1,4-бензотиазепин-1,1-диоксид, фармацевтическая композиция, понижающая уровень липидов в крови, способ лечения клинического состояния млекопитающего, способ получения соединения

1,4-бензотиазепин-1,1-диоксид, фармацевтическая композиция, понижающая уровень липидов в крови, способ лечения клинического состояния млекопитающего, способ получения соединения

Реферат

 

Изобретение относится к новым 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксидам формулы II, где R¹, R² представляют собой прямоцепные C_1-6алкильные группы; R⁴ представляет собой незамещенный фенил; R⁵ и R⁸ представляют собой водород; R⁶ представляет собой метокси или бром; R^7a представляет собой метокси, гидрокси или трифторметил; R⁹ и R¹⁰ представляют собой водород, солям, сольватам или физиологически функциональным производным, а также к способу их получения. Кроме того, раскрыты фармацевтическая композиция на основе указанных соединений, которая понижает уровень липидов в крови, и способ лечения клинического состояния млекопитающего. Изобретение может быть использовано в медицине, в частности, для профилактики и лечения таких гиперлипидемических состояний, как атеросклероз. 4 c. и 5 з.п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к новым гиполипидемическим соединениям, к способам их получения и необходимым для этого промежуточным соединениям и к содержащим их фармацевтическим составам и их применению в медицине, в частности, для профилактики и лечения таких гиперлипидемических состояний, как атеросклероз.

Гиперлипидемия часто связана с повышенными концентрациями в плазме крови липопротеинового холестерина низкой (ЛHП) и очень низкой (ЛОHП) плотности. Эти концентрации могут быть понижены ослаблением всасывания желчных кислот из кишечника. Одним из способов, которым этого можно достичь, является подавление активного всасывания желчных кислот в подвздошной кишке. Такое подавление стимулирует превращение холестерина в желчную кислоту печенью, а увеличение в результате этого потребности в холестерине приводит к соответственному ускорению удаления ЛHП и ЛОHП холестерина из плазмы или сыворотки крови.

Был обнаружен новый класс гетероциклических соединений, снижающих концентрацию ЛHП и ЛОHП холестерина в плазме или сыворотке крови и, следовательно, применимых в качестве гиполипидемических средств. Уменьшая концентрацию холестерина и сложного холестеринового эфира в плазме, соединения согласно изобретению замедляют развитие атеросклеротических поражений и уменьшают частоту коронарных сердечных и связанных с ними заболеваний. Последние определяют как сердечные заболевания, связанные с повышенной концентрацией холестерина и сложного холестеринового эфира в плазме или сыворотке крови.

В данном описании гиперлипидемическое состояние определено как любое состояние, при котором общая концентрация холестерина (ЛHП + ЛОHП) в плазме или сыворотке крови превышает 240 мг/дл (6.21 ммолей/л) (J. Amer. Med. Assn. 256, 20. 2849-2858 (1986)).

В заявке N WO 93/16055 описаны соединения формулы (0) в которой l - целое число от 0 до 4; m - целое число от 0 до 5; n - целое число от 0 до 2; R и R' - атомы или функциональные группы, произвольно выбранные из группы, содержащей галоген, нитрогруппу, фенилалкоксил, C_1-4алкоксил, C_1-6алкил, -SO₃R'', -CO₂R'' и -O(CH₂)_pSO₃P'', где p - целое число от 1 до 4, а R'' - водород или C_1-6алкил группа, в котором указанные фенилалкоксил-, алкоксил- и алкил- произвольно замещены одним или более атомами галогена; R^a - прямоцепной C_1-6алкил и R^b - прямоцепной C_2-6алкил; и их соли, сольваты и физиологически активные производные, пригодные в качестве гиполипидемических средств.

Мы открыли группу соединений с более высокой гиполипидемической активностью in vivo в сравнении с конкретными примерами из заявки N WO 93/16055.

Согласно изобретению предложены соединения формулы (I): в которой R¹ - прямоцепной C_1-6алкил, R² - прямоцепной C_1-6алкил, R³ - водород или группа OR¹¹, где R¹¹ - водород, произвольно замещенный C_1-6алкил, или C_1-6алкилкарбонил; R⁴ - пиридил или произвольно замещенный фенил; R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ - одинаковы или различны и каждый выбран из группы, содержащей водород, галоген, циан, R¹⁵-ацетилид, OR¹⁵, произвольно замещенный C_1-6алкил, COR¹⁵, CH(OH)R¹⁵, S(O)_nR¹⁵, P(O)(OR¹⁵)₂, OCOR¹⁵, OCF₃, OCN, SCN, NHCN, CH₂OR¹⁵, CHO, (CH₂)_pCN, CONR¹²R¹³, (CH₂)_pCO₂R¹⁵, (CH₂)_pNR¹²R¹³, CO₂R¹⁵, NHCOCF₃, NHSO₂R¹⁵, OCH₂OR¹⁵, OCH=chr¹⁵, O(CH₂CH₂O)_nR¹⁵, O(CH₂)_pSO₃R¹⁵, O(CH₂)_pNR₁₂R¹³ и O(CH₂)_pN+R¹²R¹³R¹⁴, где p - целое число от 1 до 4, n- целое число от 0 до 3, a R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ произвольно выбраны из группы, содержащей водород и произвольно замещенный C_1-6алкил; или R⁶ и R⁷ связаны в виде группы в которой R¹² и R¹³ идентичны определенным ранее и m = 1 или 2; и R⁹ и R¹⁰, одинаковы или различны и каждый представлен водородом или C_1-6алкилом; и их соли, сольваты или физиологически активные производные, при условии, если R³ - водород, то либо R⁷ - не водород, либо, по меньшей мере, два из радикалов R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ не являются водородом; и их соли, сольваты и физиологически активные производные.

Если R⁴ - замещенный фенил, возможны от одного до пяти, предпочтительно один или два одинаковых или различных заместителей, выбранных каждый из группы, содержащей галоген, гидроксил, нитрогруппу, фенил-C_1-6алкоксил, C_1-6алкоксил, произвольно замещенный C_1-6алкил, S(O)_nR¹⁵, CO₂R¹⁵, O(CH₂CH₂O)_nR¹⁵, O(CH₂)_pSO₃R¹⁵, O(CH₂)_pNR¹²R¹³ и O(CH₂)_pN⁺R¹²R¹³R¹⁴, где p, n, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ идентичны определенным ранее.

Кроме того, согласно изобретению предложены соединения формулы (I), в которой: R¹ и R² - прямоцепной C_1-6алкил; R³ - водород или гидроксил; R⁴ - незамещенный фенил; R⁵ - водород: R⁹ и R¹⁰ - водород; и R⁷ - выбранный из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C_1-6алкоксила, произвольно замещенного C_1-6алкила, - S(O)_nR¹⁵, -OC(O)R¹⁵ и CH₂OR¹⁵, где R¹⁵ - водород или C_1-6алкил; и R⁶ и R⁸ - произвольно выбраны из группы, состоящей из водорода и групп, указанных в определении R⁷; или R⁸ - водород, a R⁶ и R⁷ связаны в виде группы -O-(CH₂)m-O-, в которой m = 1 или 2; и их соли, сольваты и физиологически активные производные.

Предпочтительны соединения формулы (I), в которых R⁸ - водород, a R⁶ и R⁷ - C_1-6алкоксил, более конкретно метоксил.

В число предпочтительных соединений формулы (I) входят соединения формул (II), (III), (IV) или (IVa): в которых R¹-R¹⁰ определены ранее, a R^7a выбран из группы, содержащей галоген, циан, R¹⁵-ацетилид, OR¹⁵, произвольно замещенный C_1-6алкил, COR¹⁵, CH(OH)R¹⁵, S(O)_nR¹⁵, P(O)(OR¹⁵)₂, OCOR¹⁵, OCF₃, OCN, SCN, NHCN, CH₂OR¹⁵, CHO, (CH₂)_pCN, CONR¹²R¹³, (CH₂)_pCO₂R¹⁵, (CH₂)_pNR¹²R¹³, CO₂R¹⁵, NHCOCF₃, NHSO₂R¹⁵, OCH₂OR¹⁵, OCH=chr¹⁵, O(CH₂CH₂O)_pR¹⁵, O(CH₂)_pSO₃R¹⁵, O(CH₂)_pNR¹²R¹³ и O(CH₂)_pN⁺R¹²R¹³R¹⁴, где n, p, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ идентичны определенным ранее при условии, что в соединениях формулы (III) по меньшей мере два из радикалов R⁵ - R⁸ не являются водородом, и их соли, сольваты и физиологически активные производные.

Если один или более радикалов R³-R⁸ или R¹¹-R¹⁴ являются замещенным C_1-6алкилом или содержат эту группу, то заместители могут быть одинаковы или различны и каждый из них выбран из группы, содержащей гидроксил, галоген, C_1-6алкил, C_1-6алкоксил, COR¹⁶, нитрил, CO₂R¹⁶, SO₃R¹⁶, NR¹⁷R¹⁸, N⁺R¹⁷R¹⁸R¹⁹, где R¹⁶-R¹⁹ одинаковы или различны и каждый представлен водородом или C_1-6алкилом.

В качестве R¹ пригодны метил, этил или н-пропил, предпочтительно этил, а в качестве R²-метил, этил, н-пропил, н-бутил или н-фенил, предпочтительно н-бутил.

R⁵ - предпочтительно водород.

Пригодны R⁷ и R^7a, выбранные из группы, состоящей из OR¹⁵, S(O)_nR¹⁵, OCOR¹⁵, OCF₃, OCN, SCN, CHO, OCH₂OR¹⁵, OCH=chr¹⁵, O(CH₂CH₂O)_nR¹⁵, O(CH₂)_pSO₃R¹⁵, O(CH₂)_pNR¹²R¹⁵ и O(CH²)_p; N⁺R¹²R¹³R¹⁴, где p - целое число от 1 до 4, n - целое число от 0 до 3 и R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ - произвольно выбраны из группы, состоящей из водорода и произвольно замещенного C_1-6алкила. R⁷ и R^7a - предпочтительно OR¹⁵.

В качестве R⁹ и R¹⁰ пригодны водород, метил или этил, предпочтительно водород для обоих.

В качестве R⁴ пригодны пиридил или фенил, произвольно замещенные предпочтительно в 4-й и/или 3-й позиции заместителем, выбранным из группы, содержащей галоген, метил, этил, метоксил, этоксил, трифторметил, гидроксил, карбоксил или O(CH₂)₃SO₃H. Предпочтительный R⁴ - незамещенный фенил.

В соединениях формулы (II) один или два, предпочтительно один из радикалов R⁵, R⁶ и R⁸ не должен быть водородом и каждый из них выбран из группы, содержащей произвольно замещенный фтором C_1-4алкил, C_1-4алкоксил, галоген и гидроксил. Лучше, если каждый из них выбран из группы, содержащей метил, метоксил, гидроксил, трифторметил и галоген. Предпочтительно, когда R⁶ - метоксил или бром, a R⁵ и R⁸ - водород. R^7a выбран из группы, содержащей произвольно замещенный фтором C_1-4алкил, C_1-4алкоксил, галоген и гидроксил. Лучше, когда R^7a - метоксил, гидроксил или трифторметил, но предпочтителен метоксил.

В соединениях формулы (III) по меньшей мере один, а предпочтительно два из радикалов R⁵ - R⁸ должны быть водородом. Предпочтительно, чтобы по меньшей мере один из радикалов R⁶ и R⁷ не был водородом. Если ни один из R⁵ - R⁸ не водород, то они выбраны из группы, содержащей произвольно замещенный фтором C_1-4алкил, C_1-4алкоксил, галоген и гидроксил, лучше всего из группы, содержащей метил, метоксил, гидроксил, трифторметил или хлор, а наиболее предпочтителен метоксил.

В соединениях формулы (IV) два, три или четыре из радикалов R⁵ - R⁸ должны быть водородом, остальные же выбраны из группы, содержащей произвольно замещенный фтором C_1-4алкил, C_1-4алкоксил, галоген и гидроксил, лучше всего из группы, содержащей метил, метоксил, гидроксил, трифторметил или хлор. Наиболее предпочтителен метоксил.

В соединениях формулы (IVa) по меньшей мере один, а предпочтительно два из радикалов R⁵ - R⁸ должны быть водородом. Предпочтительно, чтобы по меньшей мере один из радикалов R⁶ и R⁷ не был водородом. Если ни один из R⁵ - R⁸ не водород, то они выбраны из группы, содержащей произвольно замещенный фтором C_1-4алкил, C_1-4алкоксил, галоген и гидроксил, лучше всего из группы, содержащей метил, метоксил, гидроксил, трифторметил или хлор. Наиболее предпочтительно, когда R¹-н-бутил, R²-этил, R³, R⁵, R⁸, R⁹ и R¹⁰ - водород, R⁴ - пиридил или произвольно замещенный фенил, а R⁶ и R⁷- метоксил.

Предпочтительные соединения формулы (I) выбраны из группы, содержащей: (3R, 5R)-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-7,8-диметокси-5- фенил-1,4-бензотиазепин-1,1-диоксиды; (3R, 5R)-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-7,8-диметокси- 5-фенил-1,4-бензотиазепин-4-ол-1,1-диоксид; ()-транс-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-7,8-диметокси-5-фенил- 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксид; ()-транс-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-7,8-диметокси-5- фенил-1,4-бензотиазепин-4-ол-1,1-диоксид; (3R, 5R)-7-бром-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-8-метокси-5-фенил- 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксид; (3R, 5R)-7-бром-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-8-метокси-5-фенил- 1,4-бензотиазепин-4-ол-1,1-диоксид; (3R, 5R)-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тeтparидpo-5-фeнил-1,4-бeнзoтиaзeпин- 7,8-диол-1,1-диоксид; (3R, 5R)-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-8-метокси-5-фенил-1,4- бензотиазепин-7-ол-1,1-диоксид; (3R, 5R)-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-7-метокси-5-фенил-1,4- бензотиазепин-8-ол-1,1-диоксид; ()-транс-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-8-метокси-5-фенил-1,4- бензотиазепин-1,1-диоксид; ()-транс-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-5-фенил-1,4- бензотиазепин-8-ол-1,1-диоксид; ()-транс-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-5-фенил-1,4- бензотиазепин-4,8-диол-1,1-диоксид; ()-транс-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-5-фенил-1,4- бензотиазепин-1,1-диоксид; ()-транс-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-8-метил-5-фенил-1,4- бензотиазепин-1,1-диоксид; ()-транс-2-((3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-8-метокси-5- фенил-1,4-бензотиазепин-7-ил)метокси)этанол-S,S-диоксид; ()-транс-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-8-гидрокси-5- фенил-1,4-бензотиазепин-7-карбальдегид-1,1-диоксид; ()-транс-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-5-фенил-1,4- бензотиазепин-8-тиол-1,1-диоксид; ()-транс-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-5-фенил-1,4- бензотиазепин-8-сульфокислота-1,1-диоксид; (7R, 9R)-7-бутил-7-этил-6,7,8,9-тетрагидро-9-фенил-1,3-диоксоло (4,5H)(1,4)-бензотиазепин-5,5-диоксид; ()-транс-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-8,0- диметокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-1,1-диоксид: (3R, 5R)-3-бутил-3-этил-5-(4-фторфенил)-2,3,4,5-тетрагидро-7,8- диметокси-1,4-бензотиазепин-4-ол-1,1-диоксид; ()-транс-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-8-метокси-5-фенил- 1,4-бензотиазепин-7-метанол-S,S-диоксид; (3R, 5R)-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-8-метокси-7-нитро-5-фенил- 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксид; ()-транс-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-8-метокси-7- (метоксиметил)-5-фенил-1,4-бензотиазепин-1,1-диоксид; (3R, 5R)-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин- 7,8-диил-диацетат-1,1-диоксид; (8R, 10R)-8-бутил-8-этил-2,3,7,8,9,10-гексагидро-10-1,4- диоксоно(2,3-H)(1,4)-бензотиазепин-6,6-диоксид; (3R, 5R)-3-бутил-7,8-диэтокси-2,3,4,5-тетрагидро-5-фенил-1,4- бензотиазепин-1,1-диоксид; ()-транс-3-бутил-8-этокси-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-5- фенил-1,4-бензотиазепин-1,1-диоксид; ()-транс-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-8-изопропокси-5- фенил-1,4-бензотиазепин-1,1-диоксид-гидрохлорид; ()-транс-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-5-фенил-1,4- бензотиазепин-8-карбальдегид-1,1-диоксид; 3,3-диэтил-2,3,4,5-тетрагидро-7,8-диметокси-5-фенил-1,4- бензотиазепин-1,1-диоксид; 3,3-диэтил-5-(4-фторфенил)-2,3,4,5-тетрагидро-8-метокси-1,4- бензотиазепин-1,1-диоксид: 3,3-диэтил-2,3,4,5-тетрагидро-8-метокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин- 1,1-диоксид; 3,3-диэтил-2,3,4,5-тетрагидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-4,8-диол- 1,1-диоксид; (RS)-3,3-диэтил-2,3,4,5-тетрагидро-4-гидрокси-7,8-диметокси-5-фенил- 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксид; ()-транс-3-бутил-8-этокси-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-5-фенил- 1,4-бензотиазепин-4-ол-1,1-диоксид; ()-транс-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-8-изопропокси-5- фенил-1,4-бензотиазепин-4-ол-1,1-диоксид; ()-транс-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-7,8,9-триметокси-5- фенил-1,4-бензотиазепин-4-ол-1,1-диоксид; (3R, 5R)-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин- 4,7,8-триол-1,1-диоксид; ()-транс-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-4,7,8-триметокси-5- фенил-1,4-бензотиазепин-1,1-диоксид; ()-транс-3-бутил-3-этил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-7,8- диметокси-1,4-бензотиазепин-4-ил-ацетат-S,S-диоксид; 3,3-диэтил-2,3,4,5-тетрагидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-8-ол-1,1- диоксид; 3,3-диэтил-2,3,4,5-тетрагидро-7-метокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин- 8-ол-1,1-диоксид; 3,3-дибутил-2,3,4,5-тетрагидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-8- ол-1,1-диоксид; ()-транс-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1,1-диоксо-5- фенил-1,4-бензотиазепин-8-ил-гидросульфат; ()-транс-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1,1-диоксо-5- фенил-1,4-бензотиазепин-8-ил-дигидрофосфат; 3,3-диэтил-2,3,4,5-тетрагидро-1,1-диоксо-5-фенил-1,4-бензотиазепин- 8-ил-гидросульфат; 3,3-диэтил-2,3,4,5-тетрагидро-1,1-диоксо-5-фенил-1,4-бензотиазепин- 8-ил-дигидрофосфат; ()-транс-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1,1-диоксо-5- фенил-1,4-бензотиазепин-8-ил-аспартат; и 3,3-диэтил-2,3,4,5-тетрагидро-1,1-диоксо-5-фенил-1,4-бензотиазепин- 8-ил-аспартат.

Для применения в медицине особенно удобны фармацевтически приемлемые соли благодаря их лучшей растворимости в воде в сравнении с исходными (т.е. в форме оснований) соединениями. Очевидно, что такие соли должны содержать фармацевтически приемлемые анион или катион. В число подходящих фармацевтически приемлемых кислых солей присоединения для соединений согласно изобретению входят соли таких неорганических кислот, как соляная, бромистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная, сульфоновая и серная, и таких органических кислот, как уксусная, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, изотионовая, молочная, мясомолочная, малеиновая, яблочная, метансульфоновая, янтарная, п-толуолсульфоновая, винная и трифторуксусная. Для медицинских целей особенно предпочтительны хлориды. В число подходящих фармацевтически приемлемых основных солей присоединения для соединении согласно изобретению входят соли аммония и таких щелочных металлов, как натрий и калий, и соли таких щелочноземельных металлов, как магний и кальций.

Соли согласно изобретению с фармацевтически неприемлемым анионом могут служить промежуточными соединениями для получения или очистки фармацевтически приемлемых солей и/или для нетерапевтических целей, например для применения in vitro.

Термин "физиологически активное производное" здесь означает любое физиологически активное производное соединения согласно изобретению, например сложный эфир, который после введения животному (например, человеку) способствует (прямо или косвенно) возникновению такого соединения или его активного метаболита.

Дальнейшим объектом изобретения являются "пролекарства" соединений согласно изобретению. Такие пролекарства могут в процессах обмена веществ in vivo образовывать соединения согласно изобретению. Эти пролекарства могут быть или не быть активны сами по себе.

Соединения согласно изобретению могут существовать также в различных, например, аморфных и кристаллических полиморфных видах. Все полиморфные разновидности соединений согласно изобретению включены в его объем и являются его дальнейшими объектами.

Используемый здесь термин "алкил" означает, если не обусловлено иное, одновалентный радикал с прямой или разветвленной цепью. Аналогично, термин "алкоксил" относится к одновалентному радикалу с прямой или разветвленной цепью, который атомом кислорода соединен с породившим его остатком молекулы. Термин "фенилалкоксил" означает одновалентную фенильную группу, соединенную с двухвалентным C_1-6алкенилом, который как таковой атомом кислорода соединен с породившим его остатком молекулы.

Соединения формулы (I) существуют в форме, когда углеродные центры -C(R¹)(R²)- и -chr⁴-хиральны. Изобретение включает каждый возможный существенно свободный, т.е. соединенный менее чем с 5% любых других возможных изомеров, оптический изомер и его смеси с одним или более оптическим изомером в любых пропорциях, включая рацемические смеси.

Для нужд описания абсолютные хиральности вышеупомянутых углеродных центров даны в порядке: -C(R¹)(R²)-, затем -chr⁴-.

В случаях неопределенности абсолютной стереохимии при -C(R¹)(R²)- и -chr⁴ - соединения согласно изобретению описывают в терминах относительных положений заместителей R¹/R² и H/R⁴. Так, соединения, в которых более крупный, т. е. более массивный из заместителей R¹ и R², и заместитель R⁴ расположены по одну сторону тиазепинового кольца, обозначены здесь "цис", а предпочтительные соединения, в которых эти же заместители расположены по разные стороны кольца, обозначены "транс". Специалисту очевидно, что каждое из цис- и транс-соединений согласно изобретению может существовать в двух энантиомерных формах, индивидуально обозначаемых "(+)-" или "(-)-" соответственно направлению вращения плоскости поляризации света при его прохождении через образец соединения. Цис- или транс-соединения согласно изобретению, в которых отдельные энантиомеры не разделены, обозначены здесь префиксом "(+-)-".

Дальнейшими объектами изобретения служат: (а) соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и физиологически активные производные, используемые как терапевтические агенты, в частности, для профилактики и лечения клинических состояний, при которых показано подавление всасывания желчной кислоты, например, таких гиперлипидемических состояний, как атеросклероз; (б) фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (I) или одну из фармацевтически приемлемых солей, сольватов или физиологически активных производных наряду с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем и, при необходимости, одним или более другими физиологически активными агентами; (в) применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата и физиологически активного производного в производстве медикаментов для профилактики и лечения клинического состояния, при котором показано подавление всасывания желчной кислоты, например, таких гиперлипидемических состояний, как атеросклероз; (г) способ подавления всасывания желчных кислот в кишечнике животного (например, человека), включающий введение животному соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или физиологически активного производного в количестве, необходимом для эффективного подавления всасывания желчной кислоты; (д) способ уменьшения концентрации ЛHП и ЛОHП холестерина в плазме или сыворотке крови животного (например, человека), который включает введение животному соединения формулы (1), его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или физиологически активного производного в количестве, необходимом для эффективного снижения количества холестерина; (е) способ уменьшения концентрации холестерина и сложного холестеринового эфира в плазме или сыворотке крови животного (например, человека), который включает введение животному соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или физиологически активного производного в количестве, необходимом для эффективного снижения концентрации холестерина и сложного холестеринового эфира; (ж) способ усиления выведения желчных кислот у животного (например, человека) с фекалиями, который включает введение животному соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемых солей, сольватов или физиологически активных производных в количестве, необходимом для эффективного усиления выведения желчных кислот с фекалиями; (з) способ профилактики или лечения клинического состояния у животных (например, человека), при котором показано подавление всасывания желчной кислоты, например, такого гиперлипидемического состояния, как атеросклероз, включающий введение животному соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или физиологически активного производного в терапевтически эффективном количестве; (и) способ уменьшения частоты коронарных сердечных и связанных с ними заболеваний у животных (например, человека), включающий введение соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или физиологически активного производного в количестве, необходимом для эффективного снижения вероятности коронарных сердечных и связанных с ними заболеваний.

(к) способ понижения концентрации холестерина в плазме или сыворотке крови животного (например, человека), который включает введение соединения формулы (I) в количестве, необходимом для эффективного понижения концентрации холестерина; (л) способы получения соединений формулы (I) (а также их солей, сольватов и физиологически активных производных, которые здесь определены): (м) новые промежуточные химические соединения, используемые при получении соединений формулы (I); (н) соединения, синтез которых описан далее в примерах 1-13.

Все имеющиеся далее ссылки на "соединение(я) формулы (I) относятся к определенным ранее соединению(ям) (I), его(их) солям, сольватам или физиологически активным производным.

Естественно, что количество соединения формулы (I), требуемое для получения желаемого биологического эффекта, зависит от многих факторов, например от выбранной для использования конкретной разновидности соединения, способа введения и клинического состояния реципиента. Суточная доза обычно составляет от 0,3 мг до 100 мг (типичная доза - от 3 мг до 50 мг) на кг массы тела, например 3-10 мг/кгсутки. Например, доза для внутривенного введения может составлять от 0,3 мг до 1,0 мг/кг, и ее удобно вводить, вливая от 10 до 100 нг/кг в минуту. Пригодные для этого жидкости для вливания могут содержать, например, от 0,1 нг до 10 мг, обычно от 1 нг до 10 мг/мл. Единичные дозы могут содержать, например, от 1 мг до 10 г активного соединения. Так, например, ампулы для инъекций могут содержать от 1,0 до 100 мг, а такие единичные дозы составов для перорального введения, как таблетки или капсулы, могут содержать от 1,0 до 1000 мг, обычно от 10 до 600 мг. В случае применения фармацевтически приемлемых солей приведенные массы следует относить к массе иона бензотиазепина в составе соли.

Для профилактики или лечения упомянутых ранее состояний соединения формулы (I) могут быть использованы per se, но предпочтительно их применение с приемлемым носителем, т.е. в форме фармацевтического состава. Конечно, носитель должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами состава и безвредным для реципиента. Он может быть твердым, или жидким, или суспензией, а его композиции с соединением предпочтительно изготовлять в виде единичных доз, например таблеток, которые могут содержать от 0,05 до 95% по массе активного соединения. Могут присутствовать другие фармакологически активные компоненты, включая другие соединения формулы (I). Фармацевтические составы согласно изобретению могут быть приготовлены любым применяемым в фармацевтике способом, состоящим по существу в смешивании компонентов.

Фармацевтические составы согласно изобретению включают составы для перорального, ректального, локального, трансбуккального (т.е. под язык) и парентерального (например, подкожно, внутримышечно, внутрикожно или внутривенно) введения, хотя выбор наиболее подходящего способа в каждом конкретном случае зависит от вида и тяжести состояния и конкретного соединения формулы (I), используемого для его лечения.

Составы в энтеросолюбильной оболочке и составы в такой оболочке с регулируемым высвобождением активного ингредиента также включены в объем изобретения. Для изготовления оболочки пригодны ацетофталат целлюлозы, поливинилацетофталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и анионные полимеры метакриловой кислоты и ее метилового эфира.

Фармацевтические составы для перорального введения могут быть представлены в таких формах, как капсулы, крахмальные облатки, лепешки или таблетки, содержащие каждая определенное количество соединения формулы (I) в виде порошка или гранул, раствора, или водной или неводной суспензий, или в виде масляноводной или водомасляной эмульсии. Как было указано, такие составы могут быть приготовлены любым применяемым в фармацевтике способом, включающим смешивание активного соединения с носителем (который может содержать один или более вспомогательных ингредиентов). Обычно составы приготовляют до получения однородной и хорошо перемешанной смеси активного соединения с жидким, или тонко измельченным, или тем и другим носителями с последующим (если это необходимо) формованием. Например, таблетка может быть изготовлена прессованием или укладкой в форму порошкообразного или гранулированного соединения совместно (при необходимости) с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки изготовляют таблетированием на соответствующей установке соединения, взятого в сыпучем виде, например в виде порошка или гранул, и если необходимо, смешанного со связующим или смазывающим веществом, инертным разбавителем и/или поверхностно- активным(и)/диспергирующим(и) агентом(ами). Формованные таблетки изготовляют формованием на соответствующей установке порошкообразного соединения, смоченного инертным жидким разбавителем.

Фармацевтические составы для трансбуккального введения включают содержащие соединения формулы (I) лепешки на базе корригента вкуса (обычно сахарозы с аравийской камедью или трагаканта) и пастилки на инертной базе (такой, как желатин с глицерином или сахароза с аравийской камедью).

Фармацевтические составы для парентерального введения обычно включают стерильные водные препараты соединения формулы (I), предпочтительно изотоничные крови предполагаемого реципиента. Эти препараты предпочтительно вводить внутривенно, хотя их можно также вводить путем подкожных, внутримышечных или внутрикожных инъекций. Такие препараты удобно готовить, смешивая соединение с водой с последующей стерилизацией и доведением до изотоничности с кровью. Составы для инъекций согласно изобретению обычно содержат от 0,1 до 5% (по массе) действующего начала.

Фармацевтические составы для ректального введения предпочтительно изготавливать в виде содержащих единичную дозу суппозиториев. Их можно получать, смешивая соединения формулы (I) с одним или более обычных твердых носителей, например маслом какао, и затем формуя смесь.

Фармацевтические составы для локального введения предпочтительно применять в виде мази, крема, лосьона, пасты, геля, распыляемого раствора, аэрозоля или масла. В качестве носителей пригодны вазелин, ланолин, полиэтиленгликоль, спирты и сочетания двух или более перечисленных веществ. Такие составы обычно содержат от 0,1 до 15%, например от 0,5 до 2% (по массе), действующего начала.

Возможно также трансдермальное введение. Фармацевтические составы для него можно применять в виде отдельных наклеек, приспособленных для длительного тесного контакта с эпидермисом реципиента. Такие наклейки содержат необходимое действующее начало в буферном (если это необходимо) водном растворе, или растворенное/диспергированное в клеящем агенте, или диспергированное в полимере. Подходящая концентрация действующего начала составляет примерно от 1 до 35%, предпочтительно примерно от 3 до 15%. В особых случаях перенос активного соединения с наклейки может быть осуществлен электро- или ионофорезом, как это описано, например, в Pharmaceutical Research, 3(6), 318, (1986).

Соединения согласно изобретению могут быть получены обычными известными специалистам способами, аналогичными известным в этой области.

Например, соединения формулы (I), в которых R³ - водород, можно получить окислением соответствующего соединения формулы (V) в которой R¹ - R¹⁰ идентичны указанным ранее, а I равно 0 или 1. Окисление может быть проведено пероксидом, например перекисью водорода, в присутствии трифторуксусной кислоты при умеренной температуре, например от -20 до 50^oC, предпочтительно от -10 до 10^oC. Соединение формулы (V), в котором I=1, может быть приготовлено из соответствующего соединения, где I = 0, частичным окислением пероксидом, как это описано выше.

Соединения формулы (V) могут быть получены восстановлением иминовой связи соединения формулы (VI) в которой R¹-R¹⁰ идентичны указанным ранее, например, такими соединениями бора, как бораны, в подходящем растворителе, например, таком эфире, как тетрагидрофуран, или каталитической гидрогенизацией с использованием в качестве катализатора такого палладия, как 10% Pd/C, при умеренной температуре, например от - 20 до 100^oC, предпочтительно от -10 до 50^oC.

Соединения формулы (VI), как они определены здесь, а также их каждый возможный оптический изомер, который существенно свободен, т.е. связан менее чем с 5% любого другого(их) оптического(их) изомера(ов), и смеси одного или более изомеров в любых пропорциях рассматриваются как элементы новизны и служат следующим объектом изобретения.

Соединения формулы (VI) могут быть получены замыканием цикла в соединениях формулы (VII) в которой R¹ - R⁸ идентичны указанным ранее, отгонкой азеотропа или выдерживанием с обратным холодильником в присутствии такого подходящего осушителя, как молекулярные сита, в подходящем растворителе, например 2,6-лутидине, в присутствии такой кислоты, как HCl.

Соединения формулы (VII) можно получить реакцией соединения формулы (VIII) в которой R⁴-R⁸ идентичны указанным ранее, с соответствующим образом замещенным азиридином обычно в полярном растворителе, например метаноле.

Соединения формулы (VII) могут быть также получены реакцией соединения формулы (IX) в которой R⁴-R⁸ идентичны указанным ранее, a L - подходящая отщепляемая группа, например галоген, с соединением формулы HSC(R⁹)(R¹⁰)C(R¹)(R²)NH₂, где R¹, R², R⁹ и R¹⁰ идентичны указанным выше.

Соединения формулы (IX) можно получить реакцией соответствующей кислоты с соединением формулы R⁴H, где R⁴ идентичен вышеуказанному, т.е. реакцией Фриделя-Крафтса с использованием, как правило, хлорида алюминия.

Соединения формулы (VIII) могут быть получены реакцией соединения формулы (X) в которой R⁵ - R⁸ идентичны указанным ранее, с таким ненуклеофильным основанием, как гидрид натрия, с последующей обработкой полученной соли N, N-диметилтиокарбамоилхлоридом и пиролизом полученного O-арилдиалкилтио-карбамата (например, в таком высококипящем растворителе, как тетрадекан при температуре около 255^oC) и гидролизом (например, таким сильным основанием, как KOH) до S-арилдиалкилтиокарбамата.

Альтернативным способом получения соединений формулы (VIII) является реакция соединений формулы (IX) с гидросульфидом натрия (NaSH).

Вышеупомянутые исходные материалы могут быть куплены или приготовлены способами, известными специалистам в данной области или описанными в химической литературе; например, азиридины могут быть получены из соответствующих 2-замещенных 2-аминоэтанолов.

Соединения формулы (V), в которой одна или более групп R⁵-R⁸-галогены, могут быть превращены в соединения формулы (V), в которой R⁵-R⁸ представляют другие группы, способами, известными специалистам или описанными в литературе.

Соединения формулы (I), в которой R³-OH, можно получить из соответствующих соединений формулы (I), в которой R³-H, окислением, например м-хлорпербензойной кислотой.

Соединения формулы (I), существенно свободные от других оптических изомеров, могут быть получены либо хиральным синтезом с использованием, например, таких соответствующих исходных хиральных веществ, как азиридин, либо разделением продуктов ахирального синтеза, например хиральной ВЭЖХ, или классическим разделением хиральными кислотами.

Произвольное превращение соединения формулы (I) или соединения формулы (I) с основным заместителем в соответствующую кислую соль присоединения может быть осуществлено реакцией с раствором соответствующей (например, одной из указанных выше) кислоты. Произвольное превращение соединения формулы (I) с кислотным заместителем в соответствующую основную соль можно осуществить реакцией с раствором соответствующего основания, например гидроксида натрия. Произвольное превращение в такое физиологически активное производное, как сложный эфир