Система, выделяющая лекарство, специфичное в отношении толстой кишки

Система, выделяющая лекарство, специфичное в отношении толстой кишки

Реферат

 

Сущность изобретения: новая система выделения включает лекарство и сахарид. Лекарство должно быть покрыто полимерным материалом, растворимым в органической кислоте. Сахарид генерирует органическую кислоту под действием энтеробактерий в нижней части желудочно-кишечного тракта. Лекарство и сахарид, каждый по отдельности, или в виде композиции, могут быть покрыты кишечным покрывающим полимерным материалом. Новая система выделения обеспечивает высокую специфичность действия лекарства в отношении толстой кишки; на нее не оказывает влияние pH в области слепой кишки и отпадает необходимость во временном контроле. 5 с. и 11 з.п.ф-лы, 10 ил., 9 табл.

Изобретение относится к системе, выделяющей лекарственное средство, и, в особенности, к системе для специфического выделения в толстую кишку желудочно-кишечного тракта. Более конкретно, настоящее изобретение относится к системе для специфического выделения лекарственного средства в толстую кишку желудочно-кишечного тракта, которая включает лекарственное средство (b), покрытое полимерным материалом (а), растворимым в органической кислоте, и сахарид (с), который быстро генерирует органическую кислоту под действием энтеробактерий в нижней части желудочно-кишечного тракта; кроме этого, настоящее изобретение относится к оральной композиции, выделяющей лекарственное средство, специфичное в отношении толстой кишки, которая включает состав, содержащий лекарственное средство (b), покрытое полимерным материалом (а), растворимым в органической кислоте, и сахарид (с), который быстро генерирует органическую кислоту под действием энтеробактерий в нижней части желудочно- кишечного тракта, причем такая композиция покрыта нанесенным на нее кишечным полимерным материалом (d).

В последние десять лет наблюдается быстрое развитие области медицины, относящейся к доставке и выделению лекарственных средств. В частности, был разработан ряд систем доставки и выделения лекарственных средств, оказывающих влияние на регулирование выделения лекарственного препарата.

При местном лечении язвенных колитов и т.п., выделение лекарственного средства локально в толстую кишку желудочно-кишечного тракта аккумулирует лекарство в высокой концентрации, что не сопровождается абсорбцией в тонких кишках и приводит к уменьшению системных побочных эффектов, что, как очевидно, благоприятно для улучшения терапевтического эффекта. С другой стороны, рассматривая систематические лекарственные средства, выделение в толстую кишку неблагоприятно в том отношении, что толстая кишка короче тонкой кишки и в ней хуже развиваются кишечные ворсинки, в связи с чем толстая кишка имеет меньшую площадь поверхности, доступную для абсобции и менее проницаема полярными соединениями. Однако, среднее время удерживания в восходящей толстой кишке составляет около 3 часов у молодых людей и около 10 часов у пожилых людей (см. Hongo, et al., Nichiheikatsukins-hi, 24, 55-60, 1988), что равно или даже больше по времени, чем в случае тонкой кишки (около 3-4 часов) и это явление подразумевает длительное время эффективной абсорбции. Что касается аспекта, связанного с толстой кишкой, как местом применения лекарственных средств на основе пептидов или белков, то толстая кишка обладает тем преимуществом, что не секретирует переваривающих энзимов и что пептидазная активность мембраны толстой кишки ниже аналогичного свойства тонкой кишки(Kopecek, et al. , Proc. int. Symp. Control. Rel. Bioact. Mat. 17, 130-131 /1990/). B связи с этим можно ожидать, что выделение лекарственного средства в толстой кишке обеспечит улучшенную систематическую биодоступность.

В литературе описано большое количество препаратов, мишенью действия которых является нижняя часть желудочно-кишечного тракта, особенно толстая кишка. Такие системы могут быть грубо подразделены на четыре типа: первые из которых представляет собой систему пролонгированного выделения, предназначенную для выделения лекарства в соответствии с изменением значения pH, второй тип представляет собой систему хронометрического выделения, предназначенную для выделения лекарственного средства после определенного периода времени, третий тип представляет собой систему микрофлорового энзима, обеспечивающую использование обильных энтеробактерий в нижней части желудочно-кишечного тракта, и четвертый тип представляет собой систему, обеспечивающую использование лектиноподобного вещества специфичного в отношении толстой кишки.

Первая система пролонгированного выделения представляет собой систему, в которой применяется акриловый или целлюлозный покровный материал и которая растворяется при изменении pH. В связи с легкостью получения такого препарата имеется много сообщений о системах такого типа. Если говорить о системе, в которой используется акриловый кишечный покрывающий материал, например Эудрагит S, то ей посвящено большое число работ, например, сообщения Behringer, Manchester University, Saale Co., и т.д. Однако, группа Manchester University в 1993 г. сообщила в AAPS об их однократнодозированных препаратах, в которых используется кишечный покрывающий материал, обнаружив при этом, что выбор определенного времени выделения лекарства определяется прохождением препарата в желудочно-кишечном тракте, а не изменением pH, в связи с чем специфичность в отношении толстой кишки низка. Весьма вероятно, что другие аналогичные системы пролонгированного выделения также оказываются неэффективными в отношении выделения лекарственного препарата специфичного к толстой кишке.

Вторая система с определенным временем выделения может быть представлена системой временной эрозии (TES), выпускаемой Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. и препаратом Пулсинкап, разработанным R.P. Scherer. В случае использования таких систем место выделения лекарственного средства определяется временем прохождения препарата в желудочно-кишечном тракте, что затрудняет выделение лекарства в определенной целевой части желудочно-кишечного тракта. Поскольку на прохождение препарата в желудочно-кишечном тракте сильно влияет время опорожнения желудка, некоторые препараты производятся, как кишечные средства. Несмотря на это, выделение лекарства конкретно в толстой кишке является затруднительным, учитывая тот факт, что время прохождения препарата в тонких кишках подвержено внутреннему и взаимному изменению и, кроме этого, может сильно меняться в зависимости от природы заболевания, как об этом сообщается в литературе.

В последнее время увеличилось число препаратов на основе третьей системы, в которой используются энтеробактерии. Такая система может быть классифицирована на системы, в которых используется деградация азоароматических полимеров под действием азоредуктазы, производимой энтеробактериями, о чем сообщалось группой Ohio University (М. Saffran et al. Science, v.233: 108 1(1986) и группой Utah University (J. Kopecek et al., Pharmaceuticai Research, 9(12), 1540-1545 (1992) и системы, в которых используется деградация полисахаридов под действием -галактозидазы энтеробактерий, о чем сообщалось группой Hebrew University (не прошедшая экспертизу опубликованная заявка на патент Японии N 5-50863, базирующаяся на заявке РСТ) и группой Freiberg University (К. Н. Bauer et al. Pharmaceutical Research, 10(10), S 218 (1993). К этой же группе относится система, в которой используется хитозан деградируемый под действием хитозаназы, разработанная Teikoku Seiyaku К. К. (не прошедшая экспертизу опубликованная заявка на патент Японии N 4-217924 и не прошедшая экспертизу заявка на патент Японии N 4-225922). В таких системах деградация азоароматического полимера под действием энтеробактерий происходит медленно (J. Kopecek et al. Pharmaceutical Research. 9(12), 1540-1545 (1992) и имеется вероятность продуцирования вредного вещества, происходящего из-за образования азо-связи, в связи с чем такая система непригодна для длительного применения. Инсулин-содержащий препарат на базе такой системы в действительности применялся на гончих собаках лишь для доказательства низких эффектов (М. Saffran et al. Biochemical Society Transactions. 18(5), 752-754 (1990). Система, в которой используется полисахарид, рассматривается как не вызывающая опасных проблем, поскольку используется материал, который представляет собой диетическое волокно. Однако, согласно сообщению группы Nottingham University пектин медленно деградирует под действием энтеробактерий и лекарственное средство выделяется раньше в искусственном кишечном соке (W.S.Cook et al. Pharmaceutical Research. 10(10), S 223 (1993)). B связи с этим, такая система не может считаться системой, выделяющей лекарство специфичное в отношении толстой кишки. Аналогично, как сообщается Herbrew University, выделение лекарственного средства в искусственном кишечном соке является неконтролируемым.

О четвертой системе, в которой используется лектиноподобное соединение, присутствующее в толстой кишке, сообщается Kopecek et al., Utah University (J. Kopecek et al., Proc. Int. Symp. Control. Rel. Bioact. Mat. 17, 130-131 (1990)). Такой метод относится к полимерному препарату, получаемому связыванием фукозы и лекарственного средства с полимером через азо-связь, что делается для того, чтобы использовать лективно-подобное вещество, присутствующее в толстой кишке морских свинок, распознающие фукозу, и контролировать прохождение препарата в толстой кишке таким образом, чтобы обеспечить выделение лекарственного средства под действием азо-редуктазы. Однако, фукоза-распознающий лектин специфичен для морских свинок и не обнаружен у крыс. Поэтому такой метод не может непосредственно применяться на людях, Как следует из сказанного выше, любая из предложенных до сих пор различных систем, предназначенных для выделения лекарственного средства в толстой кишке, не является удовлетворительной.

Авторы настоящего изобретения провели исследования, обращая внимание на третью систему, в которой используются энтеробактерии.

Бактерии, живущие в теле, присутствуют в большом количестве в оральной полости, их мало в желудке из-за кислотности, а также в верхней части тонких кишок. Количество энтеробактерий резко возрастает в ряду подвздошная кишка, слепая кишка, толстая кишка. Было сообщено, что сахариды, остающиеся непереваренными, деградируют под действием энтеробактерий на участке от слепой кишки до восходящей толстой кишки, что делает этот участок слабокислотным (pH около 5) (S.S. Davis/ Доставка нового лекарства и его терапевтическое применение/ Novel Drug Delivery and ets. Thearaheutio Application, p. 89-101 edited by L.F. Presoott, W.S.Nimmo printed by John Willey and Sons, New York).

B соответствии с сообщением Evans (Gut. 29, p. 1035-1041, 1988), среднее значение pH в средней части тонкой кишки составляет 6,6, а соответствующее значение pH в слепой кишке составляет 6,4, т.е. эти два участка несколько отличаются друг от друга значениями pH. В другом сообщении Ewane содержится информация, что значение pH слепой кишки составляет 4,5-7,5, что указывает на большие различия этих значений у индивидуумов. Другие исследователи сообщают, что значение pH в слепой кишке не уменьшается. Считается, что pH в слепой кишке может в некоторой степени регулироваться применением диеты у экспериментальных животных, но оно не контролируется у людей.

В связи с вышесказанным существует потребность в разработке местно-специфичной системы выделения лекарственного средства, на которую не влияет изменение pH около слепой кишки у различных индивидуумов и используемая диета, и которая предназначена для специфичного выделения лекарственного средства в толстой кишке, не полагаясь при этом на временной контроль.

При исследовании систем выделения лекарства, специфичного в отношении толстой кишки, авторы настоящего изобретения считали, что генерация органической кислоты с учетом преимущества энтеробактерий, если это может иметь место, создает возможность выделения лекарства, защищенного покрытием, которое растворяется в органической кислоте, в результате чего обеспечивается система выделения лекарства, специфичного к толстой кишке, на которую не оказывает влияния pH в области слепой кишки, и отпадает необходимость полагаться на временной контроль. Карбогидраты, особенно сахариды, явились первым объектом исследования в качестве материала, способного деградировать под действием энтеробактерий с образованием органической кислоты. Сахариды, которые традиционно используются в качестве компонентов препаратов, расщепляются под действием переваривающих энзимов в желудочно-кишечном тракте или непосредственно абсорбируются из желудочно-кишечного тракта. Следовательно, авторы изобретения обратили внимание на тот факт, что среди сахаридов, которые используются в качестве компонентов фармацевтических препаратов, имеются такие, которые не перевариваются под действием переваривающих энзимов и не абсорбируются из желудочно-кишечного тракта. Такие сахариды включают лактулозу, рафинозу, целлобиозу, стахиозу и фруктоолигосахариды.

Авторы изобретения вначале изучили факт наличия или отсутствия деградации под действием энтеробактерий, присутствующих в нижней части желудочно-кишечного тракта. В результате неожиданно было обнаружено, что лактулоза быстро деградирует с образованием органической кислоты. Затем авторы изобретения обнаружили, что лекарственное средство (b), покрытое органическим кислотно-растворимым полимерным материалом (а), доставляется в нижнюю часть желудочно-кишечного тракта совместно с лактулозой, лактулоза расщепляется под действием энтеробактерий с быстрым образованием органической кислоты, вследствие чего полимерный материал (а) растворяется с выделением лекарственного средства (b) специфично в толстую кишку. Настоящее изобретение было сделано на основе указанного открытия.

В результате дальнейших исследований, авторы изобретении обнаружили, что даже материал, расщепляющийся под действием переваривающих энзимов или абсорбирующийся непосредственно через желудочно-кишечный тракт, также может быть использован аналогично лактулозе, если он способен деградировать под действием энтеробактерий и легко образовывать органическую кислоту, поскольку имеется возможность покрытия такого материала кишечным покрывающим полимерным материалом (d) (т.е. полимерным материалом, который не растворяется в желудке, а растворяется в тонких кишках) и, таким образом, этот материал может легко доставляться в нижнюю часть желудочно-кишечного тракта. В этом случае, с тем, чтобы доставить материал в нижнюю часть желудочно-кишечного тракта наиболее эффективным образом, предпочтительно, чтобы такой материал был покрыт вначале полимерным материалом (а), растворимым в органической кислоте, и затем кишечным покрывающим полимерным материалом (d).

Со структурной точки зрения материал, который образует органическую кислоту под действием энтеробактерий, как считается, включает карбогидраты, особенно сахариды и такие их производные, как сахарные спирты. Принимая во внимание условия нижней части желудочно-кишечного тракта, где живут энтеробактерии, растворимость в воде должна быть важным фактором для материала для быстрого образования органической кислоты. В результате разнообразных исследований было обнаружено, что лактоза, обладающая умеренной растворимостью в воде, и рибоза, обладающая низкой водорастворимостью, с трудом растворяются в таком небольшом количестве воды, которое проходит через покрывающий слой органического кислотно-растворимого полимерного материала (а) и в связи с этим не обеспечивают быстрого образования органической кислоты. С другой стороны, как было доказано сахароза, глюкоза, ксилоза, фруктоза, мальтоза и галактоза, обладающие высокой растворимостью в воде, образуют органическую кислоту быстро, что аналогично действию лактулозы. С другой стороны, что касается сахарных спиртов, то быстрое образование органической кислоты не наблюдается даже при использовании сорбита и ксилита, обладающих высокой растворимостью, как и при использовании маннита, обладающего умеренной водорастворимостью, и мальтола, обладающего низкой растворимостью. Таким образом, было установлено, что сахариды, обладающие высокой растворимостью в воде, особенно пригодны для использования в качестве материала, обеспечивающего быстрое образование органической кислоты.

Таким образом, настоящее изобретение относится к системе для выделения лекарственного средства специфическим образом в толстую кишку желудочно-кишечного тракта. Более конкретно, изобретение относится к системе выделения лекарственного средства специфичного в отношении толстой кишки, которая включает лекарство (b), покрытое полимерным материалом (а), растворимым в органической кислоте, и сахарид (с), который быстро генерирует органическую кислоту под воздействием энтеробактерий в нижней части желудочно-кишечного тракта.

Система настоящего изобретения предпочтительно создается путем покрытия лекарственного средства (b) с нанесенным на него полимерным материалом (а) и сахарида (с), образующего органическую кислоту, кишечным покрывающим полимерным материалом (d) с тем, чтобы обеспечить их доставку в нижнюю часть желудочно-кишечного тракта. Более конкретно, существует два технических решения для того, чтобы лекарственное средство (b) и сахарид (с) могли формироваться раздельно или в одной композиции, как это описано ниже.

1) Формирование в отдельных композициях: Имеется система для специфичного выделения лекарства в толстой кишке желудочно-кишечного тракта, которая включает композицию (1) в которой полимерный материал (а), растворимый в органической кислоте, нанесенный на лекарственное средство (b), дополнительно покрывают кишечным покрывающим полимерным материалом (d) и композицию (2), включающую сахарид (с), который быстро образует органическую кислоту под действием энтеробактерий в нижней части желудочно-кишечного тракта, причем такой сахарид может быть необязательно покрыт кишечным покрывающим полимерным материалом (d). (Композиции (1) и (2) могут применяться в виде единого препарата или отдельно приготовленных препаратов).

2) Формирование в одной композиции: Используется система для специфичного выделения лекарственного средства в толстой кишке желудочно-кишечного тракта, которая включает композицию, содержащую полимерный материал (а), растворимый в органической кислоте, нанесенный на лекарственное средство (b), и сахарид (с), который быстро генерирует органическую кислоту под действием энтеробактерий в нижней части желудочно-кишечного тракта, причем такая композиция покрыта кишечным покрывающим полимерным материалом (d).

[В такой композиции сахарид (с) может использоваться как смесь с лекарством (b) или в виде покрывающего слоя на лекарственном средстве (b). Последняя система охватывает техническое решение, в котором лекарство (b), покрытое полимерным материалом (а), покрывается сахаридом (с), техническое решение, в котором лекарственное средство (b) с нанесенным сахаридом (с) покрывают полимерным материалом (а), и техническое решение, в котором лекарственное средство (b) покрывают сахаридом (с) и полимерным материалом (а)].

Настоящее изобретение также относится к оральной композиции для выделения лекарства специфически в толстую кишку, более конкретно, к такой оральной композиции для выделения лекарства специфически в толстую кишку, которая включает композицию, содержащую лекарственное средство (b), покрытое полимерным материалом (а), растворимым в органической кислоте, и сахарид (с), который быстро генерирует органическую кислоту под действием энтеробактерий в нижней части желудочно-кишечного тракта, причем такая композиция покрыта кишечным покрывающим полимерным материалом (d). В такой композиции сахарид (с) может использоваться в смеси с лекарством (b) или в виде покрывающего лекарство (b) слоя. Последняя композиция охватывает техническое решение, в котором лекарственное средство (b) с нанесенным полимерным материалом (а) покрывают сахаридом (с), техническое решение, в котором лекарство (b), покрытое сахаридом (с), покрывают полимерным материалом (а) и техническое решение, согласно которому лекарственное средство (b) покрывают сахаридом (с) и полимерным материалом (а).

Более конкретно, настоящее изобретение относится к следующим композициям.

1) К оральной композиции для выделения лекарства специфически в толстой кишке, в которой лекарственное средство (b) и сахарид (с), который быстро генерирует органическую кислоту под действием энтеробактерий в нижней части желудочно-кишечного тракта, покрывают полимерным материалом (а), растворимым в органической кислоте, и нанесенный полимерный материал (а) дополнительно покрывают кишечным покрывающим полимерным материалом (d).

2) К оральной композиции для выделения лекарства специфически в толстой кишке, в которой лекарство (b) покрывают полимерным материалом (а), растворимым в органической кислоте, лекарство (b) с покрытием дополнительно покрывают сахаридом (с), который быстро образует органическую кислоту под действием энтеробактерий в нижней части желудочно-кишечного тракта, и наносимый сахарид (с) дополнительно покрывают кишечным покрывающим полимерным материалом (d).

3) К оральной композиции для выделения лекарства специфически в толстой кишке, в которой лекарство (b) покрывают сахаридом (с), который быстро генерирует органическую кислоту под воздействием энтеробактерий в нижней части желудочно-кишечного тракта, лекарство (b) с покрытием дополнительно покрывают полимерным материалом (а), растворимым в органической кислоте, наносимый полимерный материал (а) дополнительно покрывают кишечным покрывающим полимерным материалом (d).

4) К оральной композиции для специфического выделения лекарства в толстой кишке, в которой лекарство (b) покрывают полимерным материалом (а) и сахаридом (с), который быстро генерирует органическую кислоту под действием энтеробактерий в нижней части желудочно-кишечного тракта, и лекарство (b) с покрытием дополнительно покрывают кишечным покрывающим полимерным материалом (d).

Настоящее изобретение также относится к композиции, соответствующей техническому решению, согласно которому отдельные композиции, соответствующие вышеописанной системе, применяют в виде единого препарата и более конкретно, к оральной композиции для специфического выделения лекарства в толстой кишке, которая содержит композицию, включающую лекарственное средство (b), на которое нанесен полимерный материал (а), растворимый в органической кислоте, и сахарид (с), который быстро генерирует органическую кислоту под воздействием энтеробактерий в нижней части желудочно-кишечного тракта, и который, необязательно, может быть покрыт полимерным материалом (а), растворимым в органической кислоте, причем такая композиция дополнительно покрывается кишечным покрывающим полимерным материалом (d).

Кроме этого, настоящее изобретение относится к оральной композиции для специфического выделения лекарства в толстой кишке, которая включает композицию, включающую лекарство (b), на которое нанесен полимерный материал (а), растворимый в органической кислоте, и сахарид (с), который быстро образует органическую кислоту под воздействием энтеробактерий и который может быть, необязательно, покрыт водно-нерастворимым материалом (е), контролирующим выделение, причем такая композиция покрывается водно-нерастворимым, контролирующим выделение, материалом (е) и, необязательно, материалом (f), образующим отверстия и дополнительно покрывается кишечным покрывающим полимерным материалом (d). В такой композиции нанесенный слой, включающий водопроницаемый, контролирующий выделение, материал (е) (необязательно совместно с материалом (f), образующим отверстии) необязательно обеспечивается на внутренней стороне покрывающего слоя, включающего кишечный покрывающий материал (d) с тем, чтобы повысить эффективность выделения органической кислоты под действием энтеробактерий, растворения полимерного материала (а) и выделения лекарства (b). Обеспечение нанесенного слоя (е) на внутренней поверхности покрывающего сдоя (d) может быть применено к любой композиции настоящего изобретения.

Кроме этого, настоящее изобретение относится к способу выделения лекарственного средства специфически в толстой кишке желудочно-кишечного тракта, особенно к способу выделения лекарства специфически в толстой кишке желудочно-кишечного тракта, который включает нанесение на композицию, включающую лекарство (b), покрытое полимерным материалом (a), растворимым в органической кислоте, и сахарид (с), который быстро генерирует органическую кислоту под воздействием знтеробактерий в нижней части желудочно-кишечного тракта, покрытия кишечным полимерным материалом (d).

Далее настоящее изобретение будет проиллюстрировано более подробно.

Базовая концепция системы настоящего изобретения для выделения лекарственного средства специфически в толстой кишке пояснена на диаграмме, представленной на фиг. 1.

Система настоящего изобретения состоит из (1) элемента, включающего сахарид (с), генерирующий органическую кислоту, и (2) элемента, включающего лекарство (b), покрытое полимерным материалом (а), растворимым в органической кислоте, который дополнительно покрывают кишечным покрывающим полимерным материалом (d), например, полимерным материалом, который не растворяется в желудке, но растворяется в тонких кишках.

Если это желательно, то сахарид (с), который деградирует и выделяет органическую кислоту под воздействием энтеробактерий, может быть покрыт кишечным покрывающим полимерным материалом.

При оральном применении на людях или млекопитающих два этих элемента одновременно проходят желудок, почти не подвергаясь воздействию, и достигают тонких кишок, поскольку pH в желудке обычно составляет величину 6 или ниже. В тонких кишках, имеющих значение pH 6-7, внешний покрывающий слой, который растворяется при pH 6 или выше, т.е. покрывающий слой, состоящий из кишечного покрывающего полимерного материала (d), подвергается растворению.

Поскольку лекарство (b) в элементе (2) защищено внутренним покрывающим слоем, который растворяется при значении pH ниже 6, т.е. слоем, состоящим из полимерного материала, растворимого в органической кислоте (а), лекарство не выделяется в тонких кишках. С другой стороны, сахарид (с), который деградирует и выделяет органическую кислоту под действием энтеробактерий и который представляет собой компонент элемента (1), растворяется в тонких кишках. Растворенный таким образом сахарид (с) продвигается из подвздошной кишки в слепую кишку и далее - в толстую кишку и подвергается деградации под действием резко возросшего числа энтеробактерий с выделением органической кислоты. Что касается элемента, содержащего лекарственное средство (b), то образовавшаяся таким образом органическая кислота растворяет мембрану, которая подвергается этому процессу при значении pH ниже 6, т.е. полимерный материал, растворимый в органической кислоте (а), в результате чего лекарственное средство (b) специфически выделяется в толстой кишке.

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает систему для выделения лекарственного средства специфически в толстой кишке, характеризующуюся тем, что она специфически и быстро выделяет лекарство в толстой кишке и тем, что она содержит комбинацию сахарида (с), который генерирует органическую кислоту при разложении под действием энтеробактерий в нижней части жедудочно-кишечного тракта, полимерный материал (а), который растворяется в органической кислоте, т.е. при pH ниже 8 и кишечный покрывающий полимерный материал (d), т.е. полимерный материал, который растворяется при pH 6 или выше, а также лекарственное средство (b).

Сахарид (с), используемый в настоящем изобретении, который деградирует под действием энтеробактерий в нижней части желудочно-кишечного тракта с образованием органической кислоты, не ограничивается конкретно моносахаридом иди полисахаридом, если он быстро подвергается деградации под действием энтеробактерий с образованием органической кислоты. Предпочтительными являются ди- или полисахариды, которые не деградируют под воздействием переваривающих энзимов в желудочно-кишечном тракте или непосредственно не абсорбируются из желудочно-кишечного тракта. Предпочтительно, чтобы сахарид, который быстро образует органическую кислоту, быстро растворялся и подвергался деградации с образованием органической кислоты. В соответствии с этим, предпочтительными сахаридами являются те, которые обладают высокой растворимостью в воде. Предпочтительно, чтобы количество воды, которое требуется для растворения 1 г сахарида, составляло величину мене 5 мл, т.е. предпочтительными сахаридами являются те, которые имеют значение растворимости в воде выше 20 вec. (W)/объем(V)% Примерами таких сахаридов могут служить лактулоза, рафиноза, целлобиоза, стахиоза и фруктоолигосахариды (которые представляют собой синтетические дисахариды, проявляющие высокую скорость деградации под действием энтеробактерий).

Такие фруктоолигосахариды предпочтительно включают лактосахарозу, например, Nyuka Oligo LS-55p (Hayashibara Syoji К.К.).

Сахариды, которые подвергаются деградации под действием переваривающих энзимов или непосредственно абсорбируются из желудочно-кишечного тракта, также могут использоваться аналогично описанной выше лактулозе и т.п., если они покрыты кишечным покрывающим полимерным материалом (d), который не растворяется в желудке, но растворяется в тонких кишках.

Для того, чтобы более эффективно доставить такой тип сахаридов в нижнюю часть желудочно-кишечного тракта, предпочтительно предварительно покрывать сахарид полимерным материалом (а), растворимым в органической кислоте, и затем покрывать кишечным покрывающим полимерным материалом (d). Примерами сахаридов такого типа могут служить сахароза, глюкоза, ксилоза, фруктоза, мальтоза и галактоза.

Как отмечалось выше, бактерии, которые обитают в теле, обильно присутствуют в оральной полости, редко в желудке, что связано с кислотностью среды, и также редко в верхней части тонких кишок. Количество энтеробактерий резко увеличивается при переходе от подвздошной кишки к слепой кишке и далее к толстой кишке. Заслуживающим внимание отличительным признаком является увеличение количества анаэробных бактерий. У людей основную микробиологическую флору составляют Bacteroidaceae, Bifidobacterium sp., Eubacterium sp. , Clostridium sp., и Peptococcaceae далее детектируются Enterobacteriaceae sp. Streptococcus sp., Lactobacillus sp. и Veillonella sp. Кишечная микробиальная флора незначительно изменяется в организме здоровых индивидуумов, но изменяется у различных индивидуумов при стрессе, нарушении диеты или заболевании. Такие вариации ограничены специфическими бактериями и они не столь значительны для того, чтобы исключалась возможность детектирования всей микробиальной флоры, ответственной за деградацию сахаридов. Хотя бактерии абсорбируют и метаболизируют сахариды, образуются различные органические кислоты. Главным образом образуются такие органические кислоты, как уксусная, пропионовая и масляная кислоты, однако, в зависимости от используемого сахарида, их состав может изменяться. Такие органические кислоты абсорбируются из кишечного тракта и становятся источником энергии для людей и животных.

В системе настоящего изобретения кишечный покрывающий полимерный материал (d) (полимерный материал, который растворяется при pH 6 или выше) растворяется в области двенадцатиперстной кишки и энтеробактерии проникают внутрь препарата вместе с водой. Сахарид (с), генерирующий органическую кислоту, растворяется в воде, и энтеробактерии деградируют сахарид с образованием органической кислоты. Таким образом значение pH понижается и полимерный материал (а), растворимый в кислоте (полимерный материал, который растворяется при значении pH ниже 6), подвергается растворению. По мере поступления воды выделяется сахарид (с), и он подвергается деградации под действием энтеробактерии. Если использовать исключительно кишечный покрывающий полимерный материал (d), то сахарид (с), генерирующий органическую кислоту, может растворяться и диффундировать и возникает опасность того, что выделившаяся органическая кислота не даст, в достаточной мере, ожидаемого эффекта. В с этим рекомендуется, чтобы композиция, содержащая сахарид (с), генерирующий органическую кислоту, и лекарство (b) покрывалась полимерным материалом (а), растворимым в органической кислоте, или композиция, лекарственное средство (b) с нанесенным на него полимерным материалом (а) и сахарид (с), генерирующий органическую кислоту, покрывались водопроницаемым регулирующим выделение материалом (е). Если водопроницаемость недостаточна, то не может растворяться в достаточной степени и генерация органической кислоты замедляется с проявлением тенденции к снижению проявления нужных эффектов. С целью ускорения растворения сахарида, водопроницаемый, регулирующий выделение слой (е) может содержать материал, образующий отверстия (f), или полимерный материал (а), растворимый в органической кислоте, содержать вещество, обладающее более высокой водопроницаемостью, чем полимерный материал (а), т.е. водопроницаемый материал (е). В том случае, когда материал (с), генерирующий органическую кислоту, присутствует между покрывающим слоем из полимерного материала (а), растворимого в органической кислоте, и слоем из кишечного покрывающего полимерного материала (d), такие препараты отвечают техническому решению, согласно которому сахарид (с), генерирующий органическую кислоту, покрыт полимерным материалом (а), растворимым в органической кислоте, и может быть, необязательно, дополнительно покрыт водопроницаемым, контролирующим выделение, материалом (е), а также техническому решению, согласно которому композиция, содержащая сахарид (с), генерирующий органическую кислоту, и полимерный материал (а), растворимый в органической кислоте, обеспечены покрытием.

Сахарид, предназначенный для использования в настоящем изобретении, например, лактулоза, представляющая собой синтетический дисахарид, подвергается деградации под действием энтеробактерий, главным образом включающих Bifidobacterium, Lactobacillus и Streptococcus в нижней части желудочно-кишечного тракта, т.е. в толстой кишке с образованием молочной кислоты, уксусной кислоты и т. п. У диабетиков наблюдается некоторое снижение количества Bifidobacterium и Streptococcus, но, по-видимому, это не должно оказывать сильного влияния на деградацию лактулозы, поскольку изменения в количестве Lactobacillus не наблюдаются. Рафиноза, целлобиоза, стахиоза, мальтоза и фруктоолигосахариды быстро деградируют под действием основной микробиальной флоры в толстой кишке аналогично лактулозе, хотя энтеробактерии, под действием которых происходит такая деградация, несколько отличаются друг от друга. В соответствии с этим, считается, что их деградация не подвергается большим изменениям при незначительном изменении микробиальной флоры. По-видимому, эти же соображения применимы к сахарозе, глюкозе, ксилозе, фруктозе, мальтозе и галактозе.

Органическая кислота, которая образуется под действием энтеробактерий, выполняет функции вещества для направленного уменьшения pH с целью растворения внутреннего слоя полимерного материала (а) и обеспечения улучшения абсорбции лекарственного средства.

Количество сахарида, подвергающегося деградации под энтеробактерий с образованием органической кислоты, используемое в настоящем изобретении, практически не имеет ограничений, если оно входит в интервал для обычного использования эксипиентов таких препаратов. Подходящее количество составляет 1-99,9%, предпочтительно, 5-99,9%, еще более предпочтительно, 10-99,9%.

Полимерный материал (а), растворимый в органической кислоте, который используется в настоящем изобретении, не имеет конкретных ограничений при условии его фармацевтической приемлемости. Предпочтительными полимерными материалами являются те, которые растворяются при pH ниже 6, а те полимеры, которые растворяются при pH 5,5 или ниже, еще более предпочтительны. Конкретные примеры таких полимерных материалов включают диметиламиноэтил метакрилат - метил метакрилатбутил метакрилатный сополимер (продукт, имеющий наименование: Eudragit E), диэтиламиноацетат поливинил ацетали (наименование продукта АЕА, выпускается фирмой Sankyo Co., Ltd.), и хитозан. Если желательно, то полимерный материал (а) может содержать водопроницаемый, регулирующий выделение материал (е). Без ограничений, при условии фармацевтической