Производные амино(тио)эфиров, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения

Производные амино(тио)эфиров, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения

Реферат

 

Описываются новые производные амино(тио) эфиров формулы (I), где X представляет собой кислород, серу, или, если R⁰ и R¹ вместе не являются алкиленовой цепью с 1-3 атомами, то CH₂; Z представляет собой -(CH₂)_n¹-(CHA)_n²-(СН₂)_n³, причем n¹ = 0, 1, 2 или 3, n² = 0 или 1, n³ = 0, 1, 2 или 3, при условии, что n¹+n²+n³ < 4; R⁰ представляет собой водород или A; R¹ представляет собой водород, A, OA, фенокси, Ph, OH, F, Cl, Br, CN, CF₃, COOH, COOA, ацилокси с 1-4 атомами углерода, карбоксиамидо, или R⁰ и R¹ вместе представляют собой алкиленовую цепь с 1-3 атомами углерода или алкениленовую цепь с 2-3 атомами углерода; R² представляет собой водород, A, Ac или -CH₂-R⁴, R³ представляет собой -CH₂-R⁴ или -CHA-R⁴; R⁴ представляет собой Ph , 2-, 3- или 4-пиридил, незамещенный или монозамещенный R⁵, тиофен незамещенный, моно- или дизамещенный A, OA, OH, F, Cl, Br, или другой тиенильной группой; R⁵ представляет собой фенильную группу, которая является незамещенной, или моно-, ди-, три-, тетра-, или пентазамещенной F, CF₃, частично или полностью фторированной A, A и/или OA; R⁶ R⁷, R⁸ и R⁹ каждый независимо представляет собой H, A, OA, фенокси, OH, F, Br, I, CN, CF₃, NO₂, NH₂, Ph, Cl и/или R¹ и R⁶ вместе представляют собой алкиленовую цепь с 3-4 атомами углерода, A представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода, Ph представляет собой фенил, незамещенный или замещенный R⁵, 2-, 3- или 4-пиридилом или феноксильной группой; и физиологически приемлемые соли этих производных. Новые соединения оказывают действие на центральную нервную систему, особенно в качестве агонистов и антагонистов серотонина. Они могут найти применение в качестве активных ингредиентов транквилизаторов, антидепрессантов, нейролептиков и/или гипотензивных средств. Описывается также способ соединений формулы (I), фармацевтическая композиция на их основе и способ получения композиции. 5 с. и 4 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым производным амино(тио)эфиров формулы I где X представляет собой кислород, серу, сульфинил, сульфонил или, если R⁰ и R¹ вместе не являются алкиленовой цепью с 1 - 3 атомами, то CH₂: Z представляет собой -(CH₂)_n1-(CHA)_n2-(CH₂)_n3, причем n1 = 0, 1, 2 или 3, n2 = 0 или 1, n3 = 0, 1, 3 или 3, при условии, что n1 + n2 + n3 < 4; R⁰ представляет собой водород или A; R¹ представляет собой водород, A, OA, фенокси, Ph, OH, F, Cl, Br, CN, CF₃, COOH, COOA, ацилокси с 1-4 атомами углерода, карбоксиамидо, -CHNH₂, -CH₂NHA, -CH₂NA₂, -CH₂NHAc, -CH₂NHSO₂CH₃, или R⁰ и R¹ вместе представляют собой алкиленовую цепь с 1 - 3 атомами углерода или алкениленовую цепь с 2 - 3 атомами углерода; R² представляет собой водород, A, Ac или -CH₂-R⁴; R³ представляет собой -CH₂-R⁴, или -CHA-R⁴; R⁴ представляет собой Ph, 2-, 3- или 4-пиридил (незамещенный или монозамещенный R⁵), или тиофен (незамещенный, моно- или дизамещенный A, OA, OH, F, Cl, Br, CN и/или CF₃, или другой тиенильный группой); R⁵ представляет собой фенильную группу, которая является незамещенной, или моно-, ди-, три-, тетра-, или пентазамещенной F, CF₃, частично или полностью фторированной A, A и/или OA; R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ каждый независимо представляет собой H, A, OA, фенокси, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF₃ , NO₂, NH₂, NHA, NA₂, Ac, Ph, циклоалкил c 3-7 атомами углерода, -CH₂NH₂, -CH₂NHA, -CH₂NA₂, -CH₂N HAC или -CH₂NHSO₂CH₃ или два ближайших остатка вместе представляют собой алкиленовую цепь с 3-4 атомами углерода, и/или R¹ и R⁶вместе предлставляют собой цепь с 3-4 атомами углерода; A представляет собой алкил с 1-6 атомами углерода; Ac представляет собой алканоил с 1-10 атомами углерода или ароил с 7 - 11 атомами углерода; Ph представляет собой фенил (незамещенный или замещенный R⁵, 2-, 3- или 4-пиридилом или феноксильной группой); и физиологически приемлемые соли их производных.

Целью настоящего изобретения являются новые производные амино(тио)эфиры, обладающие ценными фармакологическими свойствами и которые можно использовать для приготовления лекарственных препаратов.

Обнаружено, что соединения формулы 1 и их биологически совместимые кислые соли, являющиеся продуктами присоединения, обладают ценными фармакологическими свойствами. В частности, они оказывают действие на центральную нервную систему, особенно в качестве агонистов и антагонистов серотонина. Эти соединения препятствуют связыванию меченных тритием серотониновых лиганд с рецепторами гиппокампа (Cossery et al., European J. Pharmacol. 140 (1987), 143-155). Эти соединения изменяют также накопление 3-4-гидроксифенилаланина в corpus, striatum (полосатое тело) и накопление 5-НТР в сращениях ядер (Seyfried et al., European J. Pharmacol. 160 (1989), 31-41). Они оказывают также анальгезирующее и гипотензивное действие: например, у крыс, которым введен катетер и у которых постоянное спонтанно повышенное артериальное давление (SHR /Okamoto/ NIO-MO-CHB- Kisslegg; способ: см. Weeks and Jones, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 104 (1960), 646-648), непосредственно измеряемое кровяное давление снижалось после перорального приема соединений. Они применимы также для профилактики и лечения последствий церебрального инфаркта (Apoplexia cerebri), например ударов и церебральной ишемии.

Эти соединения можно использовать для лечения заболеваний, которые связаны с вмешательствами в серотонинэргическую и допаминэргическую системы, и которые связаны с рецепторами, сходными с рецепторами 5-гидрокситриптамина (тип 5HTIA) и/или допамина (тип D 2).

Данные соединения пригодны для лечения нарушений центральной нервной системы, таких как беспокойство, напряженное состояние и депрессии, сексуальные расстройства, вызванные нарушениями центральной нервной системы, нарушения сна или абсорбции пищи. Более того, эти соединения можно использовать для устранения различных видов умственной неполноценности, для улучшения способности к учению и памяти, а также для лечения болезни Альцгеймера. Эти соединения можно применять при психозе (шизофрении).

Таким образом, соединения формулы I и их биологически совместимые кислые соли, являющиеся продуктами присоединения, могут применяться в качестве активных ингредиентов транквилизаторов, антидепрессантов, нейролептиков и/или гипотензивных средств, а также в качестве промежуточных соединений для получения других фармацевтически-активных ингредиентов.

Настоящее изобретение относится к производным амино(тио)эфиров формулы I и их биологически совместимым кислым солям, являющимся продуктами присоединения.

Радикал А представляет собой алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, особенно с 1-2 атомами углерода, предпочтительно метил, а также этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил. ОА представляет собой предпочтительно метокси, а также этокси, n-пропокси, изопропокси, n-бутокси, изобутокси, втор-бутокси или трет-бутокси, NHA представляет собой предпочтительно метиламино, а также этиламино, n-пропиламино, изопропиламино, n-бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино или трет-бутиламино. NA₂ представляет собой предпочтительно диметиламино, а также N-этил-N-метиламино, диэтиламино, -n-пропиламино, диизопропиламино или ди-n-бутиламино.

Ac представляет собой предпочтительно алканоил с 1-6 атомами углерода, в частности с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, предпочтительно формил или ацетил, и, далее (предпочтительно) пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил или гексаноил, а также предпочтительно бензоил, о- m- или p-толуил, 1- или 2-нафтоил.

X представляет собой предпочтительно кислород или серу, а Z представляет собой, главным образом, -CH₂, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CHCH₃)-, а также предпочтительно -CH₂- (CHCH₃), -(CH₂)₂-(CHCH₃), -CH₂-(CHCH₃)-CH₂- или -(CHCH₃)-(CH₂)₂.

Остаток R⁰ представляет собой предпочтительно H или метил, но R⁰ и R¹ вместе представляют собой алкиленовую цепь, предпочтительно состоящую из 2 атомов углерода. Если R¹ имеет иное значение, помимо вышеуказанного, то он представляет собой предпочтительно водород, A, OA, CONH₂ или CN.

R² представляет собой предпочтительно H или A, а R³ представляет собой предпочтительно 2-, 3- или 4-пиридилметил или фенил, замещенный другим фенилом, или, далее, R³ представляет собой тиенил, предпочтительно замещенный другой тиенильной группой.

Радикал R³ имеет значение, главным образом, 2, 3 или 4-пиридилметил, 5-фенил-3-пиридилметил, 3-бифенилметил, 5-(фторфенил)-3-пиридилметил, 5-(метоксифенил)-3-пиридилметил, 4'-фтор-3-бифенилметил, или 4-(тиенил)-2-тиенилметил. Далее, радикал R³ предпочтительно имеет значение 2, 4, 5 или 6-(m-фторфенил)-3-пиридилметил, 3, 4, 5 или 6-(m-фторфенил)-2-пиридилметил или 2 или 3-(m-фторфенил)-4-пиридилметил, где вместо "m" стоят префиксы "моно-", "ди-", "три-", "тетра" или "пента".

R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ независимо, имеют предпочтительные значения H, A, OA, Cl, CN или CF₃. Далее, R¹ и R⁶ предпочтительно вместе представляют собой алкиленовую цепь с 4 атомами углерода. Далее, еще одно предпочтительное значение: два соседних остатка, выбранных из R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹, вместе представляют собой алкиленовую цепь с 3-4 атомами углерода.

Изобретение относится, в частности, к таким соединениям формулы I, в которых по меньшей мере один из указанных радикалов имеет одно из вышеуказанных значений, особенно из числа предпочтительных значений. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть выражены приведенными ниже частичными формулами с Ia по Ii, которые соответствуют формуле I и в которых радикалы и остальные параметры, соответствуют радикалам и параметрам формулы I, за исключением следующих: в Ia X представляет совой кислород, R⁰ и R¹ вместе представляют собой -(CH₂)₂, Z представляет собой метилен, а R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ представляют собой водород; в Ib X представляет собой кислород, R⁰ и R¹ вместе представляют собой -(CH₂)₂-, Z представляет собой метилен, а R⁴ представляет собой пиридил или бифенил, незамещенный или монозамещенный; в Ic X представляет собой кислород, R⁰ и R¹ вместе представляют собой -(CH₂)₂-, Z представляет собой метилен, a R⁴ представляет собой 5-(4-фторфенил)-3-пиридил; в Id X представляет собой кислород, R⁰ и R¹ вместе представляют собой метилен, а R⁴ представляет собой 5-(4-фторфенил)-3-пиридил; в Ie X представляет собой кислород, R⁰ представляет собой водород, Z представляет собой метилен, а R⁴ представляет собой 5-(4-фторфенил)-3-пиридил; в If X представляет собой кислород, R⁰ и R¹ представляют собой водород, Z представляет собой метилен, а R⁴ представляет собой 5-(4-фторфеинл)-3-пиридил; в Ig, X представляет собой кислород, R⁰ представляет собой водород, R¹ представляет собой хлор, этил или метокси, Z представляет собой метилен, a R⁴ представляет собой 5-(4-фторфенил)-3-пиридил; в Ih X представляет собой кислород, Z представляет собой метилен, а R⁴ представляет собой 5-фенил-3-пиридил; в Ii X представляет собой кислород, Z представляет собой -(CH₂)₂-, -(CH) - или -(CHCH₃)-, а R⁴ представляет собой 5-(4-фторфенил)-3-пиридил; а также соли этих соединений.

Наиболее предпочитаемыми соединениями являются соединения, имеющие частичную формулу Ik и Iak - Iik, которые соответствуют частичным формулам I, а также Ia - Ii, но в которых дополнительно: X представляет собой серу, сульфинил или сульфонил.

Настоящее изобретение относится также к способу получения производных имино(тио)эфиров формулы I и их солей и заключается в том, что соединение формулы II где G представляет собой Cl, Br, I, OH или OH-группа, функционально модифицированная до образования химически активной группы, особенно удаляемой группы, а радикалы R⁰, R¹, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, X и Z имеют вышеуказанные значения, взаимодействуют с амином формулы III HNR²R³ где R² и R³ имеют вышеуказанные значения, или тем, что соединения формулы IV где M представляет собой H, Li⁺, Na⁺, K⁺, NH₄⁺ или другой подходящий ион металла, а X, R¹, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ имеют вышеуказанные значения, взаимодействуют с соединением формулы V где G' имеет те же значения, что G, а R⁰, R², R³ и Z имеют вышеуказанные значения, или тем, что соединение формулы VI где R⁰ и R¹ вместе представляют собой алкиленовую цепь с 1-3 атомами углерода, а R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, X, Z, M и G имеют значения, указанные выше, подвергают реакции циклизации до образования аминоэфирного или аминотиоэфирного производного формулы I, или тем, что соединение формулы I, за исключением тех соединений формулы I, в которых один или более атомов водорода замещены одной или более восстанавливаемой групп и/или одной или более дополнительными связями C-C и/или C-N, обрабатывают восстановителем, или тем, что соединение формулы I, за исключением тех соединений формулы I, в которых один или более атомов водорода заменены одной или более группами, способными вступать в реакцию сольволиза, обрабатывают реагентом, вызывающим реакцию сольволиза и/или тем, что группа OA может быть расщеплена до образования группы OH, и/или тем, что группа Ar преобразована в другую группу Ar, и/или тем, что полученное основание или кислота формулы I преобразуется в одну из своих солей после обработки кислотой или основанием.

Соединение формулы I можно получить также другими известными способами, такими как описанные в литературе способы (например, в таких работах, как Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc, New York), а именно с использованием таких условий проведения реакции, которые известны и пригодны для указанных реакций. Возможно также использование других известных вариантов. При желании исходные материалы для способа по изобретению могут быть получены на месте, при этом их не выделяют из реакционной среды, но сразу проводят дальнейшие реакции до получения соединений формулы I.

В производных формулы II G представляет собой предпочтительно Cl или Br, но может представлять собой также I, ОН или OH-группу, функционально модифицированную до получения химически активной группы, особенно алкилсульфонилокси с 1-6 атомами углерода (например, метансульфонилокси) или арилсульфонилокси с 6-10 атомами углерода (например, бензолсульфонилокси, р-толуолсульфонилокси, нафталин-1 или 2-сульфонилокси).

Некоторые из соединений формулы II и, в частности, формулы III, являются известными; неизвестные соединения формул II и III можно легко получить теми же способами, что и известные соединения этих формул.

Первичные спирты формулы II можно получить, например, путем восстановления соответствующих карбоновых кислот или сложных эфиров. Обработка тионилхлоридом, бромистым водородом, трехбромистым фосфором или аналогичным галогенным соединением дает соответствующие галогениды соединений формулы II. Соответствующие сульфонилоксильные соединения можно получить из спиртов формулы II путем взаимодействия с соответствующими сульфонилхлоридами.

Соединения йода формулы 7 можно получить, например, путем взаимодействия йодида калия с соответствующими эфирами р-толуолсульфокислоты.

Большинство производных аминов формулы III являются известными и могут быть получены, например, путем алкилирования или ацилирования известных аминов.

Взаимодействие соединений формул II и III производится способами, известными из литературы по алкилированию аминов. Компоненты можно расплавлять вместе при отсутствии растворителя, в запечатанной пробирке или, при необходимости, в автоклаве. Но можно производить взаимодействие соединений и в присутствии инертного растворителя. В числе примеров подходящих растворителей - углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; кетоны, такие как ацетон или бутанон, спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол или n-бутанол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (THF) или диоксан амиды, такие как диметилформамид (DMF) или N-метил-пирролидон, или нитрилы, такие как ацетонитрил или другие, смеси этих растворителей друг с другом или с водой. Иногда желательно добавить реагент, связывающей кислоты, например гидроксид щелочного металла или щелочно-земельного металла, карбонат или бикарбонат, или другую соль щелочного или щелочно-земельного металла слабой кислоты, предпочтительно калиевую, натриевую или кальциевую соль, или добавить органическое основание такое как триэтиламин, диметиланилин, пиридин или хитолин, или аминный компонент в избыточном количестве. Время протекания реакции - от нескольких минут до 14 дней, в зависимости от выбранных условий, а температура реакции - от около 0 до 150^o, обычно от 20 до 130^o.

Можно получить соединение формулы I путем взаимодействия соединения формулы IV с соединением формулы G' (chr⁰)-Z -NR²R³ (V). Некоторые из соединений формулы V и, в особенности, формулы IV, являются известными; неизвестные соединения можно легко получить теми же способами, что и известные. Так, соединения формулы IV можно легко получить путем реакции метилирования фенола или тиофенола с, например, гидридами, такими как NaH, KH, или с фениллитием или метиллитием. Соединение типа соединения формулы IV можно получить также путем окисления тиофенолов до получения сульфинильных или сульфонильных соединений.

Амины формулы V можно получить, используя в качестве исходного соединения первичный амин, с помощью различных известных способов алкилирования или ацилирования аминов. Можно также превратить соответствующее замещенное нитро-соединение в амины формулы V путем восстановления с последующим алкилированием.

Взаимодействие соединений IV и V осуществляется с помощью способов, известных из литературы по образованию простых эфиров, тиоэфиров или сложных эфиров. Компоненты можно расплавлять один с другим вместе непосредственно, без растворителя, в закрытой должным образом пробирке или в автоклаве, при нормальном или повышенном давлении, причем для повышения давления может быть добавлен инертный газ, такой как N₂. Но можно осуществлять взаимодействие соединений и в присутствии инертного растворителя. Подходящими являются растворители, указанные выше для реакций соединений II с соединениями III. Положительный эффект может дать добавка реагента, связывающего кислоты. Подходящими являются те же основания, которые перечислены для реакций соединений II с соединениями III.

В зависимости от выбранных реакционных условий оптимальное время реакции - от нескольких минут до 14 дней, а температура реакции может быть от около 0 до 150^o, обычно от 20 до 130^o.

Далее, соединение формулы I можно получить путем циклизации соединения формулы VI, где R⁰ и R¹ вместе представляют собой алкиленовую цепь с 1-3 атомами углерода.

Соединения формулы VI можно получить, например, путем восстановления кетонов, аналогичных соединению VI, где CHG-группа заменена карбонильной группой.

Реакция циклизации соединения формулы VI производится способами, описанными выше для взаимодействия соединений IV и V и при аналогичных условиях.

Соединение формулы I можно получить также путем обработки исходного вещества, в котором атомы водорода замещены одной или более восстанавливаемой группами и/или одной или более дополнительными связями C-C и/или C-N, с восстановителем, предпочтительно при температурах от -80 до +250^o, в присутствии по меньшей мере одного инертного растворителя.

Восстанавливаемыми группами (группами, которые могут быть замещены водородом) являются, в частности, кислород в карбонильной группе, гидроксил, арилсульфонилокси (например, р-толуолсульфонилокси), N-бензолсульфонил, N-бензил или O-бензил.

В принципе, соединения, содержащие только одну из вышеуказанных групп или дополнительных связей, или соединения, содержащие две или более из вышеуказанных или дополнительных связей, соседствующих одна с другой, можно преобразовать в соединение формулы I путем восстановления, причем одновременно можно восстановить заместители в группе Ind, которые присутствуют в исходном соединении. Это проводят, например, используя выделяющийся водород или сложные гидриды металлов, или с помощью реакции восстановления Вольфа-Кишнера, или при восстановлении газообразным водородом при использовании переходного металла в качестве катализатора.

Предпочтительными исходными материалами для реакции восстановления являются соединения формулы VII где Z' представляет собой цепь, соответствующую радикалу Z, за исключением того, что одна или более групп -CH₂ замещена группой -CO- и/или один или более атомов водорода замещен Cl, Br, F, SH или OH.

Соединения формулы VII можно получить путем амидирования кислот, галогенангидридов, ангидридов или сложных эфиров первичными или вторичными аминами. Предпочтительно производить взаимодействие свободной карбоновой кислоты с амином в условиях, применяемых для синтеза пептидов. Такую реакцию предпочтительно проводят в присутствии осушителя, например карбодиимида, такого как дициклогексилкарбодиимид или N-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимид, или пропанфосфоновый ангидрид (см. Angew Chem. 92, 129 (1980)), дифенилфосфорилазида или 2-этокси-N-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, в инертном растворителе, например галогенизированном углеводороде, таком как метиленхлорид, сложном эфире, например тетрагидрофуране или диоксане, в амиде, например диметилформамиде или диметилацетамиде, или нитриле, таком как ацетонитрил, при температурах от около -10^o до 40^oC, предпочтительно от 0^o до 30^oC.

Выделяющийся водород используют в качестве восстановителя; это можно производить, например, путем обработки металлов слабыми кислотами или основаниями. Можно, например, использовать смесь цинка с раствором гидроокиси щелочного металла или смесь железа с уксусной кислотой. Можно также использовать натрий или другой щелочной металл в спирте, таком как этанол, изопропанол, бутанол, амил или изоамил или фенол. Можно также использовать алюминиево-никелевый сплав в водно-щелочном растворителе, причем при необходимости в него добавляют этанол. Для получения выделяющегося водорода можно использовать также натриевую или алюминиевую амальгаму в водно-спиртовом или водном растворе. Реакция может производиться также в гетерогенной фазе, и в этом случае удобно использовать водную фазу и бензольную или толуольную фазы.

Другими восстановителями, которые являются предпочтительными согласно настоящему изобретению, являются сложные гидриды металлов, такие как LiAlH₄, NaBH₄, гидрид диизобутилалюминия или NaAl (OCH₂CH₂OCH₂)₂H₂, а также диборан, причем при желании могут быть добавлены такие катализаторы, как BF₃, AlCl₃ или LiBr. В числе растворителей, подходящих в данном случае, эфиры, такие как диэтиловый эфир, ди-n-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диглим или 1,2-диметоксиэтан, а также углеводороды, такие как бензол. Для восстановления с помощью NaBF₄ используют в качестве растворителей первичные спирты, такие как метанол или этанол, а также воду и водные растворы спиртов. Восстановление этими способами предпочтительно проводят при температурах от -80 до +150 градусов, особенно от около 0 до около 100 градусов. Восстановление групп -CO в амидах кислот (например, формулы VI, где Z' представляет собой группу -(CH₂)_n1-(CHA)_n2-CO), до групп CH₂ предпочтительно производить с использованием LiAlH₄ в тетрагидрофуране при температурах от около 0^o до 66^oC. Можно также восстановить одну или более карбонильных групп до CH₂ способом Вольфа-Кишнера, например обработкой безводным гидразином в абсолютном этаноле под давлением при температурах от около 150^o до 250^oC. В качестве катализатора предпочтительно использовать алкоголят натрия. Восстановление можно производить и по способу Хуанга-Минлона путем взаимодействия с гидразингидратом в высококипящем водорастворимом растворителе, таком как диэтиленгликоль или триэтиленгликоль, в присутствия щелочи, например гидроокиси натрия. Реакционную смесь обычно кипятят в течение около 3-4 часов. Затем воду отгоняют и образовавшийся гидразон разлагают при температурах до около 200^oC, реакцию восстановления Вольфа-Кишнера можно также проводить с гидразином в диметилсульфоксиде при комнатной температуре.

Более того, определенные реакции восстановления можно производить с использованием газообразного H₂ в присутствии переходных металлов в качестве катализатора, например скелетного никелевого катализатора гидрирования или Pd. В этом случае, например, Cl, Br, I, SH, или в отдельных случаях даже OH-группы могут быть замещены водородом. Нитрогруппы также можно превратить в группы NH₂ путем каталитического гидрирования с Pd/H₂ в метаноле.

Соединения, имеющие формулу I, за исключением тех соединений, в которых одни или более атомов H замещены одной или более группами, вступающими в реакцию сольволиза, могут быть подвергнуты реакции сольволиза, особенно гидролиза, до получения соединений формулы I. Исходные материалы для сольволиза можно получить, например, путем взаимодействия соединений формулы III с соединениями, имеющими формулу II, за исключением соединений, в которых один или более атомов H замещены одной или более группами, вступающими в реакцию сольволиза. Так, в частности, производные 1-ациламина, имеющие формулу I, за исключением соединений, содержащих в 1 позиции радикала ацильную группу, предпочтительно алканоил, алкилсульфонил или арилсульфонил с максимум 10 атомами углерода в каждом случае, такие как метансульфонил, бензолсульфонил или р-толуолсульфонил, можно подвергнуть гидролизу до получения соответствующих производных вторичных аминов, например, в кислой или (предпочтительно) нейтральной или щелочной среде при температурах от 0 до 200 градусов. В качестве основания используют гидроокись натрия, калия или кальция, карбонат натрия или калия или аммиак. В числе растворителей предпочтительна вода; низшие спирты, такие как метанол или этанол; сложные эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан; сульфоны, такие как тетраметиленсульфон или их смеси, особенно смеси, содержащие воду. Гидролиз можно производить также просто водой, особенно при температуре кипения.

Соединение формулы I можно далее преобразовать в другое соединение формулы I с помощью известных способов.

Соединения формулы I, в которых, например, радикал R² представляет собой водород, можно преобразовать в соединения с трет-аминогруппами путем алкилирования или ацилирования остатка, состоящего из вторичного амина, в мертвом растворителе, например в галогенизированном углеводороде, таком как метиленхлорид, в эфире, таком как тетрагидрофуран или диоксан, в амиде, таком как диметилформамид или диметилацетамид, или нитриле, таком как ацетонитрил, при температурах от около -10 до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 0 до 70 градусов. Более того, другие первичные аминогруппы можно превратить во вторичные аминогруппы или третичные аминогруппы с помощью известных реакций алкилирования.

Соединения формулы I можно превратить также в другие производные формулы I путем трансформации радикала Ar. Сложные эфиры формулы I, в которых радикал Ph моно- или дизамещен O-алкилом, можно расщепить до образования соответствующих гидроксильных производных. Можно, например, расщеплять эфиры обработкой комплексом диметилсульфид-трибромид бора, например в толуоле, эфирах, таких как тетрагидрофуран или диметилсульфоксид, или путем расплавления с пиридином или анилингалоидводородами, предпочтительно пиридингидрохлоридом, при температурах около 150-250 градусов. Если необходимо исключить побочные реакции соединения формулы I, то радикалы Ph можно хлорировать, бромировать или алкилировать в условиях реакций Фриделя-Крафтса, путем взаимодействия с соответствующим галогеном или алкилхлоридом или алкилбромидом в присутствии кислот Льюиса в качестве катализатора, таких как AlCl₃, FeBr₃ или Fe, при температурах от 30^o до 150^oC, желательно от 50^o до 150^oC в инертном растворителе, например в углеводородах, тетрагидрофуране или четыреххлористом углероде, при этом соединение формулы I будет получено в качестве производного. Кроме того, с помощью известных реакций возможно провести восстановление нитрогруппы до аминогруппы. Соединения формулы I могут иметь одни или более центров асимметрии. Таким образом, эти соединения можно получить в виде рацематов или в оптически-активной форме, если используют оптически-активные исходные материалы. При синтезе соединения, обладающие двумя или более центрами асимметрии, обычно получают в виде рацемических смесей, из которых можно выделить отдельные рацематы в чистом виде, например, с помощью перекристаллизации из инертных растворителей. При желании полученные рацематы химически или путем кристаллизации конгломератов расщепляют известными способами, получая оптические антиподы. В предпочтительном варианте изобретения диастереоизомеры образуются из рацемата путем взаимодействия с оптически-активным расщепляющим агентом. В качестве расщепляющего агента используют оптически-активные кислоты, такие как D- и L-формы защищенных производных аминокислот, например тозилпролин, винная кислота, дибензоилвинная кислота, диацетилвинная кислота, камфор-сульфоновая кислота, миндальная кислота, яблочная кислота, или молочная кислота. Различные формы диастереоизомеров расщепляют известным способом, например фракционированной кристаллизацией, а оптически-активные соединения формулы I высвобождают из диастереоизомеров известным способом.

Основание формулы I можно с помощью кислоты преобразовать в соответствующую кислую соль. Для этой реакции пригодны кислоты, которые дают биологически совместимые соли. Можно использовать неорганические кислоты, например серную кислоту, галоидводородные кислоты, например хлористо-водородную кислоту или бромисто-водородную кислоту, фосфорные кислоты, например ортофосфорную кислоту, азотную кислоту и сульфаминовую кислоту, а также органические кислоты, а конкретно алифатические ациклические аралифатические, ароматические или гетероциклические моноосновные или полиосновные карбоновые, сульфоновые и серные кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 2-фенилпропионовая кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метансульфоновая кислота, или этансульфоновая кислота, этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, р-толуолсульфоновая кислота, нафталинмоносулфоновая кислота и нафталиндисульфоновая кислота, а также лаурилсерная кислота.

При желании свободные основания формулы I можно получить из солей этих соединений путем обработки сильными основаниями, такими как гидроокись натрия или калия, или карбонат натрия или калия, при условии, что в молекуле нет других кислотных групп. В тех случаях, когда соединения формулы I имеют свободные кислотные группы с помощью обработки основаниями их можно перевести в соответствующее основание. Подходящими основаниями являются гидроокиси щелочных металлов, гидроокиси щелочно-земельных металлов или органические основания в виде первичных, вторичных или третичных аминов. Далее, настоящее изобретение относится к использованию соединений формулы I и биологически совместимых солей этих соединений для производства фармацевтических препаратов, особенно нехимическим путем. Для этого эти соединения можно разделять на подходящие дозы и соединить по меньшей мере с одним наполнителем или, при необходимости, вспомогательным средством; в комбинации с одним или более дополнительным активным ингредиентом.

Далее, настоящее изобретение относится также к композициям, особенно фармацевтическим препаратам, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы I и/или одну из биологически совместимых солей этих соединений. Эти препараты можно использовать в качестве лекарств для медицинских и ветеринарных целей. В качестве наполнителей могут выступать органические или неорганические вещества, пригодные для внутреннего (например, перорального) парентерального или местного назначения, и которые не вступают в реакции с новыми соединениями; примерами таких наполнителей являются вода, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, желатин, углеводороды, такие как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк и вазелин. Таблетки, таблетки в облатках, капсулы, сиропы, соки, капли и свечи используются для парентерального введения, растворы, предпочтительно масляные или водные, а также суспензии, эмульсии или имплантанты используются для парентерального введения, а мази, кремы и порошки используются для местного назначения. Новые соединения можно также лиофилизировать и полученные лиофилизаты можно использовать, например, для производства препаратов для инъекций. Указанные препараты можно стерилизовать и/или они могут содержать вспомогательные средства, такие как смазывающие вещества, консерванты, стабилизаторы и/или смачивающие вещества, эмульгаторы, соли, влияющие на осмотическое давление, буферные вещества, красители, вкусовые добавки и/или ароматизаторы. При желании они могут содержать также один или более дополнительный активный ингредиент, например один или более витамин. Соединения формулы I и их биологически совместимые соли можно использовать для лечения людей или животных и для борьбы с заболеваниями. Данные соединения пригодны для лечения нарушений центральной нервной системы, также как беспокойство, напряженное состояние и депрессия и/или психозы, а также побочных воздействий лечений гипертензии (например, с помощью аметилдопа). Эти соединения можно применять также в эндокринологии и гинекологии, например для лечения акромегалии, гипогонадизма, вторичной аменореи, предменструального синдрома и нежелательной пуэперальной лактации, а также для профилактики и лечения церебральных нарушений (например, мигреней), особенно в гериатрии, аналогично определенным эрготалкалоидам, и для лечения последствий церебрального инфаркта (Apoplexia cerebri), таких как удар и церебральная ишемия.

Далее, соединения по изобретению пригодны для устранения умственной неполноценности, для улучшения способностей к учению и памяти, а также для лечения болезни Альцгеймера. При лечении указанных заболеваний вещества формулы I по изобретению обычно назначают так же, как известные выпускаемые промышленностью препараты (например, бромокриптин, дигидроэргокорнин), предпочтительно в дозировках от около 0,2 до 500 мг, особенно от 0,2 до 50 мг на дозу. Предпочтительная дневная доза составляет от 0,001 до 10 мг/кг массы тела. Низкие дозировки (от около 0,2 до 1 мг на дозу; от около 0,001 до 0,005 мг/кг массы тела) особенно подходят для препаратов от мигрени; дозировки от 10 до 50 мг на дозу предпочтительны для других случаев. Однако конкретная доза для каждого индивидуального пациента зависит от большого числа различных факторов, например от активности конкретного используемого соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени и способа введения, скорости выведения и тяжести заболевания, при котором применяется данная терапия. Предпочтительным является пероральное введение. В приведенных ниже примерах термин "обычная обработка" означает следующее: при необходимости добавляют воду, проводят экстрагирование метиленхоридом, органическую фазу отделяют, высушивают сульфатом натри