Производные нафталина, фармацевтическая композиция

Производные нафталина, фармацевтическая композиция

Реферат

 

(57) Описываются новые производные нафталина общей формулы (I) в которой R¹ представляет собой карбоксильную или защищенную карбоксильную группу, R² представляет собой водород, гидроксильную или защищенную гидроксильную группу, R³ представляет собой водород, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, низший алкил или галоген, R⁴ представляет собой водород или галоген, А¹ представляет собой низший алкилен, А² представляет собой связь или низший алкилен, R⁵ представляет собой группу, где R⁶ представляет собой моно(или ди- или три-)арил(низший)алкил, и Z представляет собой N или СН) или -А³-Q (R⁷) (R⁸), где значения А³, Q, R⁷ и R⁸ указаны в п. 1 формулы изобретения. Соединения обладают фармакологической активностью такой как ингибирующей, гипотензивной и являются агонистами простагландинов I₂. Описываются также фармацевтические композиции на их основе. 2 c. и 4 з. п. ф-лы.

Изобретение относится к новым производным нафталина и их фармацевтически приемлемым солям, которые являются полезными в качестве лекарственных средств.

Известны некоторые производные нафталина, такие, какие описаны, например, в европейском патенте 05422032A.

Настоящее изобретение относится к новым производным нафталина. Точнее, настоящее изобретение относится к новым производным нафталина и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают фармакологической активностью, такой как ингибирующая активность, гипотензивная активность или подобная активность, и являются агонистами простагландинов I₂, к способам их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим упомянутые вещества, и к применению их для производства лекарственных препаратов.

Соответственно, предметом настоящего изобретения являются новые и полезные производные нафталина и их фармацевтически приемлемые соли.

Другой целью настоящего изобретения является способ получения производных нафталина и их солей.

Еще одним предметом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая, в качестве активного ингредиента, упомянутые производные нафталина или их фармацевтически приемлемые соли.

Еще одной целью настоящего изобретения является применение производных нафталина и их фармацевтически приемлемых солей в производстве лекарственных препаратов для лечения и/или профилактики закупорки артерии, заболеваний мозговых сосудов, цирроза печени, артериосклероза, ишемической болезни сердца, рестеноза после чреcкожной люминальной коронарной ангиопластики, гипертензии или подобных заболеваний.

Производные нафталина настоящего изобретения могут быть представлены следующей формулой (I) в которой R¹ представляет собой карбоксильную или защищенную карбоксильную группу, R² представляет собой водород, гидроксильную или защищенную гидроксильную группу, R³ представляет собой водород, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, низший алкил или галоген, R⁴ представляет собой водород или галоген, A₁ представляет собой низший алкилен, A₂ представляет собой связь или низший алкилен, R⁵ представляет собой где R⁶ представляет собой моно (или ди- или три-) арил (низший) алкил и Z представляет собой N или CH или где -A³ представляет собой или , где R⁹ представляет собой водород или низший алкил, Q представляет собой N или CH, R⁷ представляет собой арил, R⁸ представляет собой арил и представляет собой В соответствии с настоящим изобретением, новые производные нафталина (1) могут быть получены способами, которые иллюстрируются схемами (способы 1 - 6), представленными в конце текста.

Здесь R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹, A₁, A₂, Q и имеют установленные выше значения, X¹ представляет собой кислотный остаток, R_a¹ представляет собой защищенную карбоксильную группу, X² представляет собой галоген, X³ представляет собой галоген, X⁴ представляет собой галоген и R⁹_a представляет собой низший алкил.

Некоторые из исходных соединений являются новыми соединениями и могут быть получены способами, которые иллюстрируются схемами (способы А-T), представленными в конце текста.

Здесь R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, A₁, A₂, Z, Q, X¹, X³ или имеют установленные выше значения, R¹⁰ представляет собой водород или группу, защищающую гидроксильную группу, R¹¹ представляет собой отщепляющуюся группу, R¹² представляет собой карбоксильную или защищенную карбоксильную группу, A⁴ представляет собой связь или C_1-5-алкилен, R_a¹³ представляет собой галоген, R¹³ представляет собой водород или галоген, X⁵ представляет собой галоген, R¹⁰_a представляет собой группу, защищающую гидроксильную группу, X₆ представляет собой кислотный остаток, X₇ представляет собой галоген, R¹⁴ представляет собой низший алкил, или арил, который может иметь подходящий заместитель (заместители), R¹⁵ представляет собой низший алкил, X⁸ представляет собой галоген, R_a⁴ представляет собой галоген и R¹⁶ является группой, защищающей аминогруппу.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли целевого соединения (1) являются обычными нетоксичными солями и включают соли металлов, такие как соли щелочных металлов (например, натриевые соли, калиевые соли, и т.п.) и соли щелочноземельных металлов (например, кальциевые соли, магниевые соли, и т.п. ), соли аммония, соли органических оснований (например, соли триметиламина, соли триэтиламина, соли пиридина, соли пикорлина, соли дициклогексиламина, соли N,N-дибензилэтилендиамина, и т.п.), соли органических кислот (например, ацетаты, малеаты, тартраты, метансульфонаты, бензолсульфонаты, формиаты, толуолсульфонаты, трифторацетаты, и т. п. ), соли неорганических кислот (например, гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, фосфаты, и т.п.), соли с аминокислотами (например, с аргинином, аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой, и т.п.) и так далее.

Подходящие примеры и иллюстрации различных определений, которые включаются в объем настоящего изобретения в вышеприведенных и последующих разделах настоящего описания, подробно поясняются далее.

Термин "низший" предназначается для обозначения от 1 до 6 атомов углерода, если нет других указаний.

Подходящие "арил" и "арильная группа" в термине "моно(или ди- или три-) арил (низший) алкил" могут включать фенил, нафтил и подобные группы.

Подходящий "низший алкилен" может включать линейный или разветвленный алкилен, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, такой как метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, или подобные группы, предпочтительно алкилен, содержащий от 1 до 3 атомов углерода.

Подходящий C_1-5-алкилен" может включать линейный или разветвленный алкилен, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, такой как метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, или подобные группы.

Подходящие "низший алкил" и "низшая алкильная группа" в термине "моно (или ди- или три-) арил (низший) алкил" могут включать линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, трет-пентил, гексил, или подобные группы, предпочтительно алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода.

Подходящая "защищенная карбоксильная группа" может представлять собой эстерифицированную карбоксильную группу и подобные группы.

Подходящими примерами сложноэфирной группы, эстерифицированной карбоксильной группы могут быть группы, такие как сложный низший алкиловый эфир (например, метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, пентиловый эфир, гексиловый эфир и т.п.), который может содержать по крайней мере один подходящий заместитель, например алканоилокси (низший) алкиловый сложный эфир (например, ацетоксиметиловый эфир, пропионилоксиметиловый эфир, бутирилоксиметиловый эфир, валерилоксиметиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, гексаноилоксиметиловый эфир, 1 (или 2)- ацетоксиэтиловый эфир, 1 (или 2, или 3)-ацетоксипропиловый эфир, 1 (или 2, или 3, или 4)-ацетоксибутиловый эфир, 1 (или 2)- пропионилоксиэтиловый эфир, 1 (или 2, или 3)-пропионилоксипропиловый эфир, (1 или 2)-бутирилоксиэтиловый эфир, 1 (или 2)- изобутирилоксиэтиловый эфир, 1 (или 2)-пивалоилоксиэтиловый эфир, 1 (или 2)-гексаноилоксиэтиловый эфир, изобутирилоксиметиловый эфир, 2-этилбутирилоксиметиловый эфир, 3,3-диметилбутирилоксиметиловый эфир, 1 (или 2)-пентаноилоксиэтиловый эфир, и т.п.), низший алкилсульфонил(низший)алкиловый сложный эфир (например, 2- мезилэтиловый эфир, и т.п.), моно(или ди, или три)-галоген (низший) алкиловый сложный эфир (например, 2-иодэтиловый эфир, 2,2,2- трихлорэтиловый эфир, и т.п.), низший алкоксикарбонилокси(низший)алкиловый сложный эфир (например, метоксикарбонилоксиметиловый эфир, этоксикарбонилоксиметиловый эфир, 2-метоксикарбонилоксиэтиловый эфир, 1- этоксикарбонилоксиметиловый эфир, 1- изопропоксикарбонилоксиэтиловый эфир, и т.п.), фталидилиден (низший) алкиловый сложный эфир или (5-(низший алкил)-2-оксо-1,3- диоксол-4-ил) (низший) алкиловый сложный эфир (например, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил) метиловый эфир, (5-этил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил) метиловый эфир, (5-пропил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)этиловый эфир, и т.п.), низший алкениловый сложный эфир (например, виниловый эфир, аллиловый эфир и т.п.), низший алкиниловый сложный эфир (например, этиниловый эфир, пропиниловый эфир, и т.п.), ар(низший)алкиловый сложный эфир, который может содержать по крайней мере один подходящий заместитель, такой как моно(или ди или три)-фенил (низший) алкиловый эфир, который может содержать по крайней мере один подходящий заместитель (например, бензиловый эфир, 4-метоксибензиловый эфир, 4-нитробензиловый эфир, фенетиловый эфир, тритиловый эфир, бензгидриловый эфир, бис (метоксифенил) метиловый эфир, 3,4-диметоксибензиловый эфир, 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензиловый эфир, и т.п.), ариловый сложный эфир, который может содержать по крайней мере один подходящий заместитель (например, фениловый эфир, 4-хлорфениловый эфир, толиловый эфир, трет-бутилфениловый эфир, ксилиловый эфир, мезитиловый эфир, кумениловый эфир, и т.п.), фталидиловый сложный эфир, и подобные эфиры.

Подходящий "кислотный остаток" может включать галоген (например, хлор, бром, иод, и т.п.), сульфонилоксигруппу (например, метилсульфонилоксигруппу, фенилсульфонилоксигруппу, толилсульфонилоксигруппу, и т.п.), и подобные группы.

Подходящая "защищенная гидроксильная группа" может представлять собой ацилоксигруппу и подобные группы.

Подходящая "ацильная группа" в термине "ацилоксигруппа" может включать алифатическую ацильную группу и ацильную группу, содержащую ароматическое или гетероциклическое кольцо.

Также подходящими примерами упомянутой ацильной группы могут являться низший алканоил (например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, оксалил, сукцинил, пивалоил, и т.п.), низший алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, 1-циклопропилэтоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил, и т.п.), низший алкансульфонил (например, мезил, этансульфонил, пропансульфонил, изопропансульфонил, бутансульфонил, и т.п.), аренсульфонил (например, бензолсульфонил, тозил, и т.п.), ароил (например, бензоил, толуил, ксилоил, нафтоил, фталоил, инданкарбонил, и т.п.), ар(низший) алканоил (например, фенилацетил, фенилпропионил, и т.п.), ар(низший) алкоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил, и т.п.), и подобные группы.

Подходящий "галоген" может представлять собой хлор, бром, йод и фтор.

Подходящий "отщепляющейся группой" может являться низшая алкоксигруппа (например, метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутоксигруппа и т.п. ), и подобные группы.

Подходящий заместитель в определении "арил, который может содержать подходящий заместитель (заместители) " может включать низший алкил, примеры которого приводятся выше, и подобные группы.

Подходящая "группа, защищающая аминогруппу" может представлять собой ацильную группу, примеры которой приводятся выше, моно(или ди- или три-) арил (низший) алкил и подобные группы.

Подходящая "группа, защищающая гидроксильную группу" может представлять собой низший алкил, примеры которого приводятся выше, силил, который может иметь от одного до трех подходящих заместителей, и подобные группы.

Подходящий "заместитель" в определении "силил, который может иметь от одного до трех подходящих заместителей" может представлять собой низший алкил, примеры которого приводятся выше, арил, примеры которого приводятся выше, и подобные группы.

Предпочтительными вариантами целевого соединения (1) являются соединения, в которых R¹ представляет собой карбоксильную или защищенную карбоксильную группу (предпочтительнее - эстерифицированную карбоксильную группу, наиболее предпочтительно - низший алкоксикарбонил, R² представляет собой водород, гидроксильную или защищенную гидроксильную группу (предпочтительнее - ацилоксигруппу), R³ представляет собой водород, гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу (предпочтительнее - ацилоксигруппу), низший алкил или галоген, R⁴ представляет собой водород или галоген, A¹ представляет собой низший алкилен (предпочтительно - C_1-3-алкилен, наиболее предпочтительно - метилен), A² представляет собой связь или низший алкилен (предпочтительно C_1-3-алкилен, наиболее предпочтительно - метилен или этилен), R⁵ представляет собой (где R⁶ представляет собой диарил (низший) алкил (предпочтительнее - дифенил (низший) алкил, наиболее предпочтительно - дифенилметил), и Z представляет собой N или CH), или (где -A³ представляет собой или (где R⁹ представляет собой водород или низший алкил), Q представляет собой N или CH, R⁷ представляет собой арил (предпочтительнее - фенил), и R⁸ представляет собой арил (предпочтительнее - фенил), и представляет собой Способы получения целевых и исходных соединений настоящего изобретения подробнее поясняются далее.

Способ 1 Соединение (I) или его соль могут быть получены путем взаимодействия соединения (II) или его соли с соединением (III) или его солью.

Эту реакцию обычно осуществляют в растворителе, таком как ацетонитрил, бензол, N, N-диметилформамид, тетрагидрофуран, метиленхлорид, этиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или в любом другом растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию.

Температура реакции не является критическим параметром, и реакцию обычно осуществляют в условиях от охлаждения до нагревания.

Реакцию обычно осуществляют в присутствии основания.

Подходящим основанием может являться неорганическое основание, такое как гидроксид щелочного металла (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, и т. п. ), гидроксид щелочноземельного металла (например, гидроксид магния, гидроксид кальция, и т.п.), карбонат щелочного металла (например, карбонат натрия, карбонат калия, и т.п.), бикарбонат щелочного металла (например, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, и т.п.), карбонат щелочноземельного металла (например, карбонат магния, карбонат кальция и т.п.) или подобное соединение, и органическое основание, такое как три (низший) алкиламин (например, триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, и т. п. ), ди(низший)алкиланилин (например, диметиланилин, и т.п.), пиридин или подобное соединение.

Способ 2 Соединение (1б) или его соль могут быть получены, когда соединение (1а) или его соль подвергают реакции элиминирования группы, защищающей карбоксильную группу.

Подходящим способом осуществления такой реакции может являться обычный способ, такой как гидролиз, восстановление, и подобные способы.

(I) Гидролиз Гидролиз осуществляют, предпочтительно, в присутствии основания или кислоты, в том числе кислоты Льюиса.

Подходящим основанием может являться неорганическое основание и органическое основание, такое как щелочной металл (например, натрий, калий, и т.п. ), гидроксид или карбонат или бикарбонат щелочного металла, триалкиламин (например, триметиламин, триэтиламин, и т. п.), пиколин, 1,5-диазабицикло[4.3.0] нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2] октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0] ундек-7-ен, или подобное соединение.

Подходящей кислотой может являться органическая кислота (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, и т.п.) и неорганическая кислота (например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, хлористый водород, бромистый водород, и т.п.). Элиминирование с применением кислоты Льюиса, такой как тригалогенуксусная кислота (например, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, и т.п.) или подобного, осуществляют, предпочтительно, в присутствии катионулавливающих агентов (например, анизола, фенола, и т.п.).

Реакцию обычно осуществляют в растворителе, таком как вода, спирт (например, метанол, этанол, и т.п.), метиленхлорид, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, диоксан, в их смесях, или в любом другом растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию. Жидкие основания или кислота также могут использоваться в качестве растворителей. Температура реакции не является критическим фактором, и реакцию обычно осуществляют в условиях от охлаждения до нагревания.

(II) Восстановление Восстановление осуществляют обычным способом, в том числе химическим восстановлением и каталитическим восстановлением.

Подходящими восстановителями, которые используются при химическом восстановлении, являются комбинация металла (например, олова, цинка, железа, и т.п.) и органической или неорганической кислоты (например, муравьиной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, и т.п.).

Подходящими катализаторами, которые применяют при каталитическом восстановлении, являются обычные катализаторы, такие как платиновые катализаторы (например, платиновая пластина, губчатая платина, платиновая чернь, коллоидная платина, оксид платины, платиновая проволока, и т.п.), палладиевые катализаторы (например, губчатый палладий, палладиевая чернь, оксид палладия, палладий-на-угле, коллоидный палладий, палладий на сульфате бария, палладий на карбонате бария, и т.п.), никелевые катализаторы (например, восстановленный никель, оксид никеля, никель Ренея, и т.п.), кобальтовые катализаторы (например, восстановленный кобальт, кобальт Ренея, и т.п.), железные катализаторы (например, восстановленное железо, железо Ренея, и т.п.), медные катализаторы (например, восстановленная медь, медь Ренея, медь Ульмана, и т.п. ), и подобные катализаторы. Восстановление обычно осуществляют в обычном растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, или в их смесях. Кроме того, в случае, когда вышеупомянутые кислоты, которые используются при химическом восстановлении, представляют собой жидкости, они также могут использоваться в качестве растворителей.

Температура реакции такого восстановления не является критическим фактором, и реакцию обычно осуществляют в условиях от охлаждения до нагревания.

Способ 3 Соединение (1в) или его соль могут быть получены путем взаимодействия соединения (IV) или его соли с соединением (V) или его солью.

Эту реакцию обычно осуществляют в растворителе, таком как ацетонитрил, бензол, N, N-диметилформамид, тетрагидрофуран, метиленхлорид, этиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или в любом другом растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию.

Температура реакции не является критическим параметром, и реакцию обычно осуществляют в условиях от охлаждения до нагревания.

Реакцию обычно осуществляют в присутствии основания.

Подходящее основание может являться основанием из числа упомянутых в способе 1. Жидкое основание также может использоваться в качестве растворителя.

Способ 4 Соединение (1г) или его соль могут быть получены путем взаимодействия соединения (VI) или его соли с соединением (VII) или его солью.

Эту реакцию обычно осуществляют в растворителе, таком как ацетонитрил, бензол, N, N-диметилформамид, тетрагидрофуран, метиленхлорид, этиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или в любом другом растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию.

Температура реакции не является критическим фактором, и реакцию обычно осуществляют в условиях от охлаждения до нагревания.

Реакцию обычно осуществляют в присутствии основания.

Подходящее основание может являться основанием из числа упомянутых в способе 1.

Способ 5 Соединение (1д) или его соль могут быть получены путем взаимодействия соединения (VIII) или его соли с соединением (IX) или его реакционноспособным производным по карбоксильной группе, или с его солью.

Подходящим реакционноспособным производным по карбоксильной группе соединения (IX) может являться галоидангидрид, ангидрид кислоты, активированный амид, активированный сложный эфир и подобные соединения. Подходящим примером может являться хлорангидрид, азид кислоты, смешанный ангидрид с такой кислотой, как замещенная фосфорная кислота (например, диалкилфосфорная кислота, фенилфосфорная кислота, дифенилфосфорная кислота, дибензилфосфорная кислота, галогенированная фосфорная кислота, и т.п.), дилкилфосфористая кислота, сернистая кислота, тиосерная кислота, алкансульфоновая кислота (например, метансульфоновая кислота, этинсульфоновая кислота, и т.п.), серная кислота, алкилугольная кислота, алифатическая карбоновая кислота (например, пиваловая кислота, пентановая кислота, изопентановая кислота, 2-этилмасляная кислота или трихлоруксусная кислота, и т.п.), или ароматическая карбоновая кислота (например, бензойная кислота, и т.п.), симметричный ангидрид кислоты, амид, активированный имидазолом, 4-замещенным имидазолом, диметилпиразолом, триазолом или тетразолом, или активированный сложный эфир (например, цианометиловый эфир, метоксиметиловый эфир, диметилиминометиловый эфир, виниловый эфир, пропаргиловый эфир, п-нитрофениловый эфир, 2,4-динитрофениловый эфир, трихлорфениловый эфир, пентахлорфениловый эфир, мезилфениловый эфир, фенилазофениловый эфир, фениловый тиоэфир, п-нитрофениловый тиоэфир, п-крезиловый тиоэфир, карбоксиметиловый тиоэфир, пираниловый эфир, пиридиловый эфир, пиперидиловый эфир, 8-хинолиловый тиоэфир, и т.п.), или сложный эфир с N-гидроксисоединением (например, с N,N-диметилгидроксиламином, 1-гидрокси-2-(1H)-пиридином, N-гидроксисукцинимидом, N-гидроксибензотриазолом, N-гидроксифталимидом, 1-гидрокси-6-хлор-1H-бензотриазолом, и т. п. ) и т.п. Такие реакционноспособные производные могут быть выбраны, необязательно, среди соединений, соответствующих используемым соединениям типа (IX).

Реакцию обычно осуществляют в традиционном растворителе, таком как вода, ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, N, N-диметилформамид, пиридин, или в любых других органических растворителях, которые не оказывают вредного влияния на реакцию. Эти обычные растворители также могут использоваться в смеси с водой.

Когда соединение (IX) используют в реакции в форме свободной кислоты или в форме ее соли, реакцию осуществляют, предпочтительно, в присутствии обычных конденсирующих агентов, таких как N,N'-дициклогексилкарбодиимид, N-циклогексил- N'-морфолиноэтилкарбодиимид, или подобных соединений.

Реакцию также можно осуществлять в присутствии неорганического или органического основания, такого как бикарбонат щелочного металла, три (низший) алкиламин, пиридин, N-(низший) алкилморфолин, N,N-ди(низший) алкилбензиламин, или подобного соединения. Температура реакции не является критическим параметром, и реакцию обычно осуществляют в условиях от охлаждения до нагревания.

Способ 6 Соединение (1ж) или его соль могут быть получены путем взаимодействия соединения (1е) или его соли с соединением (X) или его солью.

Эту реакцию можно осуществлять в соответствии со способом, описанным ниже в примере 20, или подобным способом.

Способ А Соединение (XIII) или его соль могут быть получены путем взаимодействия соединения (XI) или его соли с соединением (XII) или его солью.

Эта реакция может быть осуществлена в соответствии со способом, описанным ниже в препаративном примере 31, или подобным способом.

Способ Б Соединение (XV) или его соль могут быть получены, когда соединение (XIV) или его соль подвергают реакции восстановления.

Эта реакция может быть осуществлена в соответствии со способом, описанным ниже в препаративном примере 32, или подобным способом.

Способ В Соединение (XVII) или его соль могут быть получены, когда соединение (XVI) или его соль подвергают реакции дегидратации.

Эта реакция может быть осуществлена в соответствии со способом, описанным ниже в препаративном примере 33, или подобным способом.

Способ Г Соединение (XIX) или его соль могут быть получены, когда соединение (XVIII) или его соль подвергают реакции окисления.

Эта реакция может быть осуществлена в соответствии со способами, описанными ниже в препаративных примерах 34 и 35, или подобным способом.

Способ Д Соединение (XX) или его соль могут быть получены, когда соединение (XV) или его соль подвергают реакции галоидирования.

Эта реакция может быть осуществлена в соответствии со способом, описанным ниже в препаративном примере 40-(1), или подобным способом.

Способ Е Соединение (XXII) или его соль могут быть получены, когда соединение (XXI) или его соль подвергают реакции восстановления.

Эта реакция может быть осуществлена в соответствии со способами, описанными ниже в препаративных примерах 1, 11, 13 и 40-(2), или подобным способом.

Способ Ж Соединение (XXV) или его соль могут быть получены путем взаимодействия соединения (XXIII) или его соли с соединением (XXIV) или его солью.

Эта реакция может быть осуществлена в соответствии со способами, описанными ниже в препаративных примерах 2 и 46, или подобным способом.

Способ 3 Соединение (II) или его соль могут быть получены, когда соединение (XXXXIV) или его соль подвергают реакции элиминирования группы, защищающей гидроксильную группу.

Реагент, который используют в этой реакции, может включать галогентриалкилсилан (например, иодтриметилсилан, и т.п.), тиоалкоксид щелочного металла (например, тиоэтоксид натрия, и т.п.), сульфид щелочного металла (например, сульфамид натрия, и т.п.), дифенилфосфид щелочного металла (например, дифенилфосфид лития, и т. п.), галогенид алюминия (например, хлорид алюминия, бромид алюминия, и т.п.), тригалогенид бора (например, трихлорид бора, трибромид бора, и т.п.), гидрохлорид пиридина, галогенид алкилмагния (например, метилмагнийиодид, и т.п.), галогенид лития (например, хлорид лития, и т.п.), галогенид тетраалкиламмония (например, тетрабутиламмонийфторид, и т.п.), сочетание метионина и сульфоновой кислоты (например, метансульфоновую кислоту, и т.п.), и подобные соединения.

Реакцию обычно осуществляют в традиционном растворителе, таком как вода, спирт (например, метанол, этанол, изопропиловый спирт, и т.п.), тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан, этиленхлорид, хлороформ, N,N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид, или в любом другом органическом растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию.

Температура реакции не является критическим параметром, и реакцию обычно осуществляют в условиях от охлаждения до нагревания.

Способ И Соединение (XXVIII) или его соль могут быть получены путем взаимодействия соединения (XXVI) или его соли с соединением (XXVII) или его солью.

Эта реакция может быть осуществлена в соответствии со способами, описанными ниже в препаративных примерах 8, 17 и 19, или подобным способом.

Соединение (XXVII) или его соль могут быть получены в соответствии со способом, описанным ниже в препаративном примере 7, или подобным способом.

Способ Й Соединение (XXX) или его соль могут быть получены из соединения (XXIX) или его соли в соответствии со способом, описанным ниже в препаративном примере 54, или подобным способом.

Способ К Соединение (XXXI) или его соль могут быть получены, когда соединение (XV) или его соль подвергают реакции восстановления.

Эта реакция может быть осуществлена по методу, подобному методу в вышеуказанном способе 2, и, следовательно, реагенты, которые используют, и условия реакции (например, растворитель, температура реакции, и т.п.) могут соответствовать приведенным в способе 2.

Способ Л Соединение (XXXIII) или его соль могут быть получены путем взаимодействия соединения (XXIII) или его соли с соединением (XXXII) или его солью.

Эту реакцию обычно осуществляют в растворителе, таком как ацетонитрил, бензол, N, N-диметилформамид, тетрагидрофуран, метиленхлорид, этиленхлорид, пиридин, хлороформ, диэтиловый эфир, или в любом другом растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию.

Температура реакции не является критическим фактором, и реакцию обычно осуществляют в условиях от охлаждения до нагревания.

Реакцию обычно осуществляют в присутствии основания.

Подходящим основанием может являться основание из числа упомянутых в способе 1.

Способ М Соединение (XXXVI) или его соль могут быть получены путем взаимодействия соединения (XXXIV) или его соли с соединением (XXXV) или его солью.

Эта реакция может быть осуществлена в соответствии со способом, описанным ниже в препаративном примере 38, или подобным способом.

Способ H Соединение (XXXXV) или его соль могут быть получены, когда соединение (XXIII) или его соль подвергают реакции галоидирования.

Эта реакция может быть осуществлена в соответствии со способами, описанными ниже в препаративных примерах 14 и 15, или подобным способом.

Способ О Соединение (XXXVIII) или его соль могут быть получены, когда соединение (XXXVII) или его соль подвергают реакции галоидирования.

Эта реакция может быть осуществлена в соответствии со способом, описанным ниже в препаративном примере 21, или подобным способом.

Способ П Соединение (XXXX) или его соль могут быть получены путем взаимодействия соединения (XXXIX) или его соли с соединением (IX) или его реакционноспособным производным по карбоксильной группе, или с его солью.

Эта реакция может быть осуществлена по методу, подобному методу в вышеупомянутом способе 5, и, следовательно, реагенты, которые используют, и условия реакции (например, растворитель, температура реакции, и т.п.) могут соответствовать приведенным в способе 5.

Способ P Соединение (IV) или его соль могут быть получены путем взаимодействия соединения (XXXXI) или его соли с соединением (III) или его солью.

Эта реакция может быть осуществлена по методу, подобному методу в вышеупомянутом способе 1 и, следовательно, реагенты, которые используют, и условия реакции (например, растворитель, температура реакции, и т.п.) могут соответствовать приведенным в способе 1.

Способ С Соединение (VI) или его соль могут быть получены путем взаимодействия соединения (IV) или его соли с соединением (XXXXII).

Эту реакцию обычно осуществляют в растворителе, таком как ацетонитрил, бензол, N, N-диметилформамид, тетрагидрофуран, метиленхлорид, этиленхлорид, хлороформ, диэтиловый эфир, или в любом другом растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию.

Температура реакции не является критическим фактором, и реакцию обычно осуществляют в условиях от охлаждения до нагревания.

Реакцию обычно осуществляют в присутствии основания.

Подходящим основанием может являться основание из числа упомянутых в способе 1.

Способ Т Соединение (VIII) или его соль могут быть получены, когда соединение (XXXXIII) или его соль подвергают реакции элиминирования группы, защищающей аминогруппу.

Эта реакция может быть осуществлена по методу, подобному методу в вышеупомянутом способе 2, и, следовательно, реагенты, которые используют, и условия реакции (например, растворитель, температура реакции, и т.п.) могут соответствовать приведенным в способе 2.

Целевое соединение (1) настоящего изобретения и его фармацевтически приемлемые соли обладают фармакологической активностью, такой как активность ингибирования агрегации тромбоцитов, сосудорасширяющим действием, антигипертензивным действием или подобной активностью, и являются агонистами простагландина I₂, и, следовательно, могут использоваться для лечения и/или предупреждения закупорки артерии (например, хронической артериальной обструкции, и т.п.), заболеваний сосудов головного мозга, язвы желудка, гепатита, печеночной недостаточности, цирроза печени, артериосклероза, имешмической болезни сердца, рестеноза после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики, гипертензии, воспаления, сердечной недостаточности, заболеваний почек (например, почечной недостаточности, нефрита, и т.п.), осложнений при диабете (например, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии, и т. п. ), расстройства периферического кровообращения, и т.п., и также могут использоваться для защиты органов после пересадки.

Чтобы показать пригодность целевого соединения (1), далее приводятся фармакологические данные характерных соединений (1).

I) Ингибирование агрегации тромбоцитов человека, индуцируемой АДР (I) Проверяемое соединение (1) Натриевая соль [5-(карбоксиметокси)-2-гидрокси-1,2,3,4- тетрагидро-2-нафтил]метил-N,N-дифенилкарбамата (2) 2-[(1,2,3,4-Тетрагидро-5-карбоксиметокси-2-нафтил)метил]- 6-дифенилметил-З(2H)-пиридазинон (II) Метод испытания Получают человеческую кровь от здоровых добровольцев и смешивают ее с 1/10, по объему, 3,8% цитрата натрия, pH 7,4. Кровь с цитратом центрифугируют при 150 х g в течение 10 минут и удаляют богатую тромбоцитами плазму (PRP). Оставшуюся кровь центрифугируют еще в течение 10 минут при 1500 х g и получают плазму, обедненную тромбоцитами (PRP), которую используют в качестве стандарта для агрегации тромбоцитов. Исследование агрегации осуществляют, используя 8-канальный агрегометр HEMATRACER 801 (NBS, Япония). Смешивают 25 мкл раствора образца и 225 мкл PRP и перемешивают при 1000 об/мин в течение 2 минут при 37^oC. Агрегацию индуцируют раствором АДР при конечной концентрации 2,5 мкл.

(III) Результаты испытаний Проверяемое соединение - Ингибирование (%) (1) (1,010^-7 М) - 971,2 (2) (1,010^-6 М) - 100 0,4 - среднее ст.откл.

II) Влияние на среднее артериальное кровяное давление у крыс, находящихся в сознании (I) Проверяемое соединение Натриевая соль [5-(карбоксиметокси)-2-гидрокси- 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтил]метил-N,N-дифенилкарбамата (II) Метод испытаний Крысам Sprage. Dawley в возрасте 8-9 недель дают наркоз эфиром. В бедренные артерии крыс вставляют полиэтиленовые катетеры, наполненные раствором гепарина, и измеряют среднее кровяное давление. Среднее кровяное давление измеряют датчиком кровяного давления и регистрируют на полиграфе. Проверяемое соединение, растворенное в этаноле, полиэтиленгликоле и дистиллированной воде (1: 1:1), вводят через полиэтиленовый катетер, вставленный в бедренную вену, в объеме 1 мл/кг. Внутривенное гипотензивное действие проверяемого соединения выражают в виде максимального понижения (R макс). Вкратце, R макс выражают как максимальное изменение давления, в