Производные хинолина как антагонисты nk3-рецептора тахикинина

Производные хинолина как антагонисты nk3-рецептора тахикинина

Реферат

 

Производное хинолина формулы I, или его сольват или соль, где Ar - фенил, необязательно замещенный галогеном, OH или C_1-6алкилом, бензил, тиенил, пиридил, C_5-7циклоалкадиенильная группа; R - C_1-8алкил, C_3-7циклоалкил, гидроксиалкил, аминоалкил,алкиламиноалкил, ди-C_1-6алкиламиноалкил, C_1-6алкоксиалкил, C_1-6алкилкарбонил, карбокси, C_1-6-алкоксикарбонил, C_1-6алкоксикарбонилалкил, алкиламинокарбонил, галоген-C_1-6алкил; R₁ и R₂ одинаковые или различные, представляют водород или C₁-₆алкил; (другие обозначения радикалов см. в п.1 формулы изобретения), является непептидным антагонистом NK₃ и представляет потенциальную терапевтическую аполезность при лечении конвульсивных расстройств, почечных расстройств, воспалительных болей, недержания мочи. 5 с. и 8 з.п.ф-лы, 6 табл.

Изобретение относится к новым производным хинолина, к способам их получения и их использованию в медицине.

Пептид млекопитающих Нейрокинин B (NKB) принадлежит к семейству пептида Тахикинина (ТК), которое включает также Вещество P (SP) и Нейрокинин A (NKA). Фармакологические и молекулярно-биологические свидетельства показали существование трех подтипов ТК рецептора (NK₁, NK₂ и NK₃), и NKB связывается предпочтительно с NK₃ рецептором, хотя он также распознает и другие два рецептора с более низким сродством (Maggi et al, 1993, J. Auton. Pharmacol., 13, 23 - 93).

Известны селективные пептидные антагонисты NK₃ рецептора (Drapeau, 1990 Regul. Pept., 31, 125 - 135) и находки или открытия, связанные с пептидными антагонистами NK₃ рецептора, предполагают, что NKB путем активирования NK₃ рецептора играет ключевую роль в модуляции неврального входа в верхние дыхательные пути, кожу, спинной мозг и нигро-стриатальные пути (Myers and Undem, 1993, J. Phisiol., 470, 665 - 679; Counture et al., 1993, Regul. Peptides, 46, 426 - 429; Mccarson and Krause, 1994, J. Neurosci., 14(2), 712 - 720; Arenas et al., 1991, J. Neurosci., 11, 2332-8).

Однако, пептидно-подобный характер известных антагонистов заставляет их, вероятно, быть слишком лабильными с метаболической точки зрения, чтобы служить в качестве практических терапевтических агентов.

В настоящее время изобретатели обнаружили новый класс селективных непептидных NK₃ антагонистов, которые являются гораздо более стабильными с метаболической точки зрения, чем известные пептидные антагонисты NK₃ рецептора, и представляют потенциальную терапевтическую полезность или применимость при лечении легочных расстройств (астмы, хронических обструктивных легочных заболеваний -COPD-, гиперреактивности дыхательных путей, кашля), кожных нарушений и зуда или чесотки (например, атопического дерматита и кожных волдырей и красного дермографизма), нейрогенного воспаления и расстройств ЦНС (болезни Паркинсона, нарушений двигательной способности, беспокойства или страха и психоза). Данные расстройства или нарушения далее здесь называют первичными нарушениями или расстройствами.

Новые антагонисты NK₃ настоящего изобретения представляют также потенциальную терапевтическую полезность при лечении конвульсивных расстройств (например, эпилепсии), почечных расстройств, недержания мочи, глазных воспалений, воспалительных болей, расстройств приема пищи (торможения приема пищи), аллергического ринита, нейродегенеративных расстройств (например, болезни Альцгеймера), псориаза, болезни Хантингтона и депрессии (далее называемых здесь вторичными нарушениями).

Согласно настоящему изобретению предоставляются соединения, или их сольваты, или соли формулы (I): в которой Ar представляет необязательно замещенную фенильную, нафтильную или C_5-7циклоалкдиенильную группу или необязательно замещенную одинарную или сконденсированную кольцевую гетероциклическую группу, имеющую ароматический характер, содержащую от 5 до 12 кольцевых атомов и включающую до четырех гетеро-атомов в кольце или в каждом кольце, выбранных из S, О, N; R представляет линейный или разветвленный C_1-8алкил, C_3-7циклоалкил, C_4-7циклоалкилалкил, необязательно замещенный фенил или фенил C_1-6алкил, необязательно замещенное пятичленное гетероароматическое кольцо, включающее до четырех гетероатомов, выбранных из О и N, гидрокси C_1-6алкил, амино C_1-6алкил, C_1-6алкиламиноалкил, ди-C_1-6алкиламиноалкил, C_1-6ациламиноалкил, C_1-6алкоксиалкил, C_1-6алкилкарбонил, карбокси, C_1-6алкоксикарбонил, C_1-6алкоксикарбонил-C_1-6алкил, аминокарбонил, C_1-6алкиламинокарбонил, ди-C_1-6алкиламинокарбонил, галоид C_1-6алкил; или представляет группу -(CH₂)_p-, когда он циклизован с Ar, где p представляет 2 или 3.

R₁ и R₂, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют независимо водород или C_1-6 линейный или разветвленный алкил, или вместе образуют группу -(CH₂)_n-, в которой n представляет 3, 4 или 5; или R₁ вместе с R образует группу -(CH₂)_q-, в которой q представляет 2, 3, 4 или 5.

R₃ и R₄, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют независимо водород, C_1-6 линейный или разветвленный алкил, C_1-6алкенил, арил, C_1-6алкокси, гидрокси, галоген, нитро, циано, карбокси, карбоксамидо, сульфонамидо, C_1-6алкоксикарбонил, трифторметил, ацилокси, фталимидо, амино, моно- или ди-C_1-6алкиламино, -O(CH₂)_r-NT₂, в которой r представляет 2, 3 или 4, и T представляет водород или C_1-6алкил, или он образует с соседним азотом группу в которой V и V₁ представляют независимо водород или кислород, и u представляет 0, 1 или 2; -O(CH₂)_s-OW₂, в которой s представляет 2, 3 или 4, и W представляет водород или C_1-6алкил; гидроксиалкил, аминоалкил, моно- или диалкиламиноалкил, ациламино, алкилсульфониламино, аминоациламино, моно- или диалкиламиноациламино; причем в хинолиновом ядре присутствует до четырех R₃ заместителей; или R₄ представляет группу -(CH₂)_t, когда он циклизован с R₅ в виде арила, в которой t представляет 1, 2 или 3; R₅ представляет линейный или разветвленный C_1-6алкил, C_3-7циклоалкил, C_4-7циклоалкилалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенную одинарную или сконденсированную кольцевую гетероциклическую группу, имеющую ароматический характер, содержащую от 5 до 12 кольцевых атомов и включающую до четырех гетеро-атомов в кольце или в каждом кольце, выбранных из S, О, N; X представляет О, S или N-CN. Примерами Ar являются фенил, необязательно замещенный гидрокси, галогеном, C_1-6алкокси или C_1-6алкилом. Примерами галогена являются хлор и фтор, примером C_1-6алкокси является метокси, и примером C_1-6алкила - метил.

Примерами Ar как гетероциклической группы являются тиенил и пиридил.

Примерами Ar как C_5-7циклоалкдиенильной группы является циклогексадиенил.

Примерами R являются следующие: C_1-8алкил: метил, этил, n-пропил, изо-пропил, n-бутил, гептил; фенил C_1-6алкил: бензил; гидрокси C_1-6алкил: -CH₂OH, -CH₂CH₂OH, CH(Me)OH; амино C_1-6алкил: - CH₂NH₂; ди-C_1-6алкиламиноалкил: -CH₂NMe₂; C_1-6алкоксиалкил: - CH₂OMe; C_1-6алкилкарбонил: COMe; C_1-6алкоксикарбонил: COOMe; C_1-6алкоксикарбонил C_1-6алкил: CH₂COOMe; C_1-6алкиламинокарбонил: CONHMe; ди-C_1-6алкиламинокарбонил: CONMe₂, CO(1-пирролидинил); галоген C_1-6алкил: трифторметил; -(CH₂)_p-, когда циклизован с Ar: Примером R₁ и R₂ в виде C_1-6 алкила является метил; примером R₁ вместе с R, образующими группу -(CH₂)_q-, является спироциклопентан.

Примерами R₃ и R₄ являются метил, этил, n-пропил, n-бутил, метокси, гидрокси, амино, хлор, фтор, бром, ацетилокси, 2-(диметиламино)этокси, 2-(1-фталоил)этокси, аминоэтокси, 2-(1-пирролидинил)этокси, фталоил, диметиламинопропокси, диметиламиноацетиламино, ацетиламино, диметиламинометил и фенил.

Примерами R₅ являются циклогексил, фенил, необязательно замещенный, как это определено выше для Ar; примерами R₅ в виде гетероциклической группы являются фурил, тиенил, пиррил, тиазолил, бензофурил и пиридил.

Предпочтительной группой соединений формулы (I) являются соединения, в которых: Ar представляет фенил, необязательно замещенный C_1-6алкилом или галогеном; тиенил или C_5-7циклоалкдиенильную группу; R представляет C_1-6алкил, C_1-6алкоксикарбонил, C_1-6алкилкарбонил, гидрокси C_1-6алкил; R₁ и R₂ представляют каждый водород или C_1-6алкил; R₃ проставляет водород, гидрокси, галоген, C_1-6алкокси, C_1-6алкил; R₄ представляет водород, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, гидрокси, амино, галоген, аминоалкокси, моно- или диалкиламиноалкокси, моно- или диалкиламиноалкил, фталоилалкокси, моно- или диалкиламиноациламино и ациламино; R₅ представляет фенил, тиенил, фурил, пиррил и тиазолил.

Дополнительную предпочтительную группу соединений формулы (I) составляют соединения, в которых: Ar представляет фенил, 2-хлорфенил, 2-тиенил или циклогексадиенил; R представляет метил, этил, n-пропил, -COOMe, -COMe; R₁ и R₂ каждый представляет водород или метил; R₃ представляет водород, метокси или гидрокси; R₄ представляет водород, метил, этил, метокси, гидрокси, амино, хлор, бром, диметиламиноэтокси, 2-(1-фталоил)этокси, аминоэтокси, 2-(1-пирролидинил)этокси, диметиламинопропокси, диметиламиноацетиламино, ацетиламино и диметиламинометил; R₅ представляет фенил, 2-тиенил, 2-фурил, 2-пиррил, 2-тиазолил и 3-тиенил; и X представляет кислород.

Предпочтительную подгруппу соединений в объеме формулы (I), представленной выше, составляют соединения формулы (Iа): в которой R, R₂, R₃ и R₄ имеют значения, определенные для формулы (I), и Y и Z, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет Ar, как он определен для формулы (I).

Особенно предпочтительной группой соединений формулы (Ia) являются соединения формулы (Ib), в которой группа R ориентирована в направлении вниз, и H - вверх.

Соединения формулы (I) или их соли или сольваты представлены предпочтительно в фармацевтически приемлемой или по существу чистой форме. Под фармацевтически приемлемой формой соединений имеются в виду, наряду с другими, соединения фармацевтически приемлемого уровня чистоты, исключая обычные фармацевтические добавки, такие как разбавители и носители, и не включающие вещества, считающиеся токсичными при обычных дозировочных уровнях. По существу чистая форма обычно содержит, по крайней мере, 50% (исключая обычные фармацевтические добавки), предпочтительно 75%, более предпочтительно 90% и еще более предпочтительно 95% соединения формулы (I) или его соли или сольвата. Одну из предпочтительных фармацевтически приемлемых форм составляет кристаллическая форма, включая такую форму в фармацевтической композиции. В случае солей и сольватов дополнительные части - ионная и растворителя также должны быть нетоксичными.

Примеры фармацевтически приемлемых солей соединения формулы (I) включают кислотно-аддитивные соли с обычными фармацевтическими кислотами, например, малеиновой, соляной, бромистоводородной, фосфорной, уксусной, фумаровой, салициловой, лимонной, молочной, миндальной, винной, янтарной, бензойной, аскорбиновой кислотами и метансульфоновой кислотой.

Примеры фармацевтически приемлемых сольватов соединения формулы (I) включают гидраты.

Соединения формулы (I) могут иметь, по крайней мере, один асимметрический центр и поэтому могут существовать в более чем одной стереоизомерной форме. Данное изобретение охватывает все такие формы и их смеси, включая рацематы.

Данное изобретение предоставляет также способ получения соединений формулы (I), который включает реакцию соединения формулы (III) в которой R', R'₁, R'₂ и Ar' представляют R, R₁, R₂ и Ar, как они определены для формулы (I), или группу или атом, способные превращаться в R, R₁, R₂, и Ar, с соединением формулы (II) или его активным производным, в которой R'₃, R'₄, R'₅ и X' представляют R₃, R₄, R₅ и X, как они определены для формулы (I), или группу, способную превращаться в R₃, R₄, R₅ и X, с получением соединения формулы (Ic) и необязательное выполнение после этого одной или более из следующих стадий: (а) когда R', R'₁ - R'₅, Ar' и X' являются иными, чем R, R₁-R₅, Ar и X, превращение любого одного из R', R'₁ - R'₅, Ar' и X' в R, R₁ - R₅, Ar и X с получением соединения формулы (I), (b) когда R', R'₁ - R'₅, Ar' и X' представляют R, R₁ - R₅, Ar и X, превращение любого одного из R, R₁ - R₅, Ar и X в иной R, R₁ - R₅, Ar и X с получением соединения формулы (I), (с) образование соли и/или сольвата полученного соединения формулы (Ic).

Подходящими активными производными соединений формулы (II) являются галоидангидриды кислот (предпочтительно хлорангидриды), азиды кислот или ангидриды кислот. Еще одним подходящим производным является смешанный ангидрид, образованный между кислотой и алкилхлорформиатом; еще одним подходящим производным является активированный сложный эфир, такой как цианометиловый, тиофениловый, n-нитрофениловый, n-нитротиофениловый эфиры, 2,4,6-трихлорфениловый эфир, пентахлорфениловый, пентафторфениловый эфиры, N-гидрокси-фталимидо эфир, N-гидроксипиперидиновый эфир, N-гидроксисукцинимидный эфир, N-гидрокси-бензотриазоловый эфир; или карбокси группа может активироваться с использованием карбодиимида или N,N'-карбонилдиимидазола.

Например, согласно стандартным методам, хорошо известным специалистам в данной области, соединения формулы (III) могут сочетаться: (а) с хлорангидридом кислоты в присутствии неорганического или органического основания в подходящем апротонном растворителе, таком как диметилформамид (DMF или ДМФ), при температуре в интервале от -70 до 50^oC (предпочтительно в интервале от -10 до 20^oC), (b) с кислотой в присутствии подходящего конденсирующего агента, такого как, например, N,N'-карбонилдиимидазол (GDI) или карбодиимид, такой как дициклогексилкарбодиимид (DCC) или N-диметиламинопропил-N'-этилкарбодиимид и N-гидроксибензотриазол (НОВТ), для достижения максимальных выходов и для того, чтобы избежать процессов рацемизации (Synthesis, 453, 1972) в апротонном растворителе, таком как смесь ацетонитрила (MeCN) и тетрагидрофурана (TGF или ТГФ) в соотношении от 1:9 до 7:3 соответственно, при температуре в интервале от -70 до 50^oC (предпочтительно в интервале от -10 до 25^oC) (см. схему 1), (с) со смешанным ангидридом, получаемым на месте (ин ситу) из кислоты и алкил (например, изопропил)хлорформиата в подходящем апротонном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре в интервале от -70 до 50^oC (предпочтительно в интервале от -20 до 20^oC). Очевидно, понятно, что соединение формулы (Ic) может превращаться в соединение формулы (I), или одно соединение формулы (I) может превращаться в другое соединение формулы (I) с помощью взаимопревращений подходящих заместителей. Таким образом, некоторые соединения формулы (I) и (Ic) являются полезными промежуточными соединениями при образовании других соединений настоящего изобретения.

Например, R'₂ может представлять водород и превращаться в R₂ алкильную группу, например, метильную, с помощью общепринятых процедур амидного алкилирования (Zabicky, The chemistry of amides; Interscience, London, 1970, стр. 749). Когда X' представляет кислород, он может превращаться в X серу с помощью стандартных реагентов образования тиоамидов, таких как P₂S₅ (Chem. Rev. , 61, 45, 1961 или Angew.Chem., 78, 517, 1966) или реагент Lawesson (Tetrahedron, 41, 5061, 1985). Когда Ar' или R'₅ представляет метокси-замещенный фенил, он может превращаться в иной Ar' или R'₅ гидрокси-замещенный фенил с помощью стандартных приемов деметилирования с использованием кислот Льюиса, таких как трехбромистый бор (Synthesis, 249, 1983), или минеральных кислот, таких как бромистоводородная или иодистоводородная кислота. Когда R представляет алкоксикарбонильную группу, например метоксикарбонильную, он может превращаться в иной R, такой как этоксикарбонил с помощью сложной трансэтерификации соответствующим спиртом при температуре в интервале от 0 до 120^oC, карбокси с помощью гидролиза в кислой или основной среде, аминокарбонил, алкиламинокарбонил или диалкиламинокарбонил с помощью трансамидирования аммиаком, первичным амином или вторичным амином в метаноле в качестве растворителя при температуре в интервале от 10 до 120^oC, необязательно в присутствии каталитического количества NaCN (J. Org. Chem., 52, 2033, 1987) или с помощью использования триметилалюминия (Me₃Al) (Tetrahedron Letters, 48, 4171, 1977), гидроксиметил с помощью селективного восстановления гидридом металла, такого как восстановление боргидридом лития (Tetrahedron, 35, 567, 1979) или восстановление боргидридом натрия в смеси ТГФ + MeOH (Bull Chem. Soc. Japan, 57, 1948, 1984 или Syntn. Commun., 12, 463, 1982), алкилкарбонил - с помощью образования ацилхлорида и последующей реакции с алкилмагнийгалогенидами в ТГФ в качестве растворителя при температуре в интервале от -78 до 30^oC (Tetrahedron Letters, 4303, 1979) или с алкилкадмийгалогенидами или диалкилкадмием в присутствии MgCl₂ или хлорида лития (J.Org. Chem., 47: 2590, 1982). Еще одна группа R' как метоксикарбонил может превращаться в замещенное гетероциклическое кольцо, такое как оксадиазол (J.Med. Chem., 34: 2726, 1991), гетероароматическое кольцо, такое как оксадиазол (J. Med. Chem. , 34, 2726, 1991).

Схема 2 суммирует некоторые из описанных выше приемов превращения соединения формулы (Ic) или (I), в которой X' представляет кислород, R' представляет COOMe, Ar' и R'₁-R'₅ имеют значения, описанные для формулы (I), в другое соединение формулы (I) (схему 2 см. в конце описания).

Соединения формулы (I) могут превращаться в их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли с помощью реакции с подходящими или соответствующими органическими или минеральными кислотами.

Сольваты соединений формулы (I) могут образовываться с помощью кристаллизации или перекристаллизации из соответствующего растворителя. Например, гидраты могут получаться с помощью кристаллизации или перекристаллизации из водных растворов, или растворов в органических растворителях, содержащих воду.

Соли или сольваты соединений формулы (I), которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут быть полезными в качестве промежуточных соединений при получении фармацевтически приемлемых солей и сольватов. Соответственно такие соли и сольваты также составляют часть данного изобретения.

Как упоминалось выше, соединения формулы (I) могут существовать в более, чем одной, стереоизомерной форме, и процесс данного изобретения может давать рацематы также, как и энантиомерно чистые формы. Для получения чистых энантиомеров соответствующие энантиомерно чистые первичные или вторичные амины формулы (IIId) или (IIIe) подвергаются реакции с соединениями формулы (II) с получением соединений формулы (I'd) или (I'e).

Соединения формулы (I'd) или (I'e) могут впоследствии превращаться в соединения формулы (Id) или (Ie) с помощью методов превращения, упомянутых выше.

Соединения формулы (II) являются известными или могут получаться из известных соединений с помощью известных способов.

Например, соединение формулы (II), в которой X' представляет кислород, R'₃, R'₄ и R'₅ представляют водород, описано в работе Pfitzinger, J. Prakt. Chem. , 38, 582, 1882 и в работе Pfitzinger, J. Prakt. Chem., 56, 293, 1897; соединение формулы (II), в которой X' представляет кислород, R'₃ и R'₄ представляют водород и R'₅ представляет 2-пиридил, описано в работе Risaliti, Ric. Scient. , 28, 561, 1958; соединения формулы (II), в которой X' представляет кислород, R'₃ и R'₄ представляют водород, и R'₅ представляет о-, м- и п-хлорфенил, о-фторфенил и 3,4-дихлорфенил, описаны в работе Brown et al. J. Am. Chem. Soc., 68, 2705, 1946; соединение формулы (II), в которой X' представляет кислород, R'₃ и R'₄ представляют водород, и R'₅ представляет п-метоксифенил, описано в работе Ciusa и Luzzatto, Gazz. Chim. Ital., 44, 64, 1914; соединение формулы (II), в которой X' представляет кислород, R'₃ и R'₄ представляют водород, и R'₅ представляет м-трифторметилфенил, описано в работе Shargier и Lalezari, J. Chem. Eng. Data, 8, 276, 1963; соединение формулы (II), в которой X' представляет кислород, R'₃ и R'₄ представляют водород, и R'₅ представляет п-фторфенил, описано в работе Bu Hoi et al., Rec Trav. Chim. , 68, 781, 1949; соединение формулы (II), в которой X' представляет кислород, R'₃ и R'₄ представляют водород, и R'₅ представляет п-метилфенил, описано в работе Prevost et al., Compt. Rend. Acad. Sci., 258, 954, 1964; соединение формулы (II), в которой X' представляет кислород, R'₃ и R'₄ представляют водород, и R'₅ представляет п-бромфенил, описано в работе Nicolai et al. , Eur. J. Med. Chem., 27, 977, 1992; соединение формулы (II), в которой X' представляет кислород, R'₄ и R'₅ представляют водород, и R'₃ представляет 6-метил, описано в работе Buchmann and Howton, J. Am. Chem. Soc. , 68, 2718, 1946; соединение формулы (II), в которой X' представляет кислород, R'₄ и R'₅ представляют водород, и R'₃ представляет 8-нитро, описано в работе Buchmann et al, J. Am. Chem. Soc., 69, 380, 1947; соединение формулы (II), в которой X' представляет кислород, R'₄ представляет водород, R'₃ представляет 6-хлор, R'₅ представляет п-хлорфенил, описано в работе Lutz et al., J. Am. Chem. Soc., 68, 1813, 1946; соединение формулы (II), в которой X' представляет кислород, R'₃ и R'₄ представляют водород, и R'₅ представляет 2-тиазолил, описано в европейской патентной заявке ЕР 112776; соединения формулы (II), в которой X' представляет кислород, R'₃ представляет 8-трифторметил, R'₄ представляет водород и R'₅ представляет фенил, o- и п-фторфенил, 3,4-дихлорфенил, п-метоксифенил, описываются в работе Nicolai et al. , Eur. J. Med. Chem., 27, 977, 1992; соединения формулы (II), в которой X'представляет кислород, R'₃ представляет 6-бром, R'₄ представляет водород и R'₅ представляет фенил или п-фторфенил, описываются в работе Nicolai et al., Eur. J. Med. Chem., 27, 977, 1992; другие соединения формулы (II) описываются в немецкой выложенной заявке DE 3721222 и в европейской патентной заявке ЕР 384313.

Соединения формул (III), (IIId) и (IIIe) являются промышленно доступными соединениями или могут быть получены из известных соединений с помощью известных способов (например, соединения формулы (III), в которой R' представляет алкокси-карбонил, R'₁ и R'₂ представляют водород и Ar' имеет значения, определенные для соединений формулы (I), описываются в Liebigs Ann. der Chemie, 523, 199, 1936).

Активность соединений формулы (I) в качестве антагонистов NK₃ рецептора в стандартных испытаниях указывает на то, что они имеют потенциальную терапевтическую полезность при лечении как первичных, так и вторичных расстройств, на которые здесь ранее давалась ссылка. Обнаружение того, что антагонисты NK₃ рецептора представляют потенциальную терапевтическую полезность при лечении вторичных расстройств, является новым, и в соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения предоставляется использование антагонистов NK₃ рецептора при лечении вторичных расстройств. Предоставляется также использование антагонистов NK₃ рецептора при производстве медикаментов для лечения любого из вторичных расстройств.

Настоящее изобретение также предоставляет соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты для использования в качестве активных терапевтических веществ.

Настоящее изобретение далее предоставляет фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение предоставляет также использование соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов в производстве медикаментов для лечения первичных и вторичных расстройств.

Такие медикаменты и композиции данного изобретения могут быть получены с помощью смешения соединения изобретения с соответствующим носителем. Они могут содержать общепринятые разбавители, связующие, наполнители, дезинтегрирующие агенты, вкусовые или ароматизирующие агенты, красящие агенты, смазочные или консервирующие агенты.

Данные общепринятые эксципиенты являются такими, как те, что могут применяться, например, при получении композиций с известными агентами для лечения указанных состояний.

Предпочтительно фармацевтическая композиция изобретения находится в форме единичной дозы и в форме, приемлемой для использования в медицинской или ветеринарной областях. Например, такие препараты могут быть в упакованной форме, сопровождаемой написанными или отпечатанными инструкциями по использованию в качестве агента при лечении указанных состояний.

Интервал подходящих доз для соединений изобретения зависит от применяемого соединения и от состояния пациента. Он зависит также от связи активности или силы действия и способности к поглощению и частоты и способа назначения к приему препарата.

Соединение или композиция изобретения могут быть изготовлены в виде препаративной формы для назначения любым способом, и предпочтительно в форме единичной дозы или в форме, которую человек может сам принять в виде дозы на один прием. Композиция с успехом может быть в форме, подходящей для орального, ректального, топического или местного, парентерального, внутривенного или внутримышечного приема. Препараты могут производиться таким образом, чтобы обеспечивать медленное высвобождение активного ингредиента.

Композиции могут быть, например, в форме таблеток, капсул, саше, флаконов или пробирок, порошков, гранул, лепешек, реконституируемых или пересоставляемых порошков или жидких препаратов, например растворов или суспензий, или в форме медицинских свечей или суппозиторий.

Композиции, например, те, что являются подходящими для орального назначения, могут содержать общепринятые эксципиенты, такие как связующие агенты, например сироп, камедь акации, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например лактозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; таблеточные смазочные агенты, например стеарат магния; дезинтегрирующие агенты, например крахмал, поливинил-пирролидон, натрийкрахмалгликолят или микрокристаллическую целлюлозу; или фармацевтически приемлемые агенты для застывания, такие как лаурилсульфат натрия.

Твердые композиции могут получаться с помощью общепринятых методов смешения, заполнения, таблетирования или аналогичных. Повторные операции смешения могут использоваться для распределения или распространения активного агента в тех композициях, в которых применяются огромные количества наполнителей. Когда композиция находится в форме таблетки, порошка или лепешки, может использоваться любой носитель, подходящий для образования твердых фармацевтических композиций, причем примерами являются стеарат магния, крахмал, глюкоза, лактоза, сахароза, рисовая мука и мел. Таблетки могут покрываться в соответствии со способами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике, в частности энтерическим покрытием. Композиция может быть также в форме проглатываемой капсулы, например, из желатин-содержащего соединения, при желании с носителем или другими эксципиентами.

Композиции для орального назначения в виде жидкостей могут быть в форме, например эмульсий, сиропов или элексиров, или они могут быть представлены в виде сухого продукта, предназначенного для реконституирования с водой или другим подходящим носителем перед использованием. Такие жидкие композиции могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сорбит, сироп, метилцеллюлозу, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, алюминийстеаратный гель, гидрированные съедобные жиры; эмульгирующие агенты, например лецитин, сорбитанмоноолеат или камеди акации; водные или неводные носители, которые включают съедобные масла, например миндальное масло, фракционированное масло кокосовых орехов, масляные сложные эфиры, например сложные эфиры глицерина или пропиленгликоля или этиловый спирт, глицерин, воду или обычный физиологический или солевой раствор; консервирующие агенты, например метил- или пропил-п-гидроксибензоат или аскорбиновую кислоту; и, при желании, общепринятые вкусовые или красящие агенты.

Композиции данного изобретения могут также назначаться для приема неоральным способом. В соответствии с обычными фармацевтическими процедурами композиции могут формироваться для ректального назначения в виде медицинских свечей. Они могут также формироваться или составляться для представления в инъецируемой форме в водном или неводном растворе, суспензии или эмульсии в фармацевтически приемлемой жидкости, например стерильной, свободной от пирогенов воде или в парентерально приемлемом масле или смеси жидкостей. Жидкость может содержать антибактериальные агенты, антиоксиданты или другие предохраняющие агенты, буферы или растворенные вещества для придания раствору изотоничности по отношению к крови, загущающие агенты, суспендирующие агенты или другие фармацевтически приемлемые добавки. Такие формы представляются в форме единичной дозы, такой как ампулы или разовые изделия для инъекций, или в форме многих доз, таких как бутылочка или флакон, из которых может быть взята соответствующая доза, или твердая форма или концентрат, которые могут использоваться для приготовления инъецируемых готовых форм.

Соединения данного изобретения могут также назначаться с помощью ингаляции через нос или рот. Такой прием лекарства может осуществляться с помощью готовой формы в виде спрея, включающего соединение изобретения и подходящий носитель, необязательно суспендированные, например, в углеводородном реактивном топливном веществе.

Предпочтительные готовые формы в виде спрея включают мельчайшие (микронизированные) частицы соединения в сочетании с поверхностно-активным агентом, растворителем или диспергирующим агентом для предотвращения оседания суспендированных частиц. Размер частиц соединения составляет предпочтительно примерно от 2 до 10 микрон.

Дополнительный способ назначения соединений изобретения включает трансдермальную доставку с использованием готовой формы препарата в виде накожного пластыря. Предпочтительная готовая препаративная форма включает соединение изобретения, диспергированное в чувствительном к давлению адгезиве, который прилипает к коже, позволяя тем самым соединению диффузировать из адгезива через кожу для доставки пациенту. Для постоянной степени или скорости абсорбции через кожу могут использоваться чувствительные к давлению адгезивы, известные в данной области техники, такие как природный каучук или силикон.

Как упоминалось выше, эффективная доза соединения зависит от конкретно применяемого соединения, от состояния пациента и от частоты и способа назначения. Единичная доза обычно содержит от 20 до 1000 мг, и предпочтительно от 30 до 500 мг, в частности 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 или 500 мг. Композиция может назначаться для приема один или более раз в сутки, например, 2, 3 или 4 раза в день, и общая дневная доза для взрослого человека весом 70 кг обычно составляет в интервале от 100 до 3000 мг. Альтернативно единичная доза содержит от 2 до 20 мг активного ингредиента и принимается многократно, если необходимо, чтобы дать указанную дневную дозу.

В случае соединений изобретения, когда они принимаются в соответствии с изобретением, не ожидается никаких неприемлемых токсикологических эффектов.

Настоящее изобретение также предоставляет способ лечения и/или профилактики первичных и вторичных расстройств у млекопитающих, в частности людей, который включает назначение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

Изобретение далее предоставляет способ лечения и/или профилактики вторичных расстройств у млекопитающих, особенно людей, который включает назначение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике, эффективного количества антагониста NK₃ рецептора.

Активность соединений настоящего изобретения в качестве лигандов NK₃ определяется по их способности ингибировать связывание радиоактивно меченых лигандов NK₃, [¹²⁵I]-[Ме-Phe⁷]-NKB или [³H]-Сенктида, с NK₃ рецепторами морских свинок и человека (Renzetti et al., 1991. Neuropeptide, 18, 104 - 114; Buell et al, 1992. FEBS, 299 (1), 90 - 95; Chung et al, 1994, Biochem. Biophys. Res. Commun., 198(3), 967 -972). Используемые анализы связывания позволяют определить концентрацию отдельного соединения, требуемую для снижения на 50% специфического связывания [¹²⁵I]-[Me-Phe⁷]-NKB и [³H]-Сенктида с NK₃ рецептором в условиях равновесия (IC₅₀). Анализы связывания дают для каждого испытанного соединения среднюю величину IC₅₀ от 2-5 отдельных экспериментов, выполненных с двукратным или трехкратным повторением. Наиболее активные соединения настоящего изобретения показывают величины IC₅₀ в интервале 1 - 1000 нМ; в частности, в опыте с корой головного мозга морских свинок с замещением (вытеснением) [³H] -Сенктида соединения примеров 22, 47, 48 и 85 показывают KiS (нМ) соответственно 5.6, 8.8, 12.0 и 4.8 (n=3). NK₃-антагонистическая активность соединений настоящего изобретения определяется по их способности ингибировать вызванное сенктидом сокращение подвздошной кишки морской свинки (Maggi et al, 1990, Br. J, Pharmacol., 101, 996 - 1000) и изолированной сфинктерной мышцы радужной оболочки кролика (Hall et al., 1991, Eur. J. Pharmacol. , 199, 9-14) и опосредуемую NK₃-рецепторами Ca⁺⁺ мобилизацию (Mochizuki et al. , 1994, J. Biol. Chem., 269. 9651 - 9658). Функциональные анализы ин витро на морских свинках и на кроликах дают для каждого испытываемого соединения среднюю величину K_B от 3-8 отдельных экспериментов, где K_B представляет концентрацию индивидуального соединения, необходимую для получения 2-кратного сдвига вправо на кривой сенктида концентрация - ответная реакция. Функциональный анализ с рецепторами человека позволяет определить концентрацию индивидуального соединения, необходимую для уменьшения на 50% (величины IC₅₀) Ca⁺⁺ мобилизации, индуцируемой антагонистом NKB. В данном анализе соединения настоящего изобретения ведут себя как антагонисты.

Терапевтический потенциал соединений настоящего изобретения при лечении указанных состояний может быть оценен с использованием моделей заболевания на грызунах.

Следующие ниже описания иллюстрируют получение промежуточных соединений, тогда как примеры иллюстрируют получение соединений настоящего изобретения. Соединения приведенных примеров представлены в таблицах 1 - 6.

ОПИСАНИЕ 1 Хлорангидрид 2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты 11,7 мл (136,3 ммоля) оксалилхлорида растворялось в 150 мл метиленхлорида. Раствор охлаждался при -10^oC, и порциями добавлялось 20 г (80,2 ммоля) промышленно доступной 2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты. Реакционная смесь оставлялась на ночь при комнатной температуре, а затем выпаривалась досуха, давая 22 г указанного в заголовке соединения, используемого без дальнейшей очистки.

C₁₆H₁₀ClNO М.В. = 267,76 ОПИСАНИЕ 2 7-метокси-2-фенилхинолин-4-карбоновая кислота 5 г (28,2 ммоля) 6-метоксиизатина, 4 мл (33,8 ммоля) ацетофенона и 5,2 г (92,6 ммоля) гидроокиси калия растворялось в 22,9 мл абсолютного этанола, и суспензия нагревалась при 80^oC в течение 42 часов. После охлаждения реакционной смеси добавлялось 50 мл воды, и раствор экстрагировался 50 мл диэтилового эфира. Охлажденная льдом водная фаза подкислялась до pH 1 с помощью 37% HCl, и осадок собирался фильтрованием и промывался водой. Полученное твердое вещество сушилось в вакууме при 40^oC, давая 7,0 г указанного в заголовке соединения.

C₁₇H₁₃NO₃ Т. пл. = 226- 228^oC М.В.= 279,30 Элементный анализ: Вычислено C 73,11; H 4,69; N 5,01 Найдено C 72,07; H 4,59; N 4,90.

ИК (KBr): 3420, 163