Конденсированные пирролкарбоксанилиды, новый класс лигандов мозговых рецепторов гамк

Конденсированные пирролкарбоксанилиды, новый класс лигандов мозговых рецепторов гамк

Реферат

 

Описываются новые производные конденсированного пирролкарбоксамида общей формулы I и их фармацевтически приемлемые нетоксичные соли, где фрагмент (a) представляет собой группы формул b), c) и где W представляет собой замещенный или незамещенный арил; X представляет собой водород, гидроксил или низший алкил; T представляет собой водород, галоген, гидроксил, амино или алкил; R3 представляет собой водород или органическая группа; R4 представляет собой водород или замещенный или незамещенный органический заместитель; R5 и R6 представляют собой органический и неорганический заместители и n = 1, 2, 3 или 4. Эти соединения являются высокоактивными агонистами, антагонистами или обратными агонистами мозговых рецепторов ГАМКа или пролекарствами агонистов, антагонистов или обратных агонистов мозговых рецепторов ГАМКа. Эти соединения полезны также при диагнозе и лечении неврозов, бессонницы, эпилепсии, при передозировке лекарствами ряда бензодиазепина и для улучшения памяти. 5 с. и 46 з.п. ф-лы, 1 табл., 20 ил.

Заявка представляет собой частичное продолжение заявки США N 08/144138, поданной 27 октября 1993 года.

Настоящее изобретение относится к некоторым конденсированным пирролкарбоксанилидам, которые селективно связаны с рецепторами ГАМК. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим эти соединения. Кроме того, оно относится к применению соединений для лечения неврозов, бессонницы, эпилепсии, при передозировке лекарствами бензодиазепинового ряда, и для снижения состояния пассивности. Описано взаимодействие конденсированных пирролкарбоксанилидов с центром связывания ГАМК, рецептором бензодиазепинов (БДЗ).

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) считается одним из основных ингибиторных медиаторов аминокислоты в мозге млекопитающих. Прошло более 30 лет с тех пор, как было продемонстрировано их присутствие в мозге (Roberts & Frankel, J. Biol. Chem. , 187, 55-63, 1950; Udenfriend, J. Biol. Chem., 187, 65-69, 1950). С того времени большое количество работ было посвящено причастности ГАМК к этиологии неврозов, бессонницы, эпилепсии и расстройства познавательной способности (Tallman and Gallager, Ann. Rev. Neuroscience, 8, 21-44, 1985). Широко, хотя и неравномерно распределенная по всему мозгу млекопитающего ГАМК, как полагают, является медиатором приблизительно у 30% синапсов мозга. В большинстве участков мозга ГАМК связана с локальными ингибиторными нейронами и лишь в двух областях она связана с его более удлиненными проекциями. ГАМК медиирует множество эффектов посредством комплекса протеинов, локализованных как на теле клетки, так и на нервных окончаниях. Это и есть так называемые рецепторы ГАМКа. Постсинаптические реакции на ГАМК медиируются через изменения в хлоридной проводимости, которая как правило, хотя и не всегда, приводит к гиперполяризации клетки. Недавние исследования показали, что комплекс протеинов, связанных с постсинаптическими ответными реакциями на ГАМК, представляет собой основной центр действия для ряда структурно не связанных соединений, способных модифицировать постсинаптические реакции на ГАМК. В зависимости от типа взаимодействия эти соединения способны проявлять целый спектр активностей, например, седативную, анксиолитическую и противосудорожную, либо обусловливать состояния бессонницы, эпилепсии и тревоги.

1,4-Бензодиазепины продолжают входить в число наиболее широко применяемых лекарств в мире. Основными бензодиазепинами на рынке лекарств являются хлордиазепоксид, диазепам, флуразепам и триазолам. Эти соединения широко используются в качестве малых транквилизаторов, седативно-гипнотических средств миорелаксантов и противосудорожных препаратов. Некоторое количество этих соединений является чрезвычайно сильными лекарствами. Такая эффективность свидетельствует о центре его воздействия с высоким сродством и специфичностью для индивидуальных рецепторов. Ранние электро-физиологические исследования показали, что основное действие бензодиазепинов состояло в усилении ГАМК-эргического ингибирования. Бензодиазепины были способны усиливать пресинаптическое ингибирование моносинаптического рефлекса переднего корешка спинного мозга, т. е. события, медиированного ГАМК (Schmidt et al., 1967, Arch. Exp. Path. Pharmakol., 258, 68-82). Все последующие электро-физиологические исследования (обзоры Tallman et al., 1980, Science, 207, 274-281; Haefley et al. , 1981, Handb. Exptl. Pharmacol., 33, 95-102) в общем подтвердили эти положения, и к середине 70-х годов было достигнуто общее мнение между электрофизиологами в том, что бензодиазепины способны усилить действие ГАМК.

С открытием "рецептора" бензодиазепинов и последующее определение природы взаимодействия между ГАМК и бензодиазепинами было показано, что поведенчески важные взаимодействия бензодиазепинов с различными системами нейромедиаторов большей частью обусловлены усиленной способностью самой ГАМК модифицировать эти системы. Каждая модифицированная система, в свою очередь, может быть связана с экспрессией поведения.

Изучение механистической природы этих взаимодействий зависело от демонстрации высокоафинного центра связывания (рецептора) бензодиазепина. Такой рецептор присутствует в центральной нервной системе (ЦНС) всех позвоночных, филогенетически более молодых, чем альбула (Sguires & Braestrup, 1977, Nature, 166, 732-34; Mohler & Okada, 1977, Science, 198, 851-54; Mohler & Okada, 1977, Br. J. Psychiatry, 133, 261-68). Используя меченый тритием диазепам, а также множество других соединений, было показано, что эти центры связывания (рецепторы) бензодиазепина отвечают многим критериям фармакологических рецепторов; связывание с центрами in vitro происходит быстро, обратимо, стереоспецифично и насыщенно. И что более важно, в ряде поведенческих тестов на животных, которые предсказывают эффективность бензодиазепина, была показана высокая корреляция между способностью бензодиазепинов вытеснять диазепам из его сайта связывания и активностью (Braestrup & Sguires, 1978, Br. J. Psychiatry, 133, 249-60; Mohler & Okada, 1977, Science, 198, 851-54; Mohler & Okada, 1977, Br. J. Psychiatry, 133, 261-68). Средние терапевтические дозы этих лекарств для человека также коррелируются с активностью рецептора (Tallman et al., 1980, Science, 207, 274-281).

В 1978 году стало ясно, что ГАМК и родственные аналоги могут взаимодействовать на центрах связывания ГАМК с низкой степенью сродства к лиганду (1 ммоль) для усиления связывания бензодиазепинов с сайтами, чувствительными к клоназепаму (Tallman et al., 1978, Nature, 274, 383-385). Это усиление вызвано увеличением сродства центра связывания бензодиазепина вследствие занятости сайта ГАМК. Данные были интерпретированы таким образом, чтобы иметь в виду, что как сайты ГАМК, так и сайты бензодиазепина были аллостерически связаны в мембране как часть комплекса протеинов. Для ряда аналогов ГАМК способность усилить связывание диазепама на 50% от максимума и способность ингибировать связывание ГАМК с мозговой оболочкой на 50% могут быть непосредственно скоррелированы. Усиление связывания бензодиазепина с помощью агонистов ГАМК блокируется антагонистом рецепторов ГАМК - (+) бикукуллином; по данным авторов (Tallman et al., 1978, Nature, 274, 383-385) стереоизомер (-) бикукуллин значительно менее активен.

Вскоре после открытия высокоафинных сайтов связывания бензодиазепинов было обнаружено, что триазолопиридазин способен некоторым образом взаимодействовать с рецепторами бензодиазепина в ряде участков мозга, причем природа этого взаимодействия соответствует гетерогенности рецептора или отрицательной кооперативности. В этих исследованиях коэффициенты Хилла значительно ниже, чем наблюдаемые в ряде участков мозга, включая кору, гиппокамп и неостриатум. В мозжечке триазолопиридазин взаимодействовал с бензодиазепином с коэффициентом Хилла, равным 1 (Sguires et al., 1979, Pharmacol. Biochem. Behav. , 10, 825-30; Klepner et al., 1979, Pharmacol. Biochem. Behav., 11, 457-62). Таким образом, присутствие многочисленных рецепторов бензодиазепина было предсказано в коре головного мозга, гиппокампе и неостриатуме, но не в мозжечке.

На основе этих работ были проведены широкие авторадиографические исследования по изучению местоположения рецепторов с использованием светового (оптического) микроскопа. Хотя рядом авторов уже была продемонстрирована гетерогенная природа рецепторов (Young & Kuhar, 1980, J. Pharmacol. Exp. Ther. , 212, 337-46; Young et al., 1981, J. Pharmacol. Exp. Ther., 216, 425-430; Niehoff et al., 1982, J. Pharmacol. Exp. Ther., 221, 670-675), из этих ранних работ не была получена простая корреляция между локализацией подтипов рецепторов и свойствами (поведениями), связанными с данной областью мозга. Кроме того в мозжечке, где было предсказано наличие одного рецептора, с помощью авторадиографии была обнаружена гетерогенная природа рецепторов (Niehoff et al., 1982, J. Pharmacol. Exp. Ther., 221, 670-675).

Физическая основа для объяснения различий в специфичности лекарства для бензодиазепиновых сайтов обоих подтипов была продемонстрирована авторами (Sieghart & Karobath, 1980, Nature, 286, 285-287). Используя метод гель-электрофореза в присутствии додецилсульфата натрия, авторы сообщили о наличии рецепторов нескольких молекулярных весов. Рецепторы были идентифицированы ковалентным введением радиоактивного флунитразепама, а именно бензодиазепина, который может ковалентно метить рецепторы всех типов. Основные меченые зоны имеют молекулярные веса от 50000 до 53000, 55000 и 57000, причем триазолопиридазины тормозят мечение рецепторов тех типов, которые имеют несколько больший молекулярный вес (53000, 55000, 57000) (Seighart et al., 1983, Eur. J. Pharmacol. 88, 291-299).

К тому времени была показана возможность того, что многочисленные типы рецепторов представляют собой так называемые "изорецепторы" или многочисленные аллельные формы рецепторов (Tallman & Gallager, 1985, Ann. Rev. Neurosci., 8, 21-44). Имея общие признаки с ферментами, эти генетически отличающиеся типы рецепторов, вообще говоря, не были описаны. Так как авторы изобретения приступили к изучению рецепторов с использованием специфических радиоактивных датчиков и электрофоретических методов исследования, то сейчас почти наверняка можно сказать, что изорецепторы возникают и рассматриваются как важные элементы при изучении этиологии психических расстройств у людей.

Субъединицы рецепторов ГАМКа были клонированы из библиотек бычьих и человеческих комплементарных ДНК (Schoenfield et al., 1988; Duman et al., 1989). Ряд четких комплементарных ДНК был идентифицирован в качестве субъединиц комплекса рецепторов ГАМКа путем клонирования и экспрессии. Их классифицируют на альфа-, бета-, гамма-, дельта- и эпсилон-субъединицы и обеспечивают молекулярную основу для объяснения гетерогенной природы рецепторов ГАМКа и их отличительной региональной фармакологии (Shivvers et al., 1980; Levitan et al. , 1989). Гамма-субъединица, по-видимому, дает возможность таким лекарствам, как бензодиазепины, модифицировать ответные реакции ГАМК (Pritchett et al., 1989). Наличие низких коэффициентов Хилла при связывании лигандов с рецепторами ГАМКа свидетельствует о уникальном профиле специфического фармакологического действия подтипа.

Лекарства, которые взаимодействуют на рецепторе ГАМКа, обладают спектром фармакологических активностей, зависящих от способности модифицировать действие ГАМК. Например, бета-карболины были сперва выделены на основе их способности конкурентно ингибировать связывание диазепама с его сайтом (Nielsen et al., 1979, Life Sci., 25, 679-686).

Результаты оценки на связывание рецепторов полностью не предсказывают биологическую активность таких соединений; агонисты, частичные агонисты, обратные агонисты и антагонисты могут ингибировать это связывание. В тех случаях, когда определяют структуру бета-карболинов, имеется возможность для синтеза ряда аналогов и поведенческой оценки этих соединений. Поэтому было сразу установлено, что бета-карболины могут поведенческим образом антагонистически влиять на действие диазепама (Tenen & Hirsch, 1980, Nature, 288, 609-610). В дополнение к этому антагонизму бета-карболины обладают собственной внутренней активностью, противоположной по отношению к активности бензодиазепинов; они стали известными как обратные агонисты.

Кроме того, на основе их способности ингибировать связывание бензодиазепинов был получен ряд других специфических антагонистов рецепторов бензодиазепина, наиболее изученным из которых является имидазодиазепин (Hunkeler et al. , 1981, Nature, 290, 514-516). Это соединение представляет собой высокоафинный конкурентный ингибитор связывания бета-карболинов и бензодиазепина и способен блокировать фармакологическое действие соединений обоих этих классов. Сам по себе он обладает незначительной внутренней фармакологической активностью на животных и людях (Hunkeler et al., 1981, Nature, 290, 514-516; Darragh et al. , 1983, Eur. J. Clin. Pharmacol., 14, 569-570). Когда была изучена меченая радиоактивным изотопом форма этого соединения. (Mohler & Richards, 1981, Nature, 294, 763-765), то было показано, что оно может взаимодействовать с тем же количеством сайтов, что бета-карболины и бензодиазепины, и что взаимодействия этих соединений являлись чисто конкурентными. Это соединение представляет собой лиганд выбора для связывания с рецепторами ГАМКа, поскольку оно не обладает специфичностью подтипа и определяет каждое состояние рецептора.

Изучение взаимодействий широкого ряда соединений, подобных вышеуказанным, привело к классификации этих соединений. В настоящее время те соединения, которые обладают активностью, подобной бензодиазепинам, называются агонистами. Соединения, обладающие активностью, противоположной бензодиазепинам, называются обратными агонистами, а соединения, способные блокировать оба типа активности, были названы антагонистами. Эта классификация была разработана для того, чтобы подчеркнуть тот факт, что множество соединений может проявлять спектр фармакологических эффектов, далее указать, что соединения могут взаимодействовать на одном и том же рецепторе, чтобы продуцировать противоположные эффекты, и, на конец, указать, что бета-карболины и антагонисты с внутренними анксиогеничными эффектами не являются синонимическими.

Биохимический тест на фармакологические и поведенческие свойства соединений, которые взаимодействуют с рецептором диазепина, также подчеркивает взаимодействие с ГАМК-эргической системой. В противоположность бензодиазепинам, которые демонстрируют увеличение их афинности из-за ГАМК (Tallman et al. , 1978, Nature, 274, 383-385; Tallman et al., 1980, Science, 207, 274-281), соединения с антагонистическими свойствами почти не проявляют ГАМК-смещения, т.е. изменения сродства к рецептору, обусловленного ГАМК (Mohler & Richards, 1981, Nature, 294, 763-765); в то же время обратные агонисты обнаруживают снижение афинности, обусловленное ГАМК (Braestrup & Nielson, 1981, Nature, 294, 472-474). Таким образом, величина ГАМК-смещения в общем виде предсказывает неожиданные поведенческие характеристики этих соединений.

В качестве агонистов и антагонистов бензодиазепина были получены различные соединения. Например, в патентах США 3455943, 4435403, 4596808, 4623649 и 4719210, патенте Германии DE 3246932 и cb. Liebigs Ann. Chem., 1986, 1749 описаны разного рода агонисты и антагонисты бензодиазепина и родственные им антидепрессанты и соединения, влияющие на центральную нервную систему.

В частности, патент США 3455943 раскрывает соединения формулы где R₁ представляет собой член группы, состоящей из водорода и низшего алкокси; R₂ представляет собой член группы, состоящей из водорода и низшего алкокси; R₃ представляет собой член группы, состоящей из водорода и низшего алкила; и X представляет собой двухвалентный радикал, выбираемый из группы, состоящей из фрагментов формул и их нетоксичные кислые аддитивные соли.

Патент США 4435403 раскрывает соединения формулы где R^c представляет собой водород, низший алкил, алкоксиалкил, содержащий до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, арилалкил, содержащий до 8 атомов углерода, или группа формулы (CH₂)_nOR₂, где R₂ представляет собой алкил, содержащий до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода или арилалкил, содержащий до 8 атомов углерода, и n - целое число от 1 до 3; Y представляет собой кислород, два атома водорода или группу NOR₁, где R₁ представляет собой водород, низший алкил, арил или арилалкил, содержащий до 6 атомов углерода, группу COR₂, где R₂ представляет собой низший алкил, содержащий до 6 атомов углерода, или Y представляет собой группу CHCOOR₃, где R₃ - водород или низший алкил, или Y представляет собой группу NNR₄R₅, где R₄ и R₅ могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой водород, низший алкил, C₆-C₁₀-арил, C₇-C₁₀-алкиларил или CONR₆R₇, где R₆ и R₇ могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой водород или низший алкил, или R₄ и R₅ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит атом кислорода или до 3 атомов азота и необязательно замещен низшим алкилом; Z представляет собой водород, алкокоси или аралкокоси, каждый содержащий до 10 атомов углерода и каждый необязательно замещен гидрокси; или Z представляет собой алкил, содержащий до 6 атомов углерода, C₆-C₁₀-арил или C₇-C₁₀-алкиларил, каждый из которых необязательно замещен COOR₈ или CONR₉R₁₀, где R₈ представляет собой алкил, содержащий до 6 атомов углерода, и R₉ и R₁₀ могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет собой водород или алкил, содержащий до 6 атомов углерода; или Z подставляет собой NR₉R₁₀, где R₉ и R₁₀ определены выше; или Z представляет собой NR₁₁chr₁₂R₁₃, где R₁₁ и R₁₂ каждый представляет собой водород или вместе образуют двойную связь N=C, и где R₁₃ представляет собой C₁-C₁₀-алкил или NR₁₄R₁₅, где R₁₄ и R₁₅ - одинаковые или различные и каждый представляет собой водород, OH или алкил или алкокси, содержащий до 6 атомов углерода, или где R₁₂ и R₁₃ вместе представляют собой кислород, и в этом случае R₁₁ - водород; или Z представляет собой COOR₂, где R₂ определен выше; или Y и Z вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит атом кислорода, смежные атомы кислорода и азота или до 4 атомов азота, и которое необязательно замещено низшим алкилом, гидрокси или оксогруппой.

Патент США 4596808 раскрывает соединения формулы где R^A представляет собой H, F, Cl, Br, I, NO₂, CN, CH₃, SCH₃, NR₁₆R₁₇ или NHCOR₁₆, где R₁₆ и R₁₇ - одинаковые или различные и каждый представляет собой водород или алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых содержит до 6 атомов углерода, арилалкил или циклоалкил, каждый из которых содержит до 10 атомов углерода, или где R₁₆ и R₁₇ вместе образуют насыщенное или ненасыщенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо.

Патент США 4623649 раскрывает соединения формулы где R₃ представляет собой оксадиазолиловый остаток формулы где R₅ представляет собой низший алкил, содержащий до 3 атомов углерода, или эфир - CO₂R₆, где R₆ - водород или низший алкил, содержащий до 3 атомов углерода, R₄ - водород или низший алкил, содержащий до 3 атомов углерода, или CH₂OR₉, где R₉ - низший алкил, содержащий до 3 атомов углерода, R^A представляет собой фенил или углеводородный остаток, содержащий от 2 до 10 атомов углерода, который может быть циклическим или алициклическим, насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным и который необязательно замещен оксогруппой, формилом, OH, O-алкилом, содержащим до 3 атомов углерода или фенилом, и где в циклическом углеводородном остатке группа CH₂ может быть замещена кислородом.

Патент США 4719210 раскрывает соединения формулы где R₁ представляет собой водород или защитную группу, R₁ представляет собой -CH= CR₄ или -C=CR₄, где R₄ - водород или галоген, низший алкил или низший алкоксиалкил, R^A - водород, OR₇, низший алкил, необязательно замещенный арилом, низшим алкокси или NR₅R₆, R₅ и R₆ - одинаковые или различные и каждый представляет собой водород, низший алкил или, взятые вместе с атомом азота, образуют 5-6-членное кольцо, содержащее другой гетероатом, R₇ - низший алкил, необязательно замещенный арилом или арилалкилом, и каждое соединение может содержать одно или более радикалов R^A, который не является водородом.

Эти соединения отличаются от соединений, заявленных в настоящем изобретении. Описанные патенты США раскрывают карбоциклические соединения, имеющие пиридиновое или пиперидиновое кольцо, но не содержащие пиримидиновое кольцо, присутствующее в заявленных соединениях.

Патент Германии DE 3246932 раскрывает соединения формулы где R - галоген, NO₂, CO₂H, модифицированный CO₂H, R₂O, R₂S(O)_n; n = 0-2; R₁ - водород, алкил, циклоалкил, арилалкил, арил, CO₂H, амино, R₂O, R₂S(O)_n. Однако, примеры, подтверждающие значение R₁ = арил, в этом патенте отсутствуют.

Liebigs Ann. Chem., 1986, 1749-1764 раскрывает соединения формулы где R^x представляет собой водород, метил, бензилокси или метокси, и R₃ - карбоэтокси.

Ни одно из этих соединений не принадлежит к индол-3-карбоксамидам, а в указанном источнике информации не указано, что такие соединения проявляют активность на рецепторах ГАМК.

В литературе описано множество индол-3-карбоксамидов. Например, в J. Org. Chem., 42, 1883-1885 (1977), представлены соединения формул: J. Heterocyclic Chem., 14, 519-520 (1977) раскрывает соединение следующей формулы Ни один из представленных индол-3-карбоксамидов не содержит окси-заместитель в положении 4 индолового кольца.

Настоящее изобретение раскрывает способ получения новых соединений формулы 1, которые взаимодействуют с центром связывания ГАМКа, рецептором бензодиазепина.

Изобретение включает также фармацевтические композиции, включающие соединения формулы I, а также сами соединения, полезные при диагностике и лечении неврозов, бессонницы, эпилепсии, передозировке лекарствами ряда бензодиазепина и для улучшения памяти. Соответственно, основным предметом изобретения являются соединения общей формулы I или их фармацевтически приемлемые нетоксичные соли, где: T представляет собой галоген, водород, гидроксил, амино или прямой или разветвленный низший алкокси, имеющий 1-6 атомов углерода; X представляет собой водород, гидроксил или прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода; W представляет собой фенил, 2- или 3-тиенил, 2-, 3- или 4-пиридил или 6-хинолинил, каждый из которых может быть моно- или дизамещен галогеном, циано, гидрокси, прямым или разветвленным низшим алкилом, имеющим 1-6 атомов углерода, амино, моно или диалкиламиногруппой, где каждый алкил независимо представляет собой прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, прямой или разветвленный низший алкокси, имеющий 1-6 атомов углерода, или группу NR₁COR₂, COR₂, CONR₁R₂ или CO₂R₂, где R₁ и R₂ - одинаковые или различные и каждый представляет собой водород или прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода; и фрагмент представляет собой группы формул или или или где Y представляет собой азот или C-R₄; Z представляет собой N-R₇ или атом углерода, замещенный радикалом R₈ и R₉, т.е. группой C(R₈)(R₉); n = 1, 2, 3 или 4; R₃ представляет собой водород, фенил, 2-, 3- или 4-пиридил, прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, фенилалкил или 2-, 3- или 4-пиридилалкил, где каждый алкил представляет собой прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода; R₄ представляет собой галоген или трифторметил; или OR₁₀, -COR₁₀, -CO₂R₁₀, -OCOR₁₀, или -R₁₀, где R₁₀ - водород, фенил, 2-, 3- или 4-пиридил, прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, фенилалкил или 2-, 3- или 4-пиридилалкил, где каждый алкил представляет собой прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода; или -CONR₁₁R₁₂ или -(CH₂)_mNR₁₁R₁₂, где m - 0, 1 или 2; R₁₁ - водород, прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода; и R₁₂ - водород, фенил, 2-, 3- или 4-пиридил, прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, фенилалкил или 2-, 3- или 4-пиридилалкил, где каждый алкил представляет собой прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода; или NR₁₁R₁₂ образует гетероциклическую группу, которая представляет собой морфолил, пиперидил, пирролидил или N-алкилпиперазил; R₅ и R₆ - одинаковые или различные и представляют собой водород, галоген, прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, прямой или разветвленный низший алкокси, имеющий 1-6 атомов углерода; R₇ представляет собой водород, фенил, 2-, 3- или 4-пиридил, прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, фенилалкил или 2-, 3- или 4-пиридилалкил, где каждый алкил представляет собой прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, R₈ представляет собой водород или прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода; R₉ представляет собой группу -COR₁₃, -CO₂R₁₃ или R₁₃, где R₁₃ - водород, фенил, 2-, 3- или 4-пиридил, прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, фенилалкил или 2-, 3- или 4-пиридилалкил, где каждый алкил представляет собой прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода; или -CONR₁₄R₁₅ или -(CH₂)_kNR₁₄R₁₅, где k - 0, 1 или 2; R₁₄ - водород, прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода; и R₁₅ - водород, фенил, 2-, 3- или 4-пиридил, прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, фенилалкил или 2-, 3- или 4-пиридилалкил, где каждый алкил представляет собой прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода; или NR₁₄R₁₅ образует гетероциклическую группу, которая представляет собой морфолил, пиперидил, пирролидил или N-алкилпиперазил.

Эти соединения являются высокоселективными агонистами, антагонистами или обратными агонистами для мозговых рецепторов ГАМКа или пролекарствами агонистов, антагонистов или обратных агонистов для мозговых рецепторов ГАМК. Другими словами, несмотря на то, что все заявленные соединения взаимодействуют с мозговыми рецепторами ГАМКа, они действительно проявляют идентичную физиологическую активность. Следовательно, эти соединения являются полезными для диагностики и лечения неврозов, бессонницы, эпилепсии, при передозировке лекарствами ряда бензодиазепина и для улучшения памяти. Например, они могут быть легко использованы для лечения при передозировке бензодиазепиновыми препаратами, поскольку конкурентно связаны с рецепторами бензодиазепина.

Фигуры 1-20 иллюстрируют конденсированные пирролкарбоксанилиды, заявленные в настоящем изобретении.

Новые соединения, входящие в объем настоящего изобретения, описываются вышеуказанной общей формулой I; сюда входят также их фармацевтически приемлемые нетоксичные соли.

Кроме того, настоящим изобретением охватываются соединения формулы II или их фармацевтически приемлемые нетоксичные соли, где W, R₈, R₉ имеют значения, определенные выше.

Настоящим изобретением охватываются также соединения формулы IIIa и IIIb: или их фармацевтически приемлемые нетоксичные соли, где W, R₃, R₅ имеют значения, определенные выше.

Настоящее изобретение включает также соединения формулы IV: или их фармацевтически приемлемые нетоксичные соли, где W, Y, R₃, R₅ имеют значения, определенные выше.

Настоящее изобретение включает и соединения формулы V: или их фармацевтически приемлемые нетоксичные соли, где W, R₄, R₅ имеют значения, определенные выше.

Кроме того, изобретение включает соединения формулы VI: или их фармацевтически приемлемые нетоксичные соли, где R₁₆ - водород, бензил или прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода; R₁₇ - водород или прямой или разветвленный низший алкокси, имеющий 1-6 атомов углерода; R₁₈ - водород, прямой или разветвленный низший алкокси, имеющий 1-6 атомов углерода, NR₁COR₂, COR₂, CO₂R₂, где R₁ и R₂ - определены выше, циано или галоген; и R₁₉ - водород или галоген.

Изобретение дополнительно включает соединения формулы VII: где R₁₇, R₁₈ и R₁₉ определены выше.

Изобретение дополнительно включает соединения формулы VIII: где R₁₇, R₁₈, R₁₉ определены выше и R₂₀ представляет собой водород или прямой или разветвленный алкил, имеющий 1-6 атомов углерода; Изобретение, кроме того, включает соединения формулы IX: где R₁₇, R₁₈ и R₁₉ определены выше. Изобретение также включает соединения формулы X: где R₁₆, R₁₇, R₁₈ и R₁₉ определены выше.

Изобретение также включает соединения формулы XI: где R₄, R₅, R₁₇, R₁₈ и R₁₉ определены выше.

Изобретение также включает соединения формулы XII: где W представляет собой фенил, 2- или 3-тиенил, 2-, 3- или 4-пиридил или 6-хинолинил, каждый из которых может быть моно- или дизамещен галогеном, циано, гидрокси, прямым или разветвленным низшим алкилом, имеющим 1-6 атомов углерода, амино, моно или диалкиламиногруппой, где каждый алкил независимо представляет собой прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, прямой или разветвленный низший алкокси, имеющий 1-6 атомов углерода, или группу NR₁COR₂, COR₂, CONR₁R₂ или CO₂R₂, где R₁ и R₂ - одинаковые или различные и каждый представляет собой водород или прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода.

Нетоксичные фармацевтические соли включают соли кислот, таких как хлористоводородная, фосфорная, бромистоводородная, серная, сульфиновая, муравьиная, толуолсульфокислота, иодистоводородная, уксусная и другие. Соответствующие специалисты без труда осуществят получение широкого ряда нетоксичных фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей этих соединений.

Представительные соединения формулы I включают, но не ограничиваются соединениями из фиг. 1 и их фармацевтически приемлемыми солями. Настоящее изобретение также включает ацилирование пролекарства соединений формулы I. Соответствующие специалисты знакомы с различными синтетическими методиками получения фармацевтически приемлемых солей и ацилированных пролекарств соединений формулы I.

Определение низший алкил в настоящем изобретении означает прямой или разветвленный низший алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, такой как, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, изопентил, неопентил, гексил, 2-гексил, 3-гексил и 3-метилпентил.

Определение низший алкокси в настоящем изобретении означает прямой или разветвленный низший алкокси, имеющий 1-6 атомов углерода, такой как, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, 2-пентил, изопентокси, неопентокси, гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси и 3-метилпентокси.

Определение галоген в настоящем изобретении означает фтор, бром, хлор и иод.

Определение N-алкилпиперазил в настоящем изобретении означает радикал формулы где R представляет собой прямой или разветвленный низший алкил, который был определен выше.

Фармацевтическое назначение заявленных соединений подтверждено соответствующим испытанием на активность по связыванию рецептора ГАМКа.

Опыты проводят по методике, описанной Томасом и Таллманом (Thomas and Tallman, J. Bio. Chem., 156, 9838-9842; J. Neurosci., 3, 433-440, 1983). Кортикальную ткань крысы иссекают и гомогенизируют в 25 объемах 0,05 М трис-хлористоводородного буфера (pH 7,4 при 4^oC). Гомогенат центрифугируют на холод (4^oC) при скорости вращения 20000 g в течение 20 минут. Верхний слой декантируют и осадок повторно гомогенизируют в том же объеме буфера и еще раз центрифугируют при 20000 g. Верхний слой снова декантируют и осадок замораживают при -20^oC, оставляя на ночь. После этого оттаивают и снова гомогенизируют в 25 объемах того же буфера, дважды повторяя процедуру. В конце осадок ресуспендируют в 50 объемах 0,05 М трис-хлористоводородного буфера (pH 7,4 при 40^oC).

Инкубации содержат 100 мл тканевого гомогената, 100 мл 0,5 нМ радиолиганда (³H-R015-1788 [3H-Флумазенил] с удельной активностью 80 Кюри/ммоль, лекарство или блокатор и буфер, добавленный до объема 500 мл. Инкубации вынашивают в течение 30 мин при 4^oC и затем быстро фильтруют через стеклянный фильтр для разделения свободного и связанного лиганда. Фильтры дважды промывают свежим буфером (0,05 М трис-HCl при pH 7,4 и 4^oC) и помещают в жидкий сцинтилляционный счетчик. Диазепам (1,0 ммоль) добавляют в некоторые испытательные пробирки для определения неспецифического связывания. Для оценки вычисляют среднее из трех измерений и определяют ингибирование в процентах от суммарной величины специфического связывания. Суммарное специфическое связывание = Суммарное связывание - Неспецифическое связывание. В некоторых случаях изменяют количества радиоактивно-немеченых лекарств и строят кривые связывания по величине суммарного вытеснения. Полученные данные переводят в форму, удобную для расчета величин IC₅₀ и коэффициенте Хилла (нХ). Результаты, полученные для заявленных соединений, представлены в таблице.

Соединения формулы I могут быть введены орально, локально, парентерально, путем ингаляции, пульверизации или ректальным путем в виде единичной дозированной лекарственной формы, содержащей стандартные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители и наполнители. Термин парентеральный включает подкожные, внутривенные, внутримышечные инъекции и инфузии. Кроме того, настоящим обеспечивается фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. При этом одно или более соединений формулы I могут присутствовать в смеси с одним или более нетоксичным фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем и, при желании, с другими активными ингредиентами. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I, может находиться в форме, удобной для орального применения, например, в виде таблеток, драже, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых и мягких капсул или в виде сиропов или эликсиров.

Композиции, предназначенные для орального применения, готовят по любой известной методике, предназначенной для получения фармацевтических композиций, и такие композиции содержат один или более агентов, выбираемых из группы, состоящей из подсластителей, вкусовых добавок, красителей и консервантов, взятых для того, чтобы обеспечить получение фармацевтически изящных и приятных на вкус лекарственных форм. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, годными для изготовления таблеток. Эти наполнители могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или натрия; гранулирующие и дезинтегрирующ