход: 0,24 г, 25% теории; точка плавления (из смеси дихлорметана и петролейного эфира): 96-98^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 9,83 (1H, с, NH), 7,29 (2H, м, ArH), 7,16 (1H, тд, J= 7,5, 0,9 Гц, ArH), 6,99 (1H, д, J=7,8 Гц, ArH), 3,91 (1H, т, J=5,4 Гц, H-3), 3,60 (3H, с, OCH₃), 2,52 (2H, м, 3-CH₂), 2,42, 2,11 (2х1H, 2хм, CH₂CO).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 207,26 (с, CSNH), 173,37 (с, COOCH₃), 143,24, 133,08 (2хс, Ar), 128,43, 124,35, 124,09, 110,01 (4хд, Ar), 56,45 (д, C-3), 51,68 (кв, OCH₃), 29,33, 28,19 (2хт, 3-CH₂CH₂).

C₁₂H₁₃NO₂S Рассчитано, %: C 61,3; H 5,6; N 6,0; S 13,6.

Найдено, %: C 61,4; H 5,5; N 6,0; S 13,7.

Путем вышеописанного гидролиза соединения N 9 смесью метанола и воды в присутствии карбоната калия и последующей хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметана, простого изопропилового эфира и петролейного эфира получают 3-(2-тиоксо-3-индолинил)пропионовую кислоту [соединение формулы (Ia), где R₁ и R₃ означают водород, a R₂ - (CH₂)₂COOH] (соединение N 7); выход: 25 мг, 22% теории; точка плавления: 170 - 173^oC.

¹H ЯМР (CD₃COCD₃): 11,48 (1H, с, NH), 7,43 (1H, д, J=7,4 Гц, ArH), 7,30 (1H, т, J= 7,7Гц, ArH), 7,15 (1H, т, J=7,4 Гц, ArH), 7,11 (1H, д, J= 7,8Гц, ArH), 3,90 (1H, т, J=5,3 Гц, H-3), 2,49 (1H, м, CH₂CH₂CO), 2,37 (2H, м, CH₂CH₂CO), 2,11 (1H, м, CH₂CH₂CO).

¹³C ЯМР (CD₃COCD₃): 208,48 (с, CSNH), 174,14 (с, COOH), 145,18, 134,55 (2хс, Ar), 129,05, 125,08, 124,30, 110,87 (4хд, Ar), 57,18 (д, C-3), 29,86, 29,25 (2хт, ).

C₁₁H₁₁NO₂S Рассчитано, %: C 59,71; H 5,01; N 6,33.

Найдено, %: C 59,49; H 4,97; N 6,15.

Путем окисления воздухом соединения N 7 в метаноле при температуре 20^oC в течение 12 дней и последующего растворения водой получают дисульфид бис[индолил-3-пропионовой кислоты-(2)] [соединение формулы (V), где R₁ и R₃ означают водород, a R₂ - (CH₂)₂COOH] (соединение N 35); выход: 30 мг, 30% теории; точка плавления (из водного метанола): 118 - 120,5^oC.

¹H ЯМР (CD₃OD): 7,47 (1H, дт, J=8,0, 0,8 Гц, ArH), 7,30 (1H, дт, J= 8,1, 0,8 Гц, ArH), 7,15 (1H, ддд, J=8,1, 7,1, 1,0 Гц, ArH), 7,00 (1H, ддд, J=8,0, 7,1, 0,9 Гц, ArH), 2,74, 2,2 (2х2H, 2хт, J=8,0 Гц, ).

¹³C ЯМР (CD₃OD): 176,95 (с, COOH), 139,26, 128,26, 126,65 (3хс, Ar), 124,69 (д, Ar), 123,66 (с, Ar), 120,36, 120,20, 112,41 (3хд, Ar), 36,29, 21,22 (2хт, ).

C₂₂H₂₀N₂O₄S₂H₂O Рассчитано, %: C 57,6; H 4,8; N 6,1; S 14,0.

Найдено, %: C 57,6; H 5,0; N 6,1; S 13,9.

Получение соединений NN 3 и 27.

Путем взаимодействия 0,13 г сложного метилового эфира 2-(2-оксо-3-индолинил)уксусной кислоты [соединение формулы (III), где R₁ и R₃ означают водород, а R₂- (CH₂)₃COOMe] с пентасульфидом фосфора получают сложный метиловый эфир 2-(2-тиоксо-3-индолинил)уксусной кислоты [соединение формулы (Ia), где R₁ и R₃ означают водород, a R₂ -(CH₂)₃COOMe] (соединение N 3); выход: 50 мг, 36% теории; точка плавления (из метанола): 150 - 152^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 10,36 (1H, с, NH), 7,29 (1H, д, J=7,6 Гц, ArH), 7,27 (1H, т, J=7,8 Гц, ArH), 7,11 (1H, т, J=7,6 Гц, ArH), 7,00 (1H, д, J=7,8 Гц, ArH), 4,14 (1H, дд, J=8,4, 4,2 Гц, H-3), 3,72 (3H, с, COOCH₃), 3,35 (1H, дд, J=17,0, 4,2 Гц, CH₂CO), 2,88 (1H, дд, J=17,0, 8,5 Гц, CH₂CO).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 206,59 (с, CSNH), 171,53 (с, ), 143,10, 133,53 (2хс, ArH), 128,45, 124,20, 124,12, 110,07 (4хд, ArH), 53,53 (д, C3), 52,02 (кв, ), 37,94 (т, CH₂).

C₁₁H₁₁NO₂S Рассчитано, %: C 59,7; H 5,0; N 6,3; S 14,5.

Найдено, %: C 59,9; H 5,3; N 6,4; S 14,4.

Путем обработки воздухом раствора 0,10 г соединения N 3 в 30 мл смеси бензола и петролейного эфира в соотношении 1:1 в течение 2 дней получают дисульфид бис[метилиндолил-3-ацетата-(2)] [соединение формулы (IV), где R₁ и R₃ означают водород, a R₂ - (CH₂)₃COOMe] (соединение N 27); количественный выход; точка плавления (из смеси бензола и петролейного эфира): 160 - 162^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,69 (1H, с, NH), 7,52 (1H, дд, J=8,2, 0,6 Гц, ArH), 7,21 (1H, ддд, J= 8,2, 6,6, 1,1 Гц, ArH), 7,12 (2H, м, ArH), 3,83 (2H, с, CH₂CO), 3,71 (3H, с, COOCH₃).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 172,54 (с, ), 137,20, 127,19, 127,03 (3хс, ArH), 124,26, 120,31, 119,45 (3хд, ArH), 116,23 (с, ArH), 111,41 (д, ArH), 52,25 (кв, OCH₃), 30,51 (т, ).

C₂₂H₂₀N₂O₄S₂ Рассчитано, %: C 60,0; H 4,6; N 6,4; S 14,6.

Найдено, %: C 60,0; H 4,8; N 6,3; S 14,4.

Дополнительное количество соединения N 27 получают также из маточных растворов в реакции с пентасульфидом фосфора.

Получение соединений NN 8, 11, 36 и 39.

Раствор 0,44 г 18-краун-6, 2,20 г т-бутоксида калия и 3,24 г сложного метилового эфира 3-(3-индолил)пропионовой кислоты [соединение формулы (II), где R₁ и R₃ означают водород, a R₂ - (CH₂)₂COOMe] в 20 мл сухого бензола перемешивают при температуре 20^oC в течение 15 минут, затем охлаждают льдом. Добавляют раствор 3,42 г метилйодида в 10 мл бензола, после чего колбу плотно закрывают и полученную смесь размешивают при температуре 20^oC в течение одного дня. Для удаления солей полученный раствор фильтруют, промывают дихлорметаном и объединенные фильтраты промывают водой, после чего удаляют растворители. В результате хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметана и петролейного эфира в соотношении 1: 1 получают сложный метиловый эфир 3-(1-метил-3-индолил)пропионовой кислоты [соединение формулы (II), где R₁ означает водород, R₃ - метил, a R₂ - (CH₂)₂COOMe] в качестве бесцветного масла; выход: 1,90 г, 52% теории; согласно Snyder H.R. и Eliel Е. L., J. Am. Chem. Soc., 1949 г., 71, стр. 663 - 669, точка кипения при 0,25 бар составляет 180 - 190^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,58 (1H, дт, J=7,7, 0,9 Гц, ArH), 7,28 (1H, дт, J= 7,9, 1,3 Гц, ArH), 7,21 (1H, ддд, J=8,1, 6,7, 1,3 Гц, ArH), 7,10 (1H, ддд, J= 7,9, 6,5, 1,5 Гц, ArH), 6,86 (1H, с, H-2), 3,73, 3,67 (2x3H, 2xc, NCH₃, OCH₃), 3,09, 2,70 (2x2H, 2хт, J=7,6 Гц, 3-CH₂CH₂).

C₁₃H₁₅NO₂ Рассчитано: М+217,1103.

Найдено: М+ 217,1101 (МС в результате электронной ионизации).

Путем вышеописанного окисления 1,85 г сложного эфира [соединение формулы (II), где R₁ означает водород, R₃ - метил, a R₂ - (CH₂)₂COOMe] с течение трех часов с использованием смеси диметилсульфоксида и соляной кислоты получают сырую 3-(1-метил-2-оксо-3-индолинил)пропионовую кислоту [соединение формулы (III), где R₁ означает водород, R₂ - метил, а R₃ - (CH₂)₂COOH] в качестве бесцветного масла; выход: 2,08 г.

¹H ЯМР (CD₃OD): 7,31 (2H, м, ArH), 7,09 (1H, тд, J=8,0, 1,0 Гц, ArH), 6,98 (1H, д, J= 7,6 Гц, ArH), 3,56 (1H, т, J=6,1 Гц, H-3), 3,20 (3H, с, NCH₃), 2,41 - 2,15 (4H, м, 3-CH₂CH₂).

¹³C ЯМР (CD₃OD): 179,64 (с, COOH), 176,55 (с, CONCH₃), 145,52, 129,73 (2xc, Ar), 129,39, 125,00, 123,93, 10