Агент в косметической или фармацевтической композиции, предназначенной для лечения расстройств или заболеваний, связанных со сверхрегуляцией рецепторов ррк и/или с гипервитаминозом а, соединения, обладающие этой активностью

Агент в косметической или фармацевтической композиции, предназначенной для лечения расстройств или заболеваний, связанных со сверхрегуляцией рецепторов ррк и/или с гипервитаминозом а, соединения, обладающие этой активностью

Реферат

 

Описывается применение эффективного количества по крайней мере одного соединения типа ретиноидов формулы (I) в качестве активного агента в косметической или фармацевтической композиции, предназначенной для лечения расстройств или заболеваний, связанных со сверхрегуляцией рецепторов РРК и или с гипервитаминозом А, причем это соединение соответствует общей формуле (I), в которой R₁ является (i) радикалом -CH₃, (ii) радикалом -CH₂OH, (iii) радикалом -O-R₃, (iv) радикалом -CO-R₄; R₃ и R₄ имеют нижеуказанные значения; Ar является радикалом формулы (II) (a - d), где R₅ имеет нижеуказанное значение; R₂ является (а) радикалом -(X)-(CH₂)_p-R₆, (б) радикалом -(X)_n-(CH₂)_q-R₇, (в) радикалом -CH=CH-(CH₂)_s-R₆, (г) радикалом -CH=CH-(CH₂)_t-R₇, причем R₆, R₇, X, n, p, q, s и t имеют нижеуказанные значения, при условии, что R₃ является атомом водорода, низшим алкильным радикалом, радикалом -(CH₂)_m-(CO)_n-R₈, причем R₈, m и n имеют нижеуказанные значения, R₄ является (а) атомом водорода, (б) низшим алкильным радикалом, (в) радикалом формулы (г) радикалом -OR₉, причем радикалы R', R'' и R₉ имеют нижеуказанные значения; R₅ является атомом водорода, галогена, линейным или разветвленным алкильным радикалом с 1 - 20 атомами углерода, гидроксильным радикалом или радикалом -OR₁₀ или -OCOR₁₀, причем R₁₀ имеет нижеуказанное значение; R₆ является атомом водорода, линейным или разветвленным алкильным радикалом с 1 - 20 атомами углерода, алкенильным радикалом, алкильным радикалом; R₇ является арильным радикалом, моно- или полигидроксильным радикалом, гидроксильные группы которого в случае необходимости защищены в форме метокси- или ацетоксигрупп или ацетонида, радикалом -COR₄, при условии, что R₇ не является простым полиэфирным радикалом, содержащим углерод в -положении к углероду, находящемуся в положении 6-нафтильного радикала; R₈ является низшим алкильным радикалом или насыщенным гетероциклическим радикалом; R₉ является атомом водорода, линейным или разветвленным алкильным радикалом с 1 - 20 атомами углерода, алкенильным радикалом, моно- или полигидроксиалкильным радикалом, арильным радикалом или аралкильным радикалом, в случае необходимости замещенным (замещенными) или остатком сахара, или остатком аминокислоты или пептида; R₁₀ является низшим алкильным радикалом; X является атомом кислорода или радикалом -S(O)₂; R' и R'', одинаковые или различные, являются атомом водорода, низшим алкильным радикалом, моно- или полигидроксиалкильным радикалом, в случае необходимости замещенным арильным радикалом или остатком аминокислоты, пептида или сахара, или альтернативно вместе образуют насыщенный гетероцикл, m = 1, 2, 3; n = 0 или 1; p = 5 - 12, целое число; q = 0 - 12, целое число; r = 0, 1 или 2; s = 3 - 10, целое число; t = 0 - 10, целое число, а также их соли и их хиральные аналоги. Описываются также новые соединения, обладающие вышеуказанной активностью. 2 с. и 22 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к применению соединений типа ретиноидов в качестве активных агентов в косметической композиции или для получения фармацевтической композиции, предназначенных для лечения расстройств или заболеваний, связанных со сверхрегуляцией рецепторов PPK и/или с гипервитаминозом A.

Известно, что ретиноевая кислота и некоторые ее аналоги (называемые также ретиноидами) способны вызывать дифференциацию клеток (F9) эмбриональной тератокарциномы мыши. Секреция активаторов плазминогена, которой сопровождается эта дифференциация, является показателем биологического ответа клеток F9 на ретиноиды. Также известно, что способность этих ретиноидов стимулировать активатор плазминогена непосредственно коррелирует со сродством, которое они имеют к эндогенным рецепторам PPK (рецепторы ретиноевой кислоты) в клетках F9 (Skin Phapmacol, 1990, 3, с. 256-267).

Также известно, что дерматологические, ревматические, распираторные, сердечно-сосудистые, костные, а также офтальмологические расстройства или заболевания связаны, например, со сверхрегуляцией (сверхэкспрессией или сверхактивностью) рецепторов PPK и/или с гипервитаминозом A (наличием в организме анормального количества витамина A или его метаболитов). Следовательно, понятна заинтересованность в нахождении соединений, которые способны ингибировать биологические эффекты сверхрегуляции рецепторов PPK и/или гипервитаминоза A.

Совершенно неожиданно заявитель обнаружил, что некоторые соединения типа ретиноидов не вызывают дифференциации этих клеток F9, но однако связываются с PPK, причем эта связь относится к типу антанонистов.

Это открытие послужило основой настоящего изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение относится к применению эффективного количества по крайней мере одного соединения типа ретиноидов формулы (I) в качестве активного агента в косметической композиции или для получения фармацевтической композиции, причем указанные композиции предназначены для лечения расстройств или заболеваний, связанных со сверхрегуляцией рецепторов PPK и/или гипервитаминозом A.

Эти соединения имеют общую формулу (I) в которой - R₁ является (i) радикалом - CH₃, (ii) радикалом -CH₂OH, (iii) радикалом -O-R₃, (iv) радикалом -CO-R₄, R₃ и R₄ имеют значения, указанные ниже, - Ar является радикалом формулы R₅ имеет указанные ниже значения, - R₂ является (а) радикалом -(X)_n-(CH₂)_p-R₆, (б) радикалом -(X)_n-(CH₂)_q-R₇, (в) радикалом -CH=CH-(CH₂)_s-R₆, (г) радикалом -CH=CH-(CH₂)_t-R₇, причем R₆, R₇, X, n, p, q, s и t имеют значения, указанные ниже, при условии, что: R₃ является атомом водорода, низшим алкильным радикалом, радикалом -(CH₂)_m-(CO)_n-R⁸, причем R₈, m и n имеют указанные ранее значения, R₄ является (а) атомом водорода, (б) низшим алкильным радикалом, (в) радикалом формулы (г) радикалом -OR₉, где R', R'' и F₉ имеют указанные ниже значения, R₅ является атомом водорода, галоида, линейным или разветвленным алкильным радикалом, имеющим 1-20 атомов углерода, гидроксильным радикалом, радикалом -OR₁₀ или - OCOR₁₀, причем R₁₀ имеет значения, указанные ниже, R₆ является атомом водорода, линейным или разветвленным алкильным радикалом, содержащим 1-20 атомов углерода, алкенильным радикалом, алкинильным радикалом, R₇ является арильным радикалом, моно- или полиоксиалкильным радикалом, гидроксильные группы которого возможно могут быть защищены в форме метокси-, ацетокси- или ацетонидной группы, амино-алкильным радикалом, аминная функция которого возможного замещена одной или двумя низшими алкильными группами, простым полиэфирным радикалом, радикалом -COR₄, насыщенным или ненасыщенным гетероциклическим радикалом, или аминоарильным радикалом, R₈ является низшим алкильным радикалом или насыщенным гетероциклическим радикалом, R₉ является атомом водорода, линейным или разветвленным алкильным радикалом, имеющим 1-20 атомов углерода, алкенильным радикалом, моно- или полиоксиалкильным радикалом, арильным или аралкильным радикалом, возможно замещенным(и) или остатком сахара или остатком аминокислоты или пептида, R₁₀ является низшим алкильным радикалом, X является атомом кислорода или радикалом - S(O)_r, R' и R'', одинаковые или различные, являются атомом водорода, низшим алкильным радикалом, моно- или полноксиалькильным радикалом, арильным радикалом, возможно замененным, или остатком аминокислоты, пептида, или сахара, или еще взятые вместе они образуют насыщенный гетероцикл, m = 1, 2, или 3, n = 0 или 1, p = 5-12, целое число, q = 0-12, целое число, r = 0, 1 или 2, s = 3-10, целое число, t = 0-10, целое число, а также их соли и их хиральные аналоги.

Эти соединения формулы (I) также могут быть солями, когда R₁ или R₇ является функцией карбоновой кислоты и когда R₇ является аминной функцией, и хиральными аналогами и геометрическими изомерами указанных соединений формулы (I). Когда соединения формулы (I) находятся в виде солей, предпочтительно речь идет о солях щелочных или щелочно-земельных металлов, или солях цинка или органического амина.

Согласно настоящему изобретению, под низшим алкильным радикалом понимают радикал, имеющий 1-6 атомов углерода, предпочтительно метильный, этильный, изопропильный, бутильный, трет-бутильный и гексильный радикалы.

Среди алкильных линейных или разветвленных радикалов, имеющих 1-20 атомов углерода, можно, например, назвать метильный, этильный, пропильный, 2-этилгексильный, октильный, додецильный, гексадецильный и октадецильный радикалы.

Среди монооксиалкильных радикалов предпочтителен радикал, имеющий 1-6 атомов углерода, например оксипропильный, 2-оксиэтильный, 2-оксипропильный или 3-оксипропильный.

Среди полиоксиалкильных радикалов предпочтителен радикал, содержащий 3-6 атомов углерода и 2-5 гидроксильных групп, такие как 2,3-дигидроксипропильный, 2,3,4-тригидроксибутильный, 2,3,4,5-тетрагидрокси-пентильный радикалы или остаток пентаэритрита.

Среди арильных радикалов предпочтителен фенильный радикал, возможно замещенный по крайней мере одним атомом галоида, гидроксилом или нитрогруппой. Так, среди аминоарильных радикалов предпочитают аминофенильный радикал, возможно замещенный по крайней мере одним атомом галоида, гидроксилом или нитрогруппой.

Среди аралкильных радикалов предпочтителен бензильный или фенетильный радикал, возможно замещенный по крайней мере одним атомом галоида, гидроксилом или нитрогруппой.

Под алкенильным радикалом понимают радикал, содержащий предпочтительно 2-5 атомов углерода и имеющий одну или несколько этиленовых ненасыщенностей, такой как, в частности, аллильный радикал.

Под остатком сахара понимают остаток, происходящий, например, из глюкозы, галактозы или маннозы, или же глюкуроновой кислоты.

Под остатком аминокислоты понимают, например, остаток, происходящий из лизина, глицина или аспарагиновой кислоты, а под остатком пептида понимают более конкретно остаток дипептида или трипептида, являющегося результатом сочетания аминокислот.

Под насыщенным гетероциклом предпочтительно понимают пиперидиновый, морфолиновый, пирролидиновый или пиперазиновый радикал, возможно замещенный в положении 4 C₁-C₆-алкильным радикалом или моно- или полиоксиалкильным радикалом, такими как определено выше.

Под ненасыщенным гетероциклом предпочтительно понимают пиридиновый, фурановый или тиофеновый радикал.

Под атомами галоида понимают предпочтительно атом фтора, хлора или брома.

Под аминоалкильным радикалом понимают радикал, содержащий предпочтительно 1-6 атомов углерода, например аминометильный, 3-аминопропильный, 6-аминогексильный радикалы.

Под простым полиэфирным радикалом понимают радикал, содержащий предпочтительно 1-6 атомов углерода, например метоксиметокси-, метоксиэтокси-, метоксиэтоксиметокси-, метоксиметоксиэтильный, метоксиметоксипропильный и метоксигексилокси радикалы.

Под алкинильным радикалом понимают радикал, имеющий предпочтительно 2-6 атомов углерода, например пропаргильный радикал.

Когда радикал R₅ является атомом галоида, последний предпочтительно является атомом фтора, брома или хлора.

Среди соединений формулы (I) можно, например, назвать следующие: 2-окси-4- [7-(1-адамантил)-6- бензилокси-2-нафтил]-бензойную кислоту, 2-окси-4- [7-(1-адамантил)-6- гексилокси-2-нафтил]-бензойную кислоту, 4-[7-(1-адамантил)-6- метоксиэтоксиметокси-2-нафтил]-бензойную кислоту, 5-[7-(1-адамантил)- 6-бензилокси-2-нафтил]-2-тиофенкарбоновую кислоту, 4-[7-(1-адамантил)-6 -бензилокси-2-нафтил]-бензойную кислоту, 4-[7-(1-адамантил)-6- бeнзилoкcикapбoнил-2-нaфтил]-бензойную кислоту, 2-окси-4-[7-(1-адамантил) -6-(4-фторбензил)окси-2-нафтил] - бензойную кислоту, 6-[7-(1-адамантил)-6- метоксиэтоксиметокси-2-нафтил] -никотиновую кислоту, 4-[7-(1-адамантил)-6- гептилокси-2-нафтил]-бензойную кислоту, 2-окси-4-[7-(1-адамантил) -6-метоксиэтоксиметокси- 2-нафтил]- бензойную кислоту, 2-хлор-4-[7-(1-адамантил)- 6-метоксиэтоксиметокси-2-нафтил] - бензойную кислоту, 4-[7-(1-адамантил)-6- гидроксигексилокси-2-нафтил]-бензойную кислоту, 4-[7-(1-адамантил)-6- гидроксипропил-2-нафтил]-бензойную кислоту, 4-[7-(1-адамантил)-6- гидроксиоктилокси-2-нафтил]-бензойную кислоту, 4-[7-(1-адамантил)-6- гидроксиэтил-2-нафтил]-бензойную кислоту, 4-[7-(1-адамантил)-6- гидроксигаптилокси-2-нафтил]-бензойную кислоту, 4-[7-(1-адамантил)-6- гидроксипентилокси-2-нафтил]-бензойную кислоту, 4-[7-(1-адамантил)-6- (4-морфолино)-этилокси-2-нафтил] -бензойную кислоту, 4-[7-(1-адамантил)-6- (1-пиперидино)этилокси-2-нафтил] -бензойную кислоту, 4-[7-(1-адамантил)-6- карбамоилпентилокси-2-нафтил]-бензойную кислоту, 4-[7-(1-адамантил)-6- этоксикарбонилпентилокси-2-нафтил]- бензойную кислоту, 4-[7-(1-адамантил)-6- этоксикарбонилбутокси-2-нафтил]-бензойную кислоту, 4-[7-(1-адамантил)-6- карбоксипентилокси-2-нафтил]-бензойную кислоту, 4-[7-(1-адамантил)-6- карбоксибутилокси-2-нафтил]-бензойную кислоту, 4-[7-(1-адамантил)-6- метоксиэтоксиметокси-2-нафтил]- бензолметанол, 4-[7-(1-адамантил)-6- метоксиэтоксиметокси-2-нафтил]- бензальдегид, морфолид 4-[7-(1-адамантил)-6- метоксиэтоксиметокси-2-нафтил]- бензойной кислоты, N-этил-4-[7-(1-адамантил)-6- метоксиэтоксиметокси-2-нафтил]- бензамид, 4-[7-(1-адамантил)-6- метоксиэтоксиметокси-2-нафтил]-бензамид, N-[4-оксифенил] -4-[7- (1-адамантил)-6-метоксиэтоксиметокси-2- нафтил]-бензамид, 4-[7-(1-адамантил)- 6-метоксиэтоксиметокси-2-нафтил]- бензоилпиперазин, пропиловый эфир 4-[7- (1-адамантил)-6-метоксиэтоксиметокси-2- нафтил]-бензойной кислоты, 4-[7-(1-адамантил)-6- метоксиэтоксиметокси-2-нафтил]-фенилацетат, 4-[7-(1-адамантил)-6- мeтoкcиэтoкcиметoкcи-2-нaфтил]-фенол, хлоргидрат 4-[7-(1-адамантил) -6-метоксиэтоксиметокси-2-нафтил] - феноксиэтилморфолина, хлоргидрат 4-[7-(1-адамантил)- 6-метоксиэтоксиметокси-2-нафтил] - феноксиэтилпиперидина, гексиловый эфир 4-[7-(1-адамантил) -6-метоксиэтоксиметокси-2- нaфтил]-бензoйнoй кислоты, N-{ [4-[7-(1-адамантил)-6- метоксиэтоксиметокси-2-нафтил] - бензоил]}-глютаминовую кислоту, 4-[7-(1-адамантил)-6-метоксигексилокси-2-нафтил]-бензойную кислоту, 4-[7-(1-адамантил)-6- метоксиметоксипропил-2-нафтил]-бензойную кислоту, 4-[7-(1-адамантил)-6- метоксиметоксиэтил-2-нафтил]-бензойную кислоту.

В соответствии с настоящим изобретением более конкретно используемыми соединениями общей формулы (I) являются те, у которых R₁ является радикалом -CO-R₄, R₂ является радикалом -(X)_n-(CH₂)_p-R₆ или -(X)_n-(CH₂)_q-R₇, Ar является радикалом формулы (а) или (б).

Более конкретно из соединений формулы (I) предпочтительны соединения формулы (I), в которой R₇ является простым полиэфирным радикалом, имеющим углерод в -положении к углероду, который находится в положении 6 нафтильного радикала. Эти соединения оказались очень интересными, так как, по-видимому, они не могут быть метаболически модифицированы, когда их вводят, в соединения ретиноидного типа, вызывающие дифференциацию этих клеток F9 и связывающиеся с PPK, причем эта связь является связью агонистического типа.

Следовательно, настоящее изобретение также относится к этим специфическим соединениям формулы (I), в котором R₇ является простым полиэфирным радикалом, имеющим углерод в -положении к углероду, который находится в положении 6 нафтильного радикала, такими как, например, метоксиметоксиэтильный радикал и метоксиметоксипропильный радикал.

Среди этих новых соединений предпочтительны 4-[7-(1-адамантил)- 6-метоксиметоксипропил-2-нафтил] бензойная кислота и 4-[7-(1-адамантил)-6- метоксиметоксиэтил-2-нафтил] бензойная кислота.

Соединения формулы (I) могут быть получены, например: - или по реакции сочетания между галоидным производным (1) и галоидным производным (2): где X и Y являются атомами хлора, брома или йода. В первом случае, галоидное соединение (1) превращают в литиевое или магниевое производное, потом в цинковое производное и сочетают с производным (2) в присутствии никелевого или палладиевого катализатора в соответствии с условиями биарильного сочетания, описанными E. Negishi и др., J. Org. Chem. (1977), 42, 1821, - или по реакции сочетания между борной кислотой (3) и галоидным производным (2): Реакцию сочетания проводят в присутствии катализатора из палладия, например, тетракис/трифенилфосфин/палладий, в условиях, описанных N. Miyaura et al., Synthetic Communications (1981) 11 (7), 513-519.

Производное борной кислоты (3) может быть получено, например, из галоидного производного (1) при превращении сначала в литиевое производное с последующим взаимодействием его с триметилборатом и гидролизом.

В этих формулах R₁, R₂, R₅ имеют указанные ранее значения для общей формулы (I) или представляют собой подходящим образом замещенные производные, которые совместимы с условиями сочетания.

В частности, когда R₁ является радикалом -COOH, соединения получают, защитив R₁ защищающей группой типа алкильной, аллильной, бензильной или трет-бутильной.

Переход к свободной форме может быть осуществлен: - в случае защищающей алкильной группы с помощью гидроксида натрия или гидроксида лития в спиртовом растворителе, таком как метанол, или в ТГФ, - в случае аллильной защищающей группы с помощью катализатора, такого как некоторые комплексы переходных металлов, в присутствии вторичного амина, такого как морфолин, - в случае бензильной защищающей группы путем дебензилирования в присутствии водорода с помощью катализатора, такого как палладий-на-угле, - в случае защищающей группы трет-бутильного типа с помощью триметилсиланиодида.

Когда R₂ является радикалом -(CH₂)_p-R₆, -(CH₂)_q-R₇ -CH=CH-(CH₂)_s-R₆ или -CH=CH-(CH₂)_t-R₇, соединения могут быть получены из соответствующих фенольных производных (R₂ является -OH радикалом), которые превращают в трифлатные производные, потом проводят нуклеофильное замещение в присутствии катализатора на основе палладия в соответствии с обычными условиями, описанными в: - S. Caeeh et al. Tetrahedron Letters, 1986, 27, 3931-3934, - W.J. Scott et al., J. Org. Chem. 1985, 50, 2302-2308, - J.K. Stille et al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5478-5486.

Косметические или фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I), таким образом предназначены для лечения расстройств или заболеваний, связанных со сверхрегуляцией рецепторов PPK и/или гипервитаминозом A.

Под сверхрегуляцией рецепторов PPK согласно изобретению понимают сверхэкспрессию рецепторов PPK и/или биологическую суперактивность рецепторов PPK.

Биологическая суперактивность рецепторов PPK может быть обусловлена химической модификацией рецепторов PPK, или же она может быть вызвана другим фактором, чем сам рецептор. Так, биологическая суперактивность может быть обусловлена суперэкспрессией эндогенного гена или экспрессией экзогенного гена, включающего элемент ответа ЭОРК (элемент ответа ретиноевой кислоты), на котором будет фиксироваться гетеродимер, содержащий рецептор РРК, причем этот последний несет агонистический лиганд. В качестве примера суперэкспрессии эндогенного гена, содержащего элемент ответа ЭОРК, можно привести ген CRABP 11 (протеин 11, связывающий клеточную ретиновую кислоту), суперэкспрессия которого была доказана при псориазе (Overexpression of CRABP 11 and down-regulation of CRABP 1 in psoriatic skin, G. Siegenthaler et al., Dermatology, 1992, 185, 251-256). В качестве примера экспрессии экзогенного гена, содержащего элемент ответа ЭОРК, можно привести геном HIV-I (вируса человеческого иммунодефицита) (Proc. Natl. Sci. USA, Lee et al., т. 91, с. 5632-5636, июнь 1994) или геном вируса гепатита B (Retinoid x receptor RXR alpha binds to and trans-activates the hepatite B virus enhancer, B. Huan et al., Pcor. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 89 (19), с. 9059-63).

Эти расстройства или заболевания, связанные с суперрегуляцией рецепторов PPK и/или гипервитаминозом A, чаще всего выражаются воспалительной, аллергической и/или иммунологической составляющей. Более конкретно, они присутствуют в следующих патологиях или расстройствах: 1) вульгарные угри, черные угри, полиморфные, красные угри, уэловатокистозные угри, шаровидные угри, старческие акне, вторичные акне, такие как солнечные, медикаментозные или профессиональные акне, 2) другие типы расстройств кератинизации, например ихтиозы, ихтиозоподобные состояния, болезнь Дарье, ладонно-подошвенные кератодермии, лейкоплазии и лекоплеиподобные состояния, кожный лишай или лишай слизистой (буккальный), 3) другие дерматологические расстройства, связанные с нарушением кератинизации с воспалительной и/или иммуноаллергической составляющей и, например, все формы псориаза, которые являются кожными, на слизистой или ногтевыми, и даже псориатический ревматизм, а также кожная атрофия, такая как экзема, или атрофия дыхательных путей или еще гипертрофия десен, 4) некоторые воспалительные заболевания, не имеющие нарушений кератинизации, такие как артрит, 5) дермические и эпидермические пролиферации, которые являются доброкачественными или злокачественными, которые имеют вирусное происхождение или нет, такие как обыкновенные бородавки, плоские бородавки и бугорковая эпидермодисплазия, оральные или скоротечные папилломатозы и пролиферации, которые могут быть вызваны ультрафиолетовым облучением, например в случае базо- и спиноклеточных эпителиом, 6) другие кожные заболевания, такие как пузырьчатые дерматозы и заболевания коллагена, 7) некоторые офтальмологические заболевания, например корнеопатии, 8) старение кожи, которое было вызвано или облучением или является возрастным, или пигментации и актиничные кератозы, или любые патологии, связанные с возрастным старением или старением под действием облучения, 9) стигматы эпидермической и/или дермической атрофии, вызванные местными или системными кортикостероидами, или любая другая форма кожной атрофии, 10) нарушения рубцевания или красные рубцы на коже, 11) нарушения сальной функции, такие как гиперсеборея акне или простая себорея, 12) раковые и предраковые состояния, 13) заболевание вирусного происхождения на уровне кожи или общее (вирус человеческого иммунодефицита: HIV-I или вирус гепатита B), 14) алопеция, 15) заболевания сердечно-сосудистой системы, такие как артериосклероз.

В рамках изобретения соединения формулы (I) целесообразно применять в сочетании с другими соединениями с активностью типа ретиноидной, с витаминами D или их производными, с кортикостероидами, со средствами против свободных радикалов, с -окси- или -кетокислотами или их производными, или же еще с блокаторами ионных каналов. Под витаминами D и их производными понимают, например, производные витамина D₂ или D₃, в частности 1,25-дигидроксивитамин D₃. Под средствами против свободных радикалов понимают, например -токоферол, Супер Оксид Дисмутат, убихинол, или некоторые хелаты металлов. Под -окси- или -кетокислотами или их производными понимают, например, молочную, яблочную, лимонную, гликолевую, миндальную, винную, глицериновую или аскорбиновую кислоты или их соли, амиды или сложные эфиры. Наконец, под блокаторами ионных каналов понимают, например, миноксидил (2,4-диамино-6-пиперидинопиримидин-3-оксид) и его производные.

Косметическая или фармацевтическая композиция содержит эффективное количество по крайней мере одного соединения формулы (I), одного из его хиральных аналогов или одной из его солей и косметически или фармацевтически приемлемый и совместимый с выбранным способом введения носитель.

Разумеется, эффективное количество зависит от желаемого лечения и природы выбранного соединения и, следовательно, определяется врачом.

Введение соединений согласно изобретению может быть проведено энтерально, парентерально, местно или окулярно.

При энтеральном пути введения композиция, более конкретно фармацевтическая композиция, может находиться в виде таблеток, капсул, драже, сиропов, суспензий, растворов, порошков, гранул, эмульсий, микросфер или наносфер или липидных пузырьков или полимерных пузырьков, обеспечивающих контролируемое высвобождение. При парентеральном пути композиция, более конкретно фармацевтическая композиция, может находиться в виде растворов или суспензий для перфузии или для инъекций.

Соединения согласно изобретению обычно вводят дневной дозой примерно 0,01 мг/кг до 100 мг/кг массы тела в 1-3 приема.

При местном пути введения композиция более конкретно предназначена для лечения кожи и слизистой и тогда может находиться в виде мазей, кремов, молочка, помады, порошка, пропитанных тампонов, растворов, гелей, пульверизуемых препаратов, лосьонов, суспензий или шампуней. Она также может находиться в виде микросфер или наносфер или липидных или полимерных пузырьков или полимерных пластырей и гидрогелей, обеспечивающих контролируемое высвобождение. Эта композиция для местного нанесения, кроме того, может находиться в безводной форме или в водной форме.

При окулярном пути она принципиально является глазными каплями.

Эта композиция для местного или окулярного применения содержит по крайней мере одно соединение формулы (I), такое как определено выше, или один из его хиральных аналогов или еще одну из его солей, в концентрации, предпочтительно лежащей между 0,001 и 5% по отношению к общей массе композиции.

Кроме того, композиция согласно изобретению может содержать инертные или фармакодинамически или косметически активные добавки или сочетания этих добавок, например смачивающие агенты, депигментаторы, такие как гидрохинон, азелаиновая кислота, кофейная кислота или койевая кислота, мягчители, гидратанты, например глицерин, ПЭГ 400, триаморфолинов и его производные или же мочевина, противосеборейные и противоакневые агенты, такие как S-карборксиметилцистеин, S-бензилцистеамин, их соли и их производные, или пероксид бензоила, антибиотики, например эритромицин и его сложные эфиры, неомицин, клиндамицин и его сложные эфиры, тетрациклины, противогрибковые агенты, такие как кетоконазол, или 4,5-полиметиленизотиазолидоны-3, агенты, благоприятствующие росту волос, например миноксидил (2,4-диамино-6-пиперидинопиримидин-3- оксид) и его производные, диазоксид (7-хлор-3-метил-1,2,4- бензотиадиазин-1,1-диоксид) и фенитоин (5,4-дифенилимидазолидин-2,4- дион), нестероидные противовоспалительные агенты, каротиноиды и, например, -каротин, противопсориазные агенты, такие как антралин и его производные, и наконец, эйкоза-5,8,11,14-тетраеновая и эйкоза-5,8,11-триеновая кислоты, их сложные эфиры и амиды.

Композиция также может содержать агенты, улучшающие вкус, консерванты, такие как сложные эфиры пара-оксибензойной кислоты, стабилизаторы, регуляторы влажности, регуляторы pH, модификаторы осмотического давления, эмульгаторы, УФ-A и УФ-B фильтры, антиоксиданты, такие как -токоферол, бутилоксианизол или бутилокситолуол.

Далее будут приведены в качестве иллюстрации и без какого-либо ограничительного характера несколько примеров получения активных соединений формулы (I), а также различные конкретные рецептуры на основе этих соединений.

ПРИМЕР 1 2-Окси-4-[7-(1-адамантил) -6-бензилокси-2-нафтил]бензойная кислота а) 7-(1-Адамантил)-6-бензилокси-2-бромнафталин В трехгорлую колбу вводят 1,26 г (42 ммоля) гидрида натрия (80%-ного в масле) и 50 мл ДМФ. Прибавляют по каплям раствор 12,5 г (35 ммолей) 7-(1-адамантил)-6-окси-2-бромнафталина в 100 мл ДМФ и перемешивают до прекращения выделения газов. Затем прибавляют 5 мл (42 ммоля) бензилбромида и перемешивают при комнатной температуре 2 часа. Реакционную среду выливают в воду, экстрагируют диэтиловым эфиром, декантируют органическую фазу, сушат над сульфатом магния, выпаривают. Полученный остаток обрабатывают этанолом, нагревают при кипячении с обратным холодильником, фильтруют и сушат. Собирают 12,5 г (80%) целевого продукта с т.пл. 150-151^oC.

б) 7-(1-Адамантил)-6-бензилокси-2-нафтилборная кислота Загружают в трехгорлую колбу в токе азота 3 г (6,7 ммоля) 7-(1-адамантил)-6-бензилокси-2-бромнафталина к 50 мл ТГФ. Прибавляют при -78^oC по каплям 3,2 мл (8 ммолей) 2,5 М н-бутиллития в гексане и перемешивают 15 минут, при этой же температуре прибавляют 2,1 г (20 ммолей) триметилбората и перемешивают 2 часа. Прибавляют при -50^oC 23 мл 1 н. соляной кислоты и дают нагреться до комнатной температуры. Реакционную среду экстрагируют диэтиловым эфиром, декантируют органическую фазу, сушат над сульфатом магния, выпаривают. Полученный остаток растирают в гептане, фильтруют и сушат. Собирают 2,8 г (100%) целевой борной кислоты, которую используют как таковую для последующего синтеза.

в) Метиловый эфир 2-окси-4-[7-(1-адамантил)-6-бензилокси- 2-нафтил]-бензойной кислоты Загружают в трехгорлую колбу в токе азота 300 мг (8,8 ммоля) тетракис/трифенилфосфин/палладия/О/, 50 мл толуола и 2,46 г (8,8 ммоля) метилового эфира 2-окси-4-йодбензойной кислоты и перемешивают 20 минут при комнатной температуре. Затем прибавляют 5,52 г (13,4 ммоля) 7-(1-адамантил)-6-бензилокси-2-нафтилборной кислоты и 8,8 мл 2 н. водного раствора карбоната калия и кипятят с обратным холодильником в течение 8 часов. Реакционную среду выпаривают досуха, обрабатывают водой и диэтиловым эфиром, декантируют органическую фазу, сушат над сульфатом магния, выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью этилацетата с гептаном (10-90). Получают 1,65 г (36%) метилового эфира 2-oкcи-4-[7-(1-aдaмaнтил)-6- бeнзилoкcи-2-нафтил]бензойной кислоты.

г) 2-Окси-4-[7-(1-адамантил) -6-бензилокси-2-нафтил]бензойная кислота Загружают в колбу 930 мг (1,8 ммоля) метилового эфира 2-окси-4-[7-(1-адамантил) -6-бензилокси-2-нафтил] бензойной кислоты и 100 мл 2 н. метанольного раствора гидроксида натрия и кипятят 1 час с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают досуха, остаток обрабатывают водой, подкисляют до pH 1 концентрированной соляной кислотой и отфильтровывают твердый продукт. Полученный твердый продукт растирают в этилацетате, фильтруют, сушат. Собирают 710 мг (79%) целевой кислоты с точкой плавления 263-4^oC.

ПРИМЕР 2 2-Окси-4-[7-(1-адамантил) -6-гексилокси-2-нафтил]бензойная кислота а) Метиловый эфир 2-oкcи-4-[7-(1-aдaмaнтил)-6-гeкcилoкcи- 2-нафтил]бензойной кислоты Работают по методике примера 1 (а), при взаимодействии 430 мг (1 ммоля) метилового эфира 2-окси-4-[7- (1-адамантил)-6-окси-2- нафтил]бензойной кислоты с 180 мкл (1,2 ммоля) 6-йодгексана получают 280 мг (55%) метилового эфира 2-окси-4-[7-(1-адамантил) -6-гексилокси- 2-нафтил]бензойной кислоты.

б) 2-Окси-4-[7-(1-адамантил) -6-гексилокси-2-нафтил]бензойная кислота Работают по методике примера 1 (d), исходя из 100 мг (0,2 ммоля) метилового эфира 2-окси-4-[7- (1-адамантил)-6-гексилокси-2-нафтил] бензойной кислоты получают 90 мг (92%) целевой кислоты с т.пл. 281-3^oC.

ПРИМЕР 3 4-[7-(1-Адамантил)-6- метоксиэтоксиметокси-2-нафтил]бензойная кислота а) Метиловый эфир 4-[7- (1-адамантил)-6-бензилокси-2-нафтил] бензойной кислоты Работают по методике примера 1 (в), при взаимодействии 2,6 г (6,7 ммоля) 7-(1-адамантил)-6- бензилокси-2-нафтилборной кислоты с 950 мг (4,4 ммоля) метилового эфира 4-бромбензойной кислоты получают 1,6 г (72%) целевого продукта.

б) Метиловый эфир 4-[7-(1-адамантил)-6-окси-2-нафтил]бензойной кислоты В реактор загружают 1,38 г (2,75 ммоля) метилового эфира 4-[7-(1-aдaмaнтил)-6-бензилoкcи-2-нaфтил] бензойной кислоты, 450 мг 10%-ного палладия-на-угле и 50 мл диоксана. Прибавляют 5 капель уксусной кислоты и гидрируют при 50^oC под давлением 6,5 бар водорода в течение 4 часов. Катализатор отфильтровывают, промывают 2 раза 20 мл диоксана, фильтраты выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью дихлорметана и гексана (50-50). Собирают 980 мг (86%) метилового эфира 4-[7-(1-адамантил)-6-окси -2-нафтил]бензойной кислоты в виде масла.

в) Метиловый эфир 4-[7-(1-адамантил) -6-метоксиэтоксиметокси-2- нафтил] бензойной кислоты Работают по методике примера 1 (а), при взаимодействии 980 мг (2,4 ммоля) метилового эфира 4-[7-(1-адамантил)-6-окси-2-нафтил] бензойной кислоты с 330 мкл (28,6 ммоля) метоксиэтоксиметанхлорида получают 650 мг (55%) целевого продукта в виде масла.

д) 4-[7-(1-Адамантил)-6- метоксиэтоксиметокси-2-нафтил]бензойная кислота Работают по методике примера 1 (г), исходя из 650 мг (1,3 ммоля) метилового эфира 4-[7-(1-адамантил)-6-метоксиэтоксиметокси-2-нафтил] бонзойной кислоты получают 580 мг (92%) целевой кислоты с т.пл. 234-6^oC.

ПРИМЕР 4 5-[7-(1-Адамантил)-6-бензилокси- 2-нафтил]-2-тиофенкарбоновая кислота а) Метиловый эфир 5-[7-(1-адамантил)-6- бензилокси-2-нафтил]- 2-тиофенкарбоновой кислоты Работают по методике примера 1 (в), при взаимодействии 1,5 г (3,6 ммоля) 7-(1-адамантил)-6-бензилокси-2-нафтилборной кислоты с 400 мг (1,8 ммоля) метилового эфира 5-бром-2-тиофенкарбоновой кислоты получают 600 мг (65%) целевого продукта с т.пл. 170-1^oC.

б) 5-[7-(1-адамантил) -6-бензилокси-2-нафтил]-2-тиофенкарбововая кислота Работают по методике примера 1 (г), исходя из 600 мг (1,2 ммоля) метилового эфира 5-[7-(1-адамантил)-6-бензилокси-2-нафтил]-2- тиофенкарбоновой кислоты получают 460 мг (79%) целевой кислоты с т.пл. 271-3^oC.

ПРИМЕР 5 4-[7-(1-Адамантил)-6-бензилокси -2-нафтил]бензойная кислота а) Метиловый эфир 4-[7-(1-адамантил) -6-бензилокси-2-нафтил] бензойной кислоты Работают по методике примера 1 (в), при взаимодействии с 1,5 г (3,6 ммоля) 7-(1-адамантил)-6-бензилокси-2-нафтилборной кислоты с 500 мг (1,9 ммоля) метилового эфира 4-йодбензойной кислоты получают 320 мг (33%) целевого продукта с т.пл. 170-3^oC.

б) 4-[7-(1-Адамантил)-6- бензилокси-2-нафтил]бензойная кислота Работают по методике примера 1 (г), исходя из 320 мг (0,6 ммоля) метилового эфира 4-[7-(1-адамантил)-6-бензилокси-2-нафтил] бензойной кислоты получают 195 мг (63%) целевой кислоты с т.пл. 305-310^oC.

ПРИМЕР 6 4-[7-(1-Адамантил)-6- бензилоксикарбонил-2-нафтил] бензойная кислота а) Метиловый эфир 4-[7- (1-адамантил)-6- трифторметилсульфонилокси-2-нафтил] бензойной кислоты К охлажденному до 78^oC раствору 5,5 г (13,3 ммоля) метилового эфира 4-[7-(1-адамантил)-6 -окси-2-нафтил] бензойной кислоты, 3,2 мл (40 ммолей) пиридина и 162 мг 4-диметиламинопиридина в 100 мл дихлорметана прибавляют по каплям 2,7 мл (16 ммолей) ангидрида трифторметансульфоновой кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную среду выливают в ледяную воду, экстрагируют диэтиловым эфиром, декантируют органическую фазу, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, элюируют смесью этилацетата и гептана (10-90). Собирают 1,94 г (27%) метилового эфира 4-[7-(1-адамантил)-6- трифторметилсульфонилокси-2-нафтил] бензойной кислоты с т.пл, 226-7^oC.

б) Метиловый эфир 4-[7-(1-адамантил) -6-бензилоксикарбонил]- 2-нафтил] бензойной кислоты В реактор последовательно вводят раствор 1,91 г (3,5 ммоля) метилового эфира 4-[7-(1-адамантил)-6-трифторметилсульфонилокси-2- нафтил] бензойной кислоты в 50 мл ДМФ, 980 мкг (7 ммолей) триэтиламина, 39 мг ацетата палладия, 195 мг (0,35 ммоля) 1,1'-бисдифенилфосфино-ферроцена и 3,65 мл (35,1 ммоля) бензилового спирта. Нагревают при 80^oC под давлением 2,5 бар оксида углерода в течение 12 часов. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор хлорида натрия, экстрагируют диэтиловым эфиром, декантируют органическую фазу, сушат над сульфатом магния, выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируют смесью этилацетата и гептана (15-85). После выпаривания растворителей собирают 720 мг (40%) целевого продукта с т.пл. 143-4^oC.

в) 4-[7-(1-Адамантил)-6- бензилокси-2-нафтил] бензойная кислота Работают по методике примера 1 (г), исходя из 260 мг (0,5 ммоля) метилового эфира 4-[7-(1-адамантил)-6-бензилоксикарбонил-2-нафтил] бонзойной кислоты получают 200 мг (79%) целевой кислоты с т.пл. 224-6^oC.

ПРИМЕР 7 2-Окси-4-[7-(1-адамантил)-6- (4-фторбензил)-окси-2-нафтил] бензойная кислота а) 7-(1-Адамантил)-6- (4-фторбензил)окси-2-бромнафталин Работают по методике примера 1 (а), при взаимодействии 1,1 г (3 ммолей) 7-(1-адамантил)-6- окси-2-бромнафталина с 420 мкл (3,3 ммоля) 4-фторбензилбромида получают 1,2 г (86%) целевого продукта в виде бесцветного масла.

б) 7-(1-адамантил)-6-/4-(фторбензи