Производные оксазолидинонкарбоновой кислоты, способ их получения, фармацевтическая композиция

Производные оксазолидинонкарбоновой кислоты, способ их получения, фармацевтическая композиция

Реферат

 

Описываются новые производные оксазолидинонкарбоновой кислоты формулы I, где R¹ - CN, CSNR⁶R⁷, C(= NH)SA, C(=NH)R⁶R⁷, CH₂NR⁶R⁷, C(=NH)NHOH, CH₂NHCOPh-E, CH₂NHCONHPh-E или D, ; R² - OH, CH₂Cl или , E - CN, CSNH₂, С(= NH)SA, С(=NH)NH₂; X - OH, OA, AS, при Y - CH₂ или С= О; R³ - (CH₂)_m-COOR⁵, m=1, 2; R⁴ - (CH₂)_p-COOR⁵ или (CH₂)_q-O-(CH₂)_r-COOR⁵; n= 3; p=0,1; q=0; r=1 или 2; Рh - фенилен; AS - аминокислотный остаток, выбираемый из группы, состоящей из Alа, -Ala, Asp, Phe, Туr, Туr(ОМе), N - фенетил--Alа; R⁵ - H, A; R⁶ и R⁷ каждый - водород; А - С_1-6-алкил, а также их физиологически приемлемые соли, энантиомеры или диастереомеры. Соединения подавляют связывание фибриногена с соответствующим рецептором и могут применяться для лечения тромбозов, остеопорозов, опухолевых заболеваний, апоплексии, инфаркта сердца, воспалений, артериосклероза и остеолитических заболеваний. Описывается способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения. 3 с. и 2 з.п. ф-лы.

(I)

Изобретение относится к производным оксазолидинонкарбоновой кислоты формулы (I): где R¹ обозначает NO₂, NR⁶R⁷ CN, CONR⁶R⁷, CSNR⁶R⁷, C(=NH)SA, C(=NH)OA, C(= NH)SAr, C(= NH)NHOH, C(= NH)NR⁶R⁷, CH₂NR⁶R⁷, CH₂NHC(=NH)NR⁶R⁷, NHC(= NH)NR⁶R⁷, CH₂NHCO-alk-NR⁶R⁷, CH₂NHCO-Ph-E, CH₂NHCO-Ph-CH₂-NR⁶R⁷, CH₂NHCONH- Ph-E или D; X обозначает OH, OA, AS, AS-AS', или D обозначает E обозначает -CN, -C(=NH)OA, -CSNH₂, -C(=NH)SA или -C(NH)NH₂; Y обозначает CH₂, CHOR⁵ или C=0; R² обозначает H, A, Ar, OH, OA, CF₃, CCl₃, NR⁶R⁷, -алк-NR⁶R⁷, -алк-(CH₂Ar) NR⁶R⁷; R³ обозначает -(CH₂)_m-COOR⁵; R⁴ обозначает -(CH₂)_p-COOR⁵ или -(CH₂)_q-O-(CH₂)_r-COOR⁵; AS или AS' каждый, независимо друг от друга, обозначают аминокислотный остаток, выбираемый из группы, состоящей из Ala, -Ala, Arg, Asn, Asp, Gln, Glu, Gly, Sаr, Leu, Lys, Orn, Phe, Pro, Ser, Thr, Tyr, Tyr(OMe), Val, C-аллил-Gly, C-пропаргил-Gly, N-бензил-Gly, N-фенетил-Gly, N- бензил--Ala, N-метил- -Ala и N-фенетил- -Ala, причем свободные амино- или карбоксильные группы также могут содержать сами по себе известные обычные защитные группы; R⁵, R⁶ и R⁷, каждый, независимо друг от друга, обозначают H или A; m обозначает 1, 2 или 3; n обозначает 1, 2, 3 или 4; p обозначает 0,1 или 2; q обозначает 0 или 1; r обозначает 1 или 2; A обозначает алкил с 1-6 C-атомами; -алк- обозначает алкилен с 1-6 C-атомами; A_r обозначает фенил или бензин; и Ph обозначает фенилен; а также к их физиологически приемлемым солям и/или сольватам.

Соединения с подобной активностью известны из европейского патента EP-A1 - 0381033.

В основу изобретения положена задача получения новых соединений с ценными свойствами, в особенности таких, которые можно применять для получения лекарственных средств.

Эта задача решается согласно изобретению. Найдено, что соединения формулы (I), а также их сольваты и соли при хорошей переносимости обладают ценными фармакологическими свойствами. В частности, они подавляют связывание фибриногена, фибронектина и фактора Виллебранда с фибриногенным рецептором тромбоцитов (гликопротеин IIb/IIIa), так же как связывание их и других адгезивных протеинов, как витронектин, коллаген и ламинин, с соответствующими рецепторами на поверхности различных типов клеток. Соединения таким образом оказывают влияние на активность обмена клетка-клетка и клетка-матрица. В особенности они предотвращают появление тромбов и тромбоцитов и поэтому их можно применять для лечения тромбозов, апоплексии, инфаркта сердца, воспалений и артериосклероза. Далее, соединения оказывают воздействие на опухолевые клетки тем, что они подавляют их метастазирование. Таким образом, их можно также использовать в качестве противоопухолевых средств.

Далее, соединения пригодны для профилактики и лечения остеолитических заболеваний, в особенности остеопороза и рестеноза после ангиопластии. Далее, они обладают антиангиогенетическими свойствами.

Кроме того, соединения обладают антимикробным действием и могут использоваться при лечениях и вмешательствах, где нужно предотвратить поражение микробами.

Свойства соединений могут быть согласно способам, которые описаны в европейском патенте EP-A1-0462960. Подавление связывания фибриногена с фибриногенным рецептором можно доказать согласно методу, который указан в европейском патенте EP-A1-0381033. Подавляющее агрегацию тромбоцитов действие можно обнаружить ин витро по методу Борна (Nature, 4832, 927-929, 1962). Подавление взаимодействий рецепторов ₃-интегрина с пригодными лигандами можно определить по методу J. W. Smith и др., J.Biol. Chem., 265, 12267-12271 (1990).

Предметом изобретения являются соединения указанной формулы (I), их соли и сольваты, а также способ получения этих соединений, отличающийся тем, что а) соединение формулы (I) высвобождает из одного из его функциональных производных путем обработки с помощью сольволизирующего или гидрогенолизирующего средства; или б) соединение формулы (II): где R¹ имеет указанное значение и обозначает Cl, Br, OH или реакционноспособную, этерифицированную до сложноэфирной OH-группу, соответственно, легко нуклеофильно замещаемую удаляемую группу; вводят во взаимодействие с соединением формулы (III): H - X'(III), где X' обозначает AS, AS-AS', или причем Y, R³, R⁴ и n имеют указанные значения; или в) остаток X превращает в другой остаток X тем, что - сложный эфир формулы (I) омыляют, или этерифицируют до сложного эфира карбоновую кислоту формулы (I); или г) остаток R¹ превращают в другой остаток R¹, тем, что -NO₂- и/или CN-группу каталитически гидрируют; или - нитрогруппу путем взаимодействия с аммиаком превращают в C(=NH)-NH₂-группу; или - нитрильную группу превращают в тиокарбамоильную группу; или - тиокарбамоильную группу переводят в алкилсульфимидогруппу; или - карбамоильную группу переводят в алкилимидогруппу; или - метилсульфимидогруппу переводят в амидиновую группу; или - нитрильную группу путем взаимодействия с NH₂OH превращают в C(=NH)-NHOH-группу; или -NH₂ - группу превращают в гуанидинильную группу; или - C(=NH)-NHOH-группу превращают в амидиновую группу; или - CH₂NH₂-группу превращают в алканоиламинометильную группу, CH₂NHC(= NH)NR⁶R⁷-группу, CH₂HCO- Ph-C (=NH) NH₂-группу, CH₂NHCO-Ph-CH₂NR⁶R⁷-группу или CH₂NHCONH-Ph-E-группу; или -1,2,4-оксадиазольную группу, соответственно, 1,2,4-оксадиазолиновую группу превращают в амидиновую группу; д) или соединение формулы (IV): где R¹ и X имеют указанные значения, вводят во взаимодействие с реакционноспособным производным угольной кислоты; и/или е) соединение формулы (V): вводят во взаимодействие с 2 эквивалентами реакционноспособного производного угольной кислоты и затем окисляют; или ж) соединение формулы (I) путем обработки с помощью кислоты или основания переводят в одну из его солей.

Выше- и нижеуказанные сокращения аминокислотных остатков обозначают остатки следующих аминокислот: Ala = аланин; -Ala= -аланин; Arg = аргинин; Asn = аспарагин; Asp = аспарагиновая кислота; Asp(OBut)= -бутиловый эфир аспарагиновой кислоты; Gln = глутамин; Glu = глутаминовая кислота; Gly = глицин; Leu = лейцин; Lys = лизин; Orn = орнитин; Phe = фенилаланин; Pro = пролин; Sar = саркозин (N-метилглицин); Ser = серин; Thr = треонин; Tyr= тирозин; Tyr(OMe)= 2-амино-3-п-метоксифенил-пропионовая кислота; Val = валин.

Далее, указанные ниже сокращения обозначают: BOC = трет.-бутоксикарбонил; CBZ = бензилоксикарбонил; DCCl = дициклогексилкарбодиимид; ДМФ = диметилформамид; EDCl = N-этил- N'-(3-диметиламинопропил)-карбодиимидгидрохлорид; Et = этил; Me = метил; OMe = сложный метиловый эфир; OET = сложный этиловый эфир; ТФК = трифторуксусная кислота.

Выше- и нижеуказанные остатки R¹ и X имеют указанное в формуле (I) значение. Если соединение формулы (I) содержит хиральный центр, оно может находиться в нескольких энантиомерных формах. Все эти формы и их смеси, в особенности рацематы, входят в рамки изобретения.

В выше- и нижеприведенных формулах группа A содержит 1-6, предпочтительно 1, 2, 3 или 4 C-атома. В особенности A обозначает предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор.-бутил или трет.-бутил; далее, также пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил; 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил; 1-этилпропил; гексил; 1-, 2- или 3-метилпентил.

X предпочтительно обозначает -OH, -OCH₃, -O-CH₂-CH₃, 4-карбоксипиперидино-, 4-карбоксиалкилпиперидино-, 4-карбоксиалкоксипиперидиногруппу, а также соответствующие группы сложных алкиловых эфиров указанных остатков; 4-алкоксикарбонилпиперидино-, 4-карбоксиметилпиперазино-, 4-карбоксиэтилпиперазиногруппу или особенно предпочтительно аминокислотный или дипептидный остаток, который через амидную связь соединен с карбонильной группой. Если X обозначает аминокислотный или дипептидный остаток, то особенно предпочтительны остатки: Ala, -Ala, Gly, Аrg, а также -Ala-Asp, Phe, N-фенетилглицин, N-фенетил--аланин или Sar.

C-концевой аминокислотный остаток при этом также может быть связан с обычной защитной группой. Особенно принимают во внимание этерификацию до сложного эфира.

Группа R¹ предпочтительно обозначает: -NH₂, -C(=NH)-NH₂, -CH₂-NH₂, -CH₂-NH-CO- алк-NH₂, -CH₂-NH-CO-Ph-C(=NH)-NH₂, -CH₂-NH-CO-алк-C(=NH)-NH₂, -CH₂-NH-CO-Ph-CH₂-NH₂, NО₂ или CN. Далее, R¹, кроме того, предпочтительно обозначает -C(=NH)-S-A, - CSHH₂, -C(=NH)-NHOH или Остаток Ar обозначает незамещенный бензил или фенил.

Параметры m и n предпочтительно обозначают 1, далее, однако также предпочтительно 2 или 3. Переменная p предпочтительно обозначает 0 или 1, в то время как q и r предпочтительно равны 1.

Из соединений формулы (I) предпочтительны такие, в которых по меньшей мере один из указанных остатков, групп и/или параметров имеет одно из указанных предпочтительных значений. Некоторые группы предпочтительных соединений представляют собой таковые формулы (1a) - (1f), которые соответствуют формуле (I), где, однако, в 1a; R¹ обозначает C(=NH)NH₂ и X обозначает OH или OA; в 1b; R¹ обозначает C(=NH)NH₂ и X обозначает 4-карбоксипиперидино-, 4-карбоксиалкилпиперидино- или 4-карбоксиалкоксипиперидиногруппу; в 1c; R¹ обозначает C(=NH)NH₂ и X обозначает -Ala, Asp, Tyr, Tyr(OMe), N-фенетил--Ala или Phe, а также соответствующие этерифицированные до сложных эфиров производные; в 1d: R¹ обозначает C(=NH)NH₂ и X обозначает 4-алкоксикарбонилпиперидино-, 4-алкоксикарбонилпиперазино-, 4-алкоксикарбонилалкилпиперидино-, 4-алкоксикарбонилалкилпиперазино- или 4-алкоксикарбонилалкоксипиперидиногруппу; в 1e; R¹ обозначает C(=NH)NH₂ и X обозначает 4-карбоксипиперазино- или 4-карбоксиалкилпиперазиногруппу; в 1f: R¹ обозначает C(=NH)NHOH и X обозначает один из указанных в п.п. (1a) - (1e) остатков.

Далее, в изобретение входят все те соединения, которые содержат NH₂ - группу, причем эта NH₂ - группа, однако, включает само по себе известную защитную группу.

Соединения формулы (I), а также исходные вещества для их получения, впрочем, получают самими по себе известными способами, которые описаны в литературе (например, в стандартных работах, как Губен-Вейл, Методы органической химии, изд. Georg - Thieme, Штутгарт; далее, J.March, Adv. Org. Chem., 3-е изд. (1985), J.Wiley and Sons), а именно при реакционных условиях, которые известны и пригодны для указанных взаимодействий. При этом также можно использовать сами по себе известные, здесь подробнее не упомянутые варианты.

Исходные вещества, если желательно, также можно получать in situ тем, что их не выделяют из реакционной смеси, а тотчас вводят во взаимодействие далее до получения соединений формулы (I).

Соединения формулы (I) можно получать тем, что их высвобождают из функциональных производных путем сольволиза, в особенности гидролиза, или гидрогенолиза.

Предпочтительными исходными веществами для сольволиза, соответственно, гидрогенолиза, являются такие, которые обычно соответствуют формуле (I), однако, вместо одной или нескольких свободных амино- и/или гидроксильных групп содержат соответствующие защищенные амино- и/или гидроксильные группы, предпочтительно такие, которые вместо H-атома, который связан с N-атомом, содержат защитную для аминофункции группу, в особенности такие, которые вместо HN-группы содержат R'-N-группу, где R' обозначает защитную для аминофункции группу, и/или такие, которые вместо H-атома гидроксильной группы содержат защитную для гидроксильной функции группу, например, такие, которые соответствуют формуле (I), однако, вместо группы -COOH содержат группу -COOR'', где R'' обозначает защитную для гидроксильной функции группу.

В молекуле исходного вещества также могут присутствовать несколько - одинаковых или разных - защищенных амино- и/или гидроксильных групп. Если имеющиеся защитные группы отличаются друг от друга, то во многих случаях их можно отщеплять селективно.

Выражение "защитная для аминофункции группа" общеизвестно и относится к группам, которые пригодны для защиты (блокирования) аминогруппы от химических взаимодействий, которые, однако, легко удаляются после того, как в другом месте молекулы прошла желательная химическая реакция. Типичными для таких групп являются в особенности незамещенные или замещенные ацильные, арильные (например, 2,4-динитрофенильная(DNP)), аралкоксиметильные (например, бензилоксиметильная (BOM)) или аралкильные группы (например, бензил, 4-нитробензил, трифенилметил). Так как защитные для аминофункции группы удаляются после желательной реакции (или последовательности реакций), их род и величина, впрочем, не критические; однако предпочтительны группы с 1-20, в особенности 1-8 C-атомами. Выражение "ацильная группа" в связи с настоящим способом нужно понимать в самом широком смысле. Оно охватывает производимые от алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых кислот или сульфокислот ацильные группы, а также в особенности алкоксикарбонильные, арилоксикарбонильные и прежде всего аралкоксикарбонильные группы. Примерами такого рода ацильных групп являются алканоил, как ацетил, пропионил, бутирил; аралканоил, как фенилацетил; ароил, как бензоил или толуил; арилоксиалканоил, как феноксиацетил; алкоксикарбонил, как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил (BOC), 2-иодэтоксикарбонил; аралкилоксикарбонил, как бензил-оксикарбонил (CBZ), 4-метоксибензилоксикарбонил, 9-флуоре-нилметоксикарбонил (FMOC). Предпочтительными защитными для аминофункции группами являются BOC, DNP и BOM, далее, CBZ, бензил и ацетил.

Выражение "защитная для гидроксильной функции группа" также общеизвестно и относится к группам, которые пригодны для защиты гидроксильной группы от химических взаимодействий, которые, однако, легко удаляются после того, как в другом месте молекулы прошла желательная химическая реакция. Типичными для таких групп являются вышеуказанные незамещенные или замещенные арильные, аралкильные или ацильные группы; далее, также алкильные группы. Природа и величина защитных для гидроксильной функции групп не критические, так как после протекания желательной химической реакции или последовательности реакций они снова удаляются; предпочтительны группы с 1-20, в особенности 1-10 C-атомами. Примерами защитных для гидроксильной функции групп являются, между прочим, трет.-бутил, бензил, п-нитробензоил, п-толуолсульфонил и ацетил, причем особенно предпочтительны бензил и ацетил.

Используемые в качестве исходных веществ функциональные производные соединений формулы (I) можно получать обычными способами, которые, например, описаны в указанных справочных изданиях и заявках на патенты, например, путем взаимодействия соединений, которые соответствуют формулам (II) и (III), причем, однако, по меньшей мере одно из этих соединений вместо H-атома содержит защитную группу.

Высвобождение соединений формулы (I) из их функциональных производных осуществляют - в зависимости от используемой защитной группы - например, с помощью сильных кислот, целесообразно с помощью трифторуксусной кислоты или хлорной кислоты, однако, также с помощью других сильных неорганических кислот, как соляная кислота или серная кислота; сильных органических карбоновых кислот, как трихлоруксусная кислота, или сульфокислот, как бензол- или п-толуолсульфокислота. Присутствие дополнительного инертного растворителя возможно, однако, не всегда необходимо.

В качестве инертных растворителей предпочтительно пригодны органические, например, карбоновые кислоты, как уксусная кислота; простые эфиры, как тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; амиды, как диметилформамид (ДМФ); галогенированные углеводороды, как дихлорметан; далее, также спирты, как метанол, этанол или изопропанол; а также вода. Далее, принимают во внимание смеси вышеуказанных растворителей. Трифторуксусную кислоту предпочтительно применяют в избытке без добавки другого растворителя; хлорную кислоту используют в форме смеси из уксусной кислоты и 70%-ной хлорной кислоты в соотношении 9: 1. Температуры реакции расщепления составляют целесообразно примерно 0 - 50^oC; предпочтительно работают при температуре в пределах 15-30^oC (комнатная температура).

BOC-группу можно отщеплять, например, предпочтительно с помощью 40%-ной трифторуксусной кислоты в дихлорметане или с помощью примерно 3-5 н. HCl в диоксане при 15-60^oC; FMOC-группу можно отщеплять, например, предпочтительно с помощью примерно 5-20%-ного раствора диметиламина, диэтиламина или пиперидина в ДМФ при 15-50^oC. Отщепление DNP-группы осуществляют, например, также с помощью примерно 2-10%-ного раствора 2-меркаптоэтанола в смеси ДМФ с водой при 15-30^oC.

Гидрогенолитически удаляемые защитные группы (например, BOM, CB или бензил) можно отщеплять, например, путем обработки водородом в присутствии катализатора (например, катализатора на основе благородного металла, как палладий, целесообразно на носителе, как уголь). В качестве растворителя при этом пригодны вышеуказанные, в особенности, например, спирты, как метанол или этанол, или амиды, как ДМФ. Гидрогенолиз, как правило, осуществляют при температурах 0-100^oC и давлениях примерно 1-200 бар, предпочтительно при 20-30^oC и 1-10 бар. Гидрогенолиз CBZ - группы хорошо протекает, например, в присутствии 5-10%-ного палладия-на-угле в метаноле при 20-30^oC.

Далее, гидрогенолитическое превращение 1,2,4-оксадиазолин-5-он-3-ильной группы, соответственно, 5-алкил-1,2,4-оксадиазол-3-ильной группы, в амидиновую группу можно осуществлять, например, путем каталитического гидрирования.

Соединения формулы (I) также предпочтительно можно получать путем взаимодействия оксазолидинона формулы (II) с соединением формулы (III). При этом используют целесообразно само по себе известные методы нуклеофильного замещения и/или N-алкилирования аминов, соответственно, реакции, приводящие к получению амидов.

Удаляемая группа L в формуле (II) предпочтительно обозначает Cl, Br или OH, соответственно, производимую от них удаляемую группу, как, например, трифторметансульфонилокси-, толуолсульфонилокси- или метансульфонилоксигруппа.

Реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии дополнительного основания, например, гидроксида щелочного или щелочноземельного металла или карбоната щелочного или щелочноземельного металла, как гидроксид натрия, калия или кальция, карбонат натрия, калия или кальция, в инертном растворителе, например, в галогенированном углеводороде, как дихлорметан; простом эфире, как ТГФ или диоксан; амиде, как ДМФ или диметилацетамид; нитриле, как ацетонитрил; при температурах от примерно -10^oC до 200^oC, предпочтительно при 0-120^oC. Добавка иодида, например, как иодид калия, может благоприятствовать протеканию реакции.

Исходные вещества формулы (II), как правило, известны или их можно получать по аналогии с известными соединениями. Их получение описано, например, в патенте ФРГ 3723797 (европейский патент 300272). Их можно получать, например, путем взаимодействия соответственно замещенного анилина с аллил-хлоридом, затем превращения двойной связи в диол, введения во взаимодействие с реакционноспособным производным угольной кислоты, как, например, фосген. N, N-карбонилдиимидазол, сложный алкиловый эфир угольной кислоты или дифосген, окисления продукта до 5-оксазолидинонкарбоновой кислоты и в случае необходимости дальнейшего активирования за счет дериватизации кислотной группы.

В соединении формулы (II) остаток L можно превращать в другой остаток L, например, тем, что OH-группу (Y=OH) вводят во взаимодействие с SOCl₂, SOBr₂, метансульфонилхлоридом или п-толуолсульфонилхлоридом.

Соединения формулы (III), как правило, известны и выпускаются в продажу.

Взаимодействие оксазолидинонов формулы (II) с соединениями формулы (III) осуществляют само по себе известным образом, предпочтительно в протонном или апротонном полярном инертном растворителе, при температурах от 20^oC до температуры кипения растворителя. Времена реакции составляют от 10 минут до 24 часов, предпочтительно 2-10 часов.

В качестве растворителя пригодны в особенности также спирты, как метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол или трет.-бутанол; простые эфиры, как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; простые гликолевые эфиры, как этиленгликольмонометиловый или -моноэтиловый эфир (метилгликоль или этилгликоль), простой этиленгликольдиметиловый эфир (диглим); кетоны, как ацетон или бутанон; нитрилы, как ацетонитрил; нитросоединения, как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, как этилацетат или гексаметилтриамид фосфорной кислоты, сульфоксиды, как диметилсульфоксид (ДМСО); хлорированные углеводороды, как дихлорметан, хлороформ, трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан или четыреххлористый углерод; углеводороды, как бензол, толуол или ксилол. Далее, пригодны смеси этих растворителей друг с другом. Особенно пригоден N-метилпирролидон.

Производные со свободной первичной или вторичной аминогруппой целесообразно вводят во взаимодействие в защищенной форме. В качестве защитных групп принимают во внимание вышеуказанные.

Далее, соединение формулы (I) можно получать тем, что остаток X превращают в другой остаток X. Например, можно этерифицировать до сложноэфирной (X = OA) свободную кислотную группу (X = OH) или через пептидную связь связывать с аминокислотой или дипептидом. Кроме того, можно также превращать, например, кислоту в амид.

Далее, соединение формулы (I) можно получать тем, что остаток R¹ в соединении формулы (I) превращают в другой остаток R¹.

В особенности цианогруппы можно восстанавливать до аминометильных групп или превращать в амидиногруппы; бензильные группы можно удалять гидрогенолитически; аминометильные группы можно переводить в гуанидинометильные группы или нитрильные группы можно переводить в тиокарбамоильные группы.

Восстановление цианогрупп до аминометильных групп целесообразнее осуществлять путем каталитического гидрирования, например, на никеле Ренея, при температурах 0-100^oC; предпочтительно 10-30^oC, и при давлениях 1-200 бар, предпочтительно при нормальном давлении, в инертном растворителе, например, в низшем спирте, как метанол или этанол, целесообразно в присутствии аммиака. Если работают, например, примерно при 20^oC и давлении 1 бар, то сохраняют имеющиеся в исходном материале сложноэфирные бензильные или N-бензильные группы. Если хотят их отщепить гидрогенолитически, то целесообразно применяют катализатор на основе благородного металла, предпочтительно палладий-на-угле, причем можно добавлять в раствор кислоту, как уксусная кислота, а также воду.

Для получения соединений формулы (I), где R¹ обозначает гуанидинофенильную группу, соответствующее аминофенильное соединение можно обрабатывать амидинирующим средством. В качестве амидинирующего средства предпочтителен 1-амидино-3,5-диметилпиразол, который используют в особенности в форме его нитрата. Целесообразно работают при добавке основания, как триэтиламин или этилдиизопропиламин, в инертном растворителе или смеси растворителей, например, воды с диоксаном, при температурах 0-120^oC, предпочтительно 60-120^oC.

Для получения амидина формулы (I) к нитрилу формулы (I) можно присоединять аммиак. Присоединение предпочтительно осуществляют многостадийно, тем, что само по себе известным образом а) нитрил с помощью H₂S превращают в тиоамид, который с помощью алкилирующего средства, например, CH₃I, переводят в соответствующий сложный S-алкил-имидотиоэфир, который, со своей стороны, вводят во взаимодействие с NH₃ с получением амидина; б) нитрил с помощью спирта, например, этанола, в присутствии HCl превращают в соответствующий сложный имидоэфир и его обрабатывают аммиаком; или в) нитрил вводят во взаимодействие с бис-(триметилсилил)-амидом лития и продукт затем гидролизуют.

Аналогичным образом, соответствующие H-гидроксиамидины формулы (I) получают из нитрилов, когда работают по пп. а) или б), однако, вместо аммиака используют гидроксиламин.

Далее, N-гидроксиамидины путем введения во взаимодействие с хлорангидридами алифатических карбоновых кислот можно переводить в 1,2,4-оксадиазолы, соответственно, 1,2,4-оксадиазолиноны, и их затем путем каталитического гидрирования, например, в присутствии никеля Ренея, Pd/C или PtO₂, предпочтительно в метаноле, диоксане, ледяной уксусной кислоте, смеси ледяной уксусной кислоты с уксусным ангидридом или ДМФ, переводить в амидины.

Далее, соединение формулы (I) можно получать тем, что соединение формулы (IV) вводят во взаимодействие с реакционноспособным производным угольной кислоты. Реакционноспособные производные угольной кислоты могут представлять собой, например, вышеуказанные, причем особенно предпочтительны фосген и дифосген, а также N,N - карбонилдиимидазол. В качестве производных угольной кислоты, далее, пригодных особенно диалкилкарбонаты, как диэтилкарбонат, далее, также сложные алкиловые эфиры хлормуравьиной кислоты, как этилхлорформиат. Предпочтительно производное угольной кислоты, которое целесообразно используется в избытке, также служит в качестве растворителя, соответственно, суспендирующего агента. Однако также может присутствовать один из указанных растворителей, если он инертен при этом взаимодействии. Далее, рекомендуется добавка основания, в особенности алкоголята щелочного металла, как трет.-бутилат калия. Целесообразно работают при реакционной температуре 0-150^oC, предпочтительно 70-120^oC.

Исходные вещества формулы (IV), как правило, являются новыми. Их получают, например, тем, что замещенный на ароматическом кольце анилин вводят во взаимодействие с -гидрокси--галоген-карбоновой кислотой.

Кроме того, соединение формулы (I) можно получать тем, что диол формулы (V) вводят во взаимодействие с избытком реакционноспособного производного угольной кислоты, а именно предпочтительно при вышеуказанных условиях. В то время как производные угольной кислоты имеются в продаже, соединения формулы (V) можно получать, например, путем взаимодействия аллилхлорида с п-аминобензонитрилом, превращения двойной связи в дигидроксигруппу и введения во взаимодействие с гидроксиламином.

Основание формулы (I) с помощью кислоты можно переводить в соответствующую соль присоединения кислоты. Для этого взаимодействия, в частности, применяют кислоты, которые дают физиологически приемлемые соли. Так, можно применять неорганические кислоты, например, серную кислоту, азотную кислоту; галогенводородные кислоты, как соляная кислота или бромоводородная кислота; фосфорные кислоты, как ортофосфорная кислота; сульфаминовую кислоту; далее, органические кислоты, в особенности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- или многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, например, как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфокислота, этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, нафталин-моно- и -дисульфокислоты, лаурилсерная кислота.

Свободные основания формулы (I), если желательно, можно высвобождать из их солей путем обработки с помощью сильных оснований, как гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия.

Также можно карбоновые кислоты формулы (I) путем введения во взаимодействие с соответствующими основаниями превращать в их металлические или аммониевые соли, например, их соли натрия, калия или кальция.

Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько хиральных центров и поэтому могут быть в рацемической или оптически активной форме. Полученные рацематы можно разделять само по себе известными методами, механически или химически, на энантиомеры.

Предпочтительно, из рацемической смеси за счет взаимодействия с оптически активным разделяющим агентом образуются диастереомеры. В качестве разделительного агента пригодны, например, оптически активные кислоты, как D- и L-формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты или различных оптически активных камфорсульфокислот, как -камфорсульфокислота.

Предпочтительно также разделение энантиомеров осуществляют с помощью заполненной оптически активным разделительным агентом (например динитробензоил-фенил-глицин) колонки, в качестве элюирующего средства пригодна, например, смесь гексана с изопропанолом и ацетонитрилом.

Естественно, также можно получать оптически активные соединения формулы (I) по вышеописанным способам, тем, что применяют исходные вещества (например, таковые формулы (II), которые уже оптически активны.

Новые соединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли можно применять для приготовления фармацевтических препаратов, тем, что их вместе с по меньшей мере одним носителем или вспомогательным веществом и, если желательно, вместе с одним или несколькими другими биологически активными веществами доводят до пригодной дозировочной формы. Таким образом полученные композиции можно использовать в качестве лекарственного средства в медицине или ветеринарии. В качестве носителей применяют органические или неорганические вещества, которые пригодны для кишечного (например, орального или ректального) или парентерального введения или для введения в форме ингаляционных распылителей и не реагируют с новыми соединениями, например, как вода, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, триацетат глицерина и другие глицериды жирных кислот, желатина, соевый лецитин, углеводы, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, целлюлоза. Для орального применения в особенности служат таблетки, драже, капсулы, сиропы, соки или капли; представляют интерес специальные покрытые лаком таблетки и капсулы с резистентными к желудочному соку покрытиями, соответственно, оболочками капсул. Для ректального применения служат свечи, для парентерального применения растворы, предпочтительно масляные или водные растворы, далее, суспензии, эмульсии или имплантаты.

Для введения в виде ингаляционных распылителей применяют распылители, которые содержат биологически активное вещество либо растворенным, либо суспендированным в смеси рабочих газов. Целесообразно при этом биологически активное вещество применяют в микронизированной форме, причем могут быть добавлены один или несколько дополнительных физиологически приемлемых растворителей, например, как этанол. Растворы для ингаляций можно вводить с помощью обычных ингаляторов. Новые соединения также можно лиофилизировать и полученные лиофилизаты использовать, например, для приготовления препаратов для инъекции. Указанные композиции могут быть стерилизованы и/или могут содержать вспомогательные вещества, как консерванты, стабилизаторы и/или смачиватели, эмульгаторы, соли для влияния на осмотическое давление, буферные вещества, красители и/или ароматизирующие вещества. Если желательно, они могут содержать также одно или несколько других биологически активных веществ, например, один или несколько витаминов.

Предлагаемые согласно изобретению вещества, как правило, вводят по аналогии с другими известными имеющимися в продаже фармацевтическими препаратами, в особенности, однако, по аналогии с описанными в европейском патенте EP-A-459256 соединениями, предпочтительно в дозах от 5 мг до 1 г, в особенности 50-500 мг на дозировочную единицу. Суточная доза предпочтительно составляет примерно 0,1-20 мг/кг, в особенности 1-10 мг/кг веса тела. Специальная доза для каждого определенного пациента, однако, зависит от самых различных факторов, например, от эффективности используемого специального соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, стоимости, момента и пути введения, скорости выделения, комбинации лекарственных средств и тяжести соответствующего заболевания, которое имеет значение для терапии. Предпочтительно оральное введение.

Все выше- и нижеприведенные температуры указаны в ^oC. В нижеследующих примерах "обычная обработка" обозначает: добавляют, если необходимо, воду; в зависимости от строения целевого продукта, устанавливают pH-значение при 2-8; экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном; разделяют; органическую фазу сушат над сульфатом натрия; выпаривают и очищают путем хроматографии на силикагеле и/или путем кристаллизации. Если указываются молекулярные массы, то их обозначают обычными в масс-спектрометрии величинами "M" и значениями FAB (бомбардировка быстрыми атомами), так называемыми, как "M + 1".

Пример 1 К раствору 3,6 г дигидрата дигидрофосфата натрия, 3,9 г метапериодата натрия и 36 мг RuCl₃ в 23 мл воды с 2,3 мл дихлорметана при 16^oC добавляют 1 г 4-(2- оксо-5-гидроксиметилоксазолидин-3-ил)-бензонитрила (получают согласно европейскому патенту 300272), растворенный в 12 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов, отфильтровывают и обрабатывают как обычно. После концентрирования досуха в вакууме получают 3-(4- цианфенил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоновую кислоту. Т. пл.=204^oC.

Пример 2 27,9 г 3-(4-Цианфенил)-2-оксо-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (получают согласно примеру 1) и 26,4 г гидроксиаммонийхлорида в смеси из 750 мл метанола и 30 мл воды в присутствии 53,4 г карбоната натрия кипятят в течение 5 часов. Образовавшийся осадок отсасывают, промывают метанолом и высушивают. Получают, после обработки соляной кислотой, гидрохлорид 3-/4-(амино-(гидроксилимино)метил)-фенил/-2- оксо-5-оксазолидинкарбоновой кислоты. Т.пл. 205-208^oC.

Пример 3 13,9 г 3-/4-(Амино-(гидроксилимино)метил)-фенил/-2-оксо-5-оксазолидинкарбоновой кислоты (получают согласно примеру 2) растворяют в 210 мл ледяной уксусной кислоты, добавляют 11,3 г трихлорметилового слож