Замещенные гетероциклические соединения, способ их получения и фармацевтическая композиция

Замещенные гетероциклические соединения, способ их получения и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Описываются новые замещенные гетероциклические соединения формулы I, где А означает двухвалентный радикал, выбранный из -О-СО-, -CH₂O-CO- и др., как указано в п.1 формулы, R₁ означает водород или C₁-C₄-алкил; m - 2, 3; Ar₁ означает фенил, возможно замещенный галогеном, гидроксилом, C₁-C₄-алкокси, C₁-C₄-алкилом, трифторметилом, метилендиокси; Т означает -CH₂-Z, -CH(C₆H₅)₂, -C(C₆H₅)₃. Соединения формулы I обладают сродством к рецепторам тахикинина при ингибиторной константе Ki ниже 10^-8 М. Описывается способ получения соединений формулы I и промежуточные соединения, используемые в нем. Описывается также фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью к рецепторам нейрокининов, содержащая в качестве активного вещества соединение формулы I. 12 с. и 13 з.п.ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к новым замещенным гетероциклическим соединениям, способу получения указанных соединений и фармацевтическим композициям, содержащим их в качестве активного вещества.

Настоящее изобретение, в частности, относится к новому классу замещенных гетероциклических соединений, предназначенных для лечения патологических состояний, вызываемых тахикининами, таких как болевые ощущения (D. Regoli et al. , Life Sciences, 1987, 40, 109-117), аллергия и воспаление (J.E. Morlay et al. , Life Sciences, 1987, 41, 527-544), недостаточность кровообращения (J. Losay et al., 1977, Substance P, Von Euler, I.S. and Pernow ed., 287-293, Raven Press, New York), нарушения пищеварительной системы (D. Regoli et al. , Trends Pharmacol. Sci., 1985, 6, 481-484), нарушения органов дыхания (J. Mizrahi et al., Pharmacology, 1982, 25, 39-50), неврологические нарушения и нейропсихиатрические расстройства (C. A. Maggi et al., J. Autonomic Pharmacol., 1993, 13, 23-93), причем эти примеры не ограничивают объем изобретения и не исключают другие заболевания.

За последние годы были проведены многочисленные исследования тахикининов и их рецепторов. Тахикинины широко присутствуют как в центральной нервной системе, так и в периферической нервной системе. Обнаруженные рецепторы тахикинина классифицированы на три типа: NK₁, NK₂, NK₃. Вещество P (SP) является эндогенным лигандом рецепторов NK₁, нейрокинин A (NK_A) является эндогенным лигандом рецепторов NK₂ и нейрокинин B (NK_B) является эндогенным лигандом рецепторов NK₃.

Рецепторы NK₁, NK₂ и NK₃ обнаружены в разных видах животных. В обзоре C. A. Maggi et al. рассматриваются рецепторы тахикинина и их антагонисты, описываются фармакологические исследования и применение полученных препаратов для лечения людей (J. Autonomic Pharmacol., 1933, 13, 23-93).

В качестве антагонистов, специфичных для рецепторов NK₁, можно указать следующие непептидные соединения: CP-96345 (J. Med. Chem., 1992, 35, 2591-2600), RP-68651 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 10208-10212), SR 140333 (Curr. J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413).

Подробно описан непептидный селективный антагонист, SR 48968, для рецептора NK₂ (Life Sci., 1992, 50 PL101-PL106).

Что касается рецептора NK₃, то описаны определенные непептидные соединения, обладающие сродством с рецептором NK₃ мозга крыс и морских свинок (FASEB J. , 1993, 7 (4), A710-4104); описан также пептидный антагонист, [Trp⁷, -Ala⁸] NK_A, который обладает слабой специфичностью для рецептора NK₃ крыс (J. Autonomic Pharmacol., 1993, 13, 23-93).

В заявке на европейский патент N 336230 описываются производные пептида, которые представляют собой антагонисты вещества P и нейрокинина A, пригодные для лечения и профилактики астмы.

В заявках на международный патент N 90/05525, N 90/05729, N 91/09844 и N 91/18899 и в заявках на европейский патент N 0436334, N 0429466 и N 0430771 описываются антагонисты вещества P.

В заявках на европейский патент N 0474561, N 512901, N 515240, N 559538 и N 591040 также рассматриваются антагонисты рецепторов нейрокинина.

Обнаружены новые замещенные гетероциклические соединения, которые являются антагонистами рецепторов нейрокинина.

Таким образом, одним объектом настоящего изобретения являются соединения формулы где A является двухвалентным радикалом, выбираемым из A₁) -O-CO- A₂) -CH₂-O-CO A₃) -O-CH₂-CO A₄) -O-CH₂-CH₂- A₅) -N(R₁)-CO- A₆) -N(R₁)-CO-CO- A₇) -N(R₁)-CH₂-CH₂- A₈) -O-CH₂- где R₁ обозначает водород или (C₁-C₄)-алкил; m равен 2 или 3; Ar₁ обозначает фенил, который не замещен либо моно- или полизамещен заместителем, выбираемым из группы, включающей атом галогена, гидроксил, (C₁-C₄)-алкокси, (C₁-C₄)-алкил, трифторметил и метилендиокси, причем указанные заместители являются одинаковыми или разными; тиенил, который не замещен или замещен атомом галогена; бензотиенил, который не замещен или замещен атомом галогена; нафтил, который не замещен или замещен атомом галогена; индолил, который не замещен или N-замещен (C₁-C₄)-алкилом или бензилом; имидазолил, который не замещен или замещен атомом галогена; пиридил, который не замещен или замещен атомом галогена; или бифенил; T обозначает группу, выбираемую из CH₂-Z, -CH(C₆H₅)₂ и -C(C₆H₅)₃; T может также быть группой -CO-B-Z, если A является двухвалентным радикалом, выбираемым из -O-CH₂-CH₂-, -N(R₁)-CH₂-CH₂- и -O-CH₂-; B обозначает прямую связь или метилен; Z обозначает возможно замещенную моно-, ди- или трициклическую ароматическую или гетероароматическую группу; и Am обозначает: i - либо группу Am₁ формулы где J₁ является: i₁ - или группой где Ar₂ обозначает пиридил; фенил, который не замещен либо моно- или полизамещен заместителем, выбираемым из группы, включающей атом галогена, гидроксил, (C₁-C₄)-алкокси, (C₁-C₄)-алкил, трифторметил, нитро и метилендиокси, причем указанные заместители являются одинаковыми или разными; тиенил; пиримидил; или имидазолил, который не замещен или замещен (C₁-C₄)-алкилом; и R₂ обозначает водород; (C₁-C₇)-алкил; бензил; формил; или (C₁-C₇)-алкилкарбонил; i₂ - или группой где Ar₂ имеет указанные выше значения; n = 0 или 1; и R₃ является группой, выбираемой из: (1) водорода; (2) (C₁-C₇)-алкила; (3) формила; (4) (C₁-C₇)-алкилкарбонила; (5) циано; (6) -(CH₂)_q-OH; (7) -(CH₂)_q-O-(C₁-C₇)-алкила; (8) -(CH₂)_q-OCHO; (9) -(CH₂)_q-OCOR₁₇; (10) -(CH₂)_q-OCONH-(C₁-C₇)-алкила; (11) -NR₄R₅; (12) -(CH₂)_q-NR₆C(=W₁)R₇; (13) -(CH₂)_q-NR₆COOR₈; (14) -(CH₂)_q-NR₆SO₂R₉; (15) -(CH₂)_q-NR₆C(=W₁)NR₁₀R₁₁; (16) -CH₂-NR₁₂R₁₃; (17) -CH₂-CH₂-NR₁₂-R₁₃; (18) -COOH; (19) (C₁-C₇)-алкоксикарбонила; (20) -C(=W₁)NR₁₀R₁₁; (21) -CH₂-COOH; (22) (C₁-C₇)-алкоксикарбонилметила; (23) -CH₂-C(=W₁)NR₁₀R₁₁; (24) -O-CH₂CH₂-OR₁₈; (25) -NR₆COCOR₁₉; (26) -CO-NR₂₀-NR₂₁R₂₂; (27) (28) или R₃ образует двойную связь между атомом углерода, к которому он присоединен, и смежным атомом углерода пиперидинового кольца; q равен 0, 1 или 2; W₁ обозначает атом кислорода или атом серы; R₄ и R₅ независимо друг от друга обозначают водород или (C₁-C₇)-алкил; R₅ может также быть (C₃-C₇)-циклоалкилметилом, бензилом или фенилом; либо R₄ и R₅ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбираемый из азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, тиоморфолина, пергидроазепина и пиперазина, который не замещен или замещен в 4-положении (C₁-C₄)-алкилом; R₆ обозначает водород или (C₁-C₇)-алкил; R₇ обозначает водород; (C₁-C₇)-алкил; винил; фенил; бензил; пиридил; (C₃-C₇)-циклоалкил, который не замещен или замещен одним или несколькими метилами; фурил; тиенил; пирролил или имидазолил; либо R₆ и R₇ вместе обозначают группу -(CH₂)_p-; p равен 3 или 4; R₈ обозначает (C₁-C₇)-алкил или фенил; R₉ обозначает (C₁-C₇)-алкил; аминогруппу, которая является свободной или замещена одним или двумя (C₁-C₇)-алкилами; или фенил, который не замещен либо моно- или полизамещен заместителем, выбираемым из группы, включающей атом галогена, (C₁-C₇)-алкил, трифторметил, гидроксил, (C₁-C₇)-алкокси, карбоксил, (C₁-C₇)-алкоксикарбонил, (C₁-C₇)-алкилкарбонилокси, циано, нитро и аминогруппу, которая является свободной или замещена одним или двумя (C₁-C₇)-алкилами, причем указанные заместители являются одинаковыми или разными; R₁₀ и R₁₁ независимо друг от друга обозначают водород или (C₁-C₇)-алкил; R₁₁ может также быть (C₃-C₇)-циклоалкилом, (C₃-C₇)-циклоалкилметилом, гидроксилом, (C₁-C₄)-алкокси, бензилом или фенилом; либо R₁₀ и R₁₁ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбираемый из азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, тиоморфолина и пергидроазепина; R₁₂ и R₁₃ независимо друг от друга обозначают водород или (C₁-C₇)-алкил; R₁₃ может также быть (C₃-C₇)-циклоалкилметилом или бензилом; R₁₇ обозначает (C₁-C₇)-алкил; (C₃-C₇)-циклоалкил, который не замещен или замещен одним или несколькими метилами; фенил или пиридил; R₁₈ обозначает водород; (C₁-C₇)-алкил; формил или (C₁-C₇)-алкилкарбонил; R₁₉ обозначает (C₁-C₄)-алкокси; R₂₀ обозначает водород или (C₁-C₇)-алкил; R₂₁ и R₂₂ независимо друг от друга обозначают водород или (C₁-C₇)-алкил; либо R₂₁ и R₂₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбираемый из пирролидина, пиперидина и морфолина; R₂₃ обозначает водород или (C₁-C₇)-алкил; и R₂₄ и R₂₅ независимо друг от друга обозначают водород или (C₁-C₇)-алкил; R₂₅ может также быть формилом или (C₁-C₇)-алкилкарбонилом; i₃ - либо группой где R₃ имеет указанные выше значения; R₁₄ обозначает (C₁-C₇)-алкил или (C₃-C₇)-циклоалкил; R₁₄ может также быть группой -CONR₁₅R₁₆, если R₃ обозначает водород, или группой -NR₁₅R₁₆, если R₃ обозначает водород, циано, карбоксил, (C₁-C₇)-алкоксикарбонил или группу -C(=W₁)NR₁₀R₁₁; и R₁₅ и R₁₆ независимо друг от друга обозначают (C₁-C₇)-алкил; либо R₁₅ и R₁₆ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбираемый из азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, тиоморфолина и пергидроазепина; ii - либо группу Am₂ формулы где J₂ является: ii₂ - или группой где Ar₃ обозначает фенил, который не замещен либо моно- или полизамещен заместителем, выбираемым из группы, включающей атом галогена, гидроксил, (C₁-C₄)-алкокси, (C₁-C₄)-алкил и трифторметил, причем указанные заместители являются одинаковыми или разными; и R₂ имеет значения, указанные выше для J₁; ii₂ - или группой где Ar₃ имеет указанные выше значения; n равен 0 или 1; Q обозначает (C₁-C₆)-алкил или бензил, причем указанный заместитель занимает аксиальное положение или экваториальное положение; и X является анионом; iii - либо группу Am₃ формулы где Ar₂ имеет указанные выше значения; n равен 0 или 1; и X является анионом; iv - либо группу Am₄ формулы где Ar₂ имеет указанные выше значения; n равен 0 или 1; и X является анионом; и при желании их соли, получаемые при взаимодействии с минеральными или органическими кислотами.

Соединения формулы I по настоящему изобретению включают также рацематы, оптически чистые изомеры, а также аксиальные и экваториальные изомеры, если Am является Am₂ в соединении формулы I.

Радикал Z, в частности, может представлять собой фенильную группу, которая может быть не замещена или может иметь один или несколько заместителей.

Если Z является фенильной группой, она может быть моно- или дизамещена, особенно в 2,4-положении, но также, например, в 2,3-, 4,5-, 3,4- или 3,5-положении; она может также быть трехзамещенной, особенно в 2,4,6-положении, но также, например, в 2,3,4-, 2,3,5-, 2,4,5- или 3,4,5-положении, тетразамещенной, например, в 2,3,4,5-положении, или пентазаместителей.

Радикал Z может также быть бициклической ароматической группой, такой как 1- или 2-нафтил либо 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-инденил, в котором одна или несколько связей могут быть гидрированы, причем указанные группы могут быть не замещены или могут иметь один или несколько заместителей, таких как алкил, фенил, циано, гидроксиалкил, гидроксил, оксо, алкилкарбониламино, алкоксикарбонил, тиоалкил, галоген, алкокси или трифторметил, где алкилами являются C₁-C₄-алкилы.

Радикал Z может также представлять собой пиридил, тиадиазолил, индолил, индазолил, имидазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензотиазолил, бензизотиазолил, хинолил, изохинолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензоксазинил, бензодиоксинил, изоксазолил, бензопиранил, тиазолил, тиенил, фурил, пиранил, хроменил, изобензофуранил, пирролил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, фталазинил, хиназолинил, акридинил, изотиазолил, изохроманил или хроманил, в которых одна или несколько двойных связей могут быть гидрированы, причем указанные группы могут быть не замещены или могут иметь один или несколько заместителей, таких как алкил, фенил, циано, гидроксиалкил, гидроксил, алкилкарбониламино, алкоксикарбонил или тиоалкил, где алкилами являются C₁-C₄-алкилы.

Данное изобретение относится, в частности, к соединениям формулы I, в которой: Z является Z' и обозначает: - фенил, который не замещен либо моно- или полизамещен заместителем, выбираемым из группы, включающей атом галогена; трифторметил; циано; гидроксил; нитро; фенил, который не замещен либо моно- или полизамещен галогеном, трифторметилом, (C₁-C₄)-алкилом, гидроксилом или (C₁-C₄)-алкокси, причем указанные заместители являются одинаковыми или разными; аминогруппу, которая не замещена, либо моно- или полизамещена (C₁-C₄)-алкилом; бензиламино; карбоксил; (C₁-C₁₀)-алкил; (C₃-C₈)-циклоалкил, который не замещен либо моно- или полизамещен метилом; (C₁-C₁₀)-алкокси; (C₃-C₈)-циклоалкокси, который не замещен либо моно- или полизамещен метилом; меркапто; (C₁-C₁₀)-алкилтио; формилокси; (C₁-C₆)-алкилкарбонилокси; формиламино; (C₁-C₆)-алкилкарбониламино; бензоиламино; (C₁-C₄)-алкоксикарбонил; (C₃-C₇)-циклоалкоксикарбонил; (C₃-C₇)-циклоалкилкарбонил, карбамоил, который не замещен либо моно- или дизамещен (C₁-C₄)-алкилом; уреидо, который не замещен либо моно- или дизамещен в 3-положении (C₁-C₄)-алкилом или (C₃-C₇)-циклоалкилом; и (пирролидин-1-ил)карбониламино, причем указанные заместители являются одинаковыми или разными; - нафтил, который не замещен либо моно- или полизамещен галогеном, трифторметилом, (C₁-C₄)-алкилом, гидроксилом или (C₁-C₄)-алкокси; или - пиридил, тиенил, индолил, хинолил, бензотиенил или имидазолил.

Можно получить соли соединений формулы I, которые не являются солями четвертичного аммония. Эти соли включают соли, получаемые при взаимодействии с минеральными и органическими кислотами, обеспечивающими необходимое отделение или кристаллизацию соединений формулы I, такими как пикриновая кислота, щавелевая кислота или оптически активная кислота, например миндальная или камфорсульфоновая кислота, а также с минеральными и органическими кислотами, образующими фармацевтически приемлемые соли, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, бисульфат, первичный кислый фосфат, метансульфонат, метилсульфат, малеат, фумарат, нафталин-2-сульфонат, бензолсульфонат, глюконат, цитрат, изэтионат или паратолуолсульфонат.

Анионами X^- являются такие анионы, которые обычно используют для образования соли с ионами четвертичного аммония и предпочтительно представляют собой ионы хлорида, бромида, йодида, ацетата, бисульфата, метансульфоната, паратолуолсульфоната и бензолсульфоната.

Предпочтение отдается фармацевтически приемлемым анионам, например хлориду, метансульфонату или бензолсульфонату.

В соответствии с настоящим изобретением алкильные или алкоксильные группы являются группами с нормальными или разветвленными цепями; атомом галогена является атом хлора, брома, фтора или йода.

В заместителях группы Z = фенил заместитель (C₁-C₁₀)-алкил означает, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил или н-пентил, гексил или н-гексил, гептил или н-гептил, октил или н-октил, нонил или н-нонил, децил или н-децил; (C₃-C₈)-циклоалкил, возможно замещенный метилом, означает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-, 2- или 3-метилциклопентил, циклогексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилциклогексин, циклогептил или циклооктил; (C₁-C₁₀)-алкокси означает, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, гексилокси, гептилокси, нонилокси или децилокси; (C₃-C₈)-циклоалкокси, возможно замещенный метилом, означает, например, циклопропокси, циклогексилокси, 1-, 2-, 3- или 4-метилциклогексилокси, циклогептилокси или циклооктилокси; (C₁-C₁₀)-алкилтио означает, например, метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, гексилтио, гептилтио, октилтио, нонилтио или децилтио; (C₁-C₆)-алкилкарбонилокси означает, например, ацетокси, пропионилокси, бутирилокси, валерилокси, капроилокси или гептаноилокси; (C₁-C₆)-алкилкарбониламино означает, например, ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, изобутириламино, валериламино, капроиламино или гептаноиламино; (C₁-C₄)-алкоксикарбонил означает, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил; и (C₃-C₇)-циклоалкоксикарбонил означает, например, циклопропоксикарбонил, циклобутоксикарбонил, циклопентоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил или циклогептилоксикарбонил.

Радикал Z предпочтительно является фенилом, который не замещен либо моно- или полизамещен атомом галогена, в частности атомом хлора, фтора или йода, трифторметилом, (C₁-C₄)-алкилом, гидроксилом или (C₁-C₄)-алкокси; нафтилом, который не замещен либо моно- или полизамещен галогеном, трифторметилом, (C₁-C₄)-алкилом, гидроксилом или (C₁-C₄)-алкокси; пиридилом; тиенилом; индолилом, хинолилом, бензотиенилом или имидазолилом.

В соответствии с настоящим изобретением предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, в которых: A является двухвалентным радикалом, выбираемым из: A₁) -O-CO- A₂) -CH₂-O-CO A₃) -O-CH₂-CO A₄) -O-CH₂-CH₂- A₅) -N(R₁)-CO- A₆) -N(R₁)-CO-CO- A₇) -N(R₁)-CH₂-CH₂- где R₁ обозначает водород или (C₁-C₄)-алкил; и Am обозначает: i - либо группу Am₁ формулы где J₁ является: i₁ - либо группой где Ar₂ обозначает пиридил; фенил, который не замещен либо моно- или полизамещен заместителем, выбираемым из группы, включающей атом галогена, гидроксил, (C₁-C₄)-алкокси, (C₁-C₄)-алкил, трифторметил, причем указанные заместители являются одинаковыми или разными; и R₂ обозначает водород; (C₁-C₇)-алкил; бензил; формил; или (C₁-C₇)-алкилкарбонил; i₂ - либо группой где Ar₂ имеет указанные выше значения; n равен 0 или 1; и R₃ обозначает водород; (C₁-C₇)-алкил; формил; (C₁-C₇)-алкилкарбонил; циано; группу -(CH₂)_q-OH; группу (C₁-C₇)-aлкил-O-(CH₂)_q-; группу HCOO-(CH₂)_q-; группу (C₁-C₇)-алктил-COO-(CH₂)_q-; группу (C₁-C₇)-алкил-NHCOO-(CH₂)_q-; группу -NR₄R₅; группу -(CH₂)_q-NR₆COR₇; группу -(CH₂)_q-NR₆COOR₈; группу -(CH₂)_q-NR₆SO₂R₉; группу -(CH₂)_q-NR₆CONR₁₀R₁₁; группу -CH₂-NR₁₂R₁₃; группу -CH₂-CH₂-NR₁₂R₁₃; карбоксил; (C₁-C₇)-алкоксикарбонил; группу -CONR₁₀R₁₁; карбоксиметил; (C₁-C₇)-алкоксикарбонилметил; группу -CH₂-CONR₁₀R₁₁; или 2-аминотиазол-4-ил, где аминогруппа является свободной или замещена одним или двумя (C₁-C₇)-алкилами; или R₃ образует двойную связь между атомом углерода, к которому он присоединен, и смежным атомом углерода пиперидинового кольца; q равен 0, 1 или 2; R₄ и R₅ независимо друг от друга обозначают водород или (C₁-C₇)-алкил; R₅ может также быть (C₃-C₇)-циклоалкилметилом, бензилом или фенилом; либо R₄ и R₅ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбираемый из азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, тиоморфолина, пергидроазепина; R₆ обозначает водород или (C₁-C₇)-алкил; R₇ обозначает водород; (C₁-C₇)-алкил; винил; фенил; бензил; пиридил; (C₃-C₇)-циклоалкил, который не замещен или замещен одним или несколькими метилами; либо R₆ и R₇ вместе обозначают группу -(CH₂)_p-; p равен 3 или 4; R₈ обозначает (C₁-C₇)-алкил или фенил; R₉ обозначает (C₁-C₇)-алкил; аминогруппу, которая является свободной или замещена одним или двумя (C₁-C₇)-алкилами; или фенил, который не замещен либо моно- или полизамещен заместителем, выбираемым из группы, включающей атом галогена, (C₁-C₇)-алкил, трифторметил, гидроксил, (C₁-C₇)-алкокси, карбоксил, (C₁-C₇)-алкоксикарбонил, (C₁-C₇)-алкилкарбонилокси, циано, нитро и аминогруппу, которая является свободной или замещена одним или двумя (C₁-C₇)-алкилами, причем указанные заместители являются одинаковыми или разными; R₁₀ и R₁₁ независимо друг от друга обозначают водород или (C₁-C₇)-алкил; R₁₁ может также быть (C₃-C₇)-циклоалкилом, (C₃-C₇)-циклоалкилметилом, гидроксилом, (C₁-C₄)-алкокси, бензилом или фенилом; либо R₁₀ и R₁₁ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбираемый из азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, тиоморфолина и пергидроазепина; и R₁₂ и R₁₃ независимо друг от друга обозначают водород или (C₁-C₇)-алкил; R₁₃ может также быть (C₃-C₇)-циклоалкилметилом или бензилом; i₃ - либо группой где R₃ имеет указанные выше значения; R₁₄ обозначает (C₁-C₇)-алкил или (C₃-C₇)-циклоалкил; R₁₄ может также быть группой -CONR₁₅R₁₆, если R₃ является водородом, или группой -NR₁₅R₁₆, если R₃ является циано, карбоксилом, (C₁-C₇)-алкоксикарбонилом или группой -CONR₁₀R₁₁; и R₁₅ и R₁₆ независимо друг от друга обозначают (C₁-C₇)-алкил; либо R₁₅ и R₁₆ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбираемый из азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, тиоморфолина и пергидроазепина; ii - либо группу Am₂ формулы где J₂ является: ii₂ - или группой где Ar₃ обозначает фенил, который не замещен либо моно- или полизамещен заместителем, выбираемым из группы, включающей атом галогена, гидроксил, (C₁-C₄)-алкокси, (C₁-C₄)-алкил и трифторметил, причем указанные заместители являются одинаковыми или разными; и R₂ имеет значения, указанные выше для J₁; ii₂ - или группой где Ar₃ имеет указанные выше значения; n равен 0 или 1; Q обозначает (C₁-C₆)-алкил или бензил, причем указанный заместитель занимает аксиальное или экваториальное положение; и X является анионом; iii - либо группу Am₃ формулы где Ar₂ имеет указанные выше значения; n равен 0 или 1; X является анионом; iv - либо группу Am₄ формулы где Ar₂ имеет указанные выше значения; n равен 0 или 1; и X является анионом; m равен 2 или 3; Ar₁ обозначает фенил, который не замещен либо моно- или полизамещен заместителем, выбираемым из группы, включающей атом галогена, гидроксил, (C₁-C₄)-алкокси, (C₁-C₄)-алкил и трифторметил, причем указанные заместители могут быть одинаковыми или разными; тиенил; бензотиенил; нафтил или индолил, который не замещен или N-замещен (C₁-C₄)-алкилом или бензилом; T обозначает группу, выбираемую из -CH₂Z, -CH(C₆H₅)₂ и -C(C₆H₅)₃; T может также быть группой -CO-B-Z, если A является двухвалентным радикалом, выбираемым из -O-CH₂-CH₂ и -N(R₁)-CH₂-CH₂-; B обозначает прямую связь или метилен; и Z обозначает: - фенил, который не замещен либо моно- или полизамещен заместителем, выбираемым из группы, включающей атом галогена; трифторметил; циано; гидроксил; нитро; фенил, который не замещен либо моно- или полизамещен галогеном, трифторметилом, (C₁-C₄)-алкилом, гидроксилом или (C₁-C₄)-алкокси, причем указанные заместители могут быть одинаковыми или разными; аминогруппу, которая не замещена либо моно- или дизамещена (C₁-C₄)-алкилом; бензиламино; карбоксил; (C₁-C₁₀)-алкил; (C₁-C₇)-циклоалкил, который не замещен либо моно- или полизамещен метилом; (C₁-C₁₀)-алкокси; (C₃-C₇)-циклоалкокси, который не замещен либо моно- или полизамещен метилом; меркапто; (C₁-C₁₀)-алкилтио; (C₁-C₆)-алкилкарбонилокси; формиламино; (C₁-C₆)-алкилкарбониламино; бензоиламино; (C₁-C₄)-алкоксикарбонил; (C₃-C₇)-циклоалкилкарбонил, карбамоил, который не замещен либо моно- или дизамещен (C₁-C₄)-алкилом; уреидо, который не замещен либо моно- или дизамещен в 3-положении (C₁-C₄)-алкилом или (C₃-C₇)-циклоалкилом; и (пирролидин-1-ил)карбониламино, причем указанные заместители являются одинаковыми или разными; - нафтил, который не замещен либо моно- или полизамещен галогеном, трифторметилом, (C₁-C₄)-алкилом, гидроксилом или (C₁-C₄)-алкокси; или - пиридил, тиенил, индолил, хинолил, бензотиенил или имидазолил, и при желании их соли, получаемые при взаимодействии с минеральными или органическими кислотами.

Кроме того, предпочтение отдается соединениям формулы I, в которой: A является двухвалентным радикалом, выбираемым из: A₁) -O-CO- A₂) -CH₂-O-CO A₃) -O-CH₂-CO A₄) -O-CH₂-CH₂- A₅) -N(R₁)-CO- A₆) -N(R₁)-CO-CO- A₇) -N(R₁)-CH₂-CH₂- где R₁ обозначает водород или (C₁-C₄)-алкил; m равен 2 или 3; Ar₁ обозначает фенил, который не замещен либо моно- или полизамещен заместителем, выбираемым из группы, включающей атом галогена, гидроксил, (C₁-C₄)-алкокси, (C₁-C₄)-алкил, трифторметил и метилендиокси, причем указанные заместители являются одинаковыми или разными; тиенил, который не замещен или замещен атомом галогена; бензотиенил, который не замещен или замещен атомом галогена; нафтил, который не замещен или замещен атомом галогена; индолил, который не замещен или N-замещен (C₁-C₄)-алкилом или бензилом; имидазолил, который не замещен или замещен атомом галогена; пиридил, который не замещен или замещен атомом галогена; или бифенил; T обозначает группу, выбираемую из CH₂-Z, -CH(C₆H₅)₂ и -C(C₆H₅)₃; T может также быть группой -CO-B-Z, если A является двухвалентным радикалом, выбираемым из -O-CH₂-CH₂ и -N(R₁)-CH₂-CH₂-; B обозначает прямую связь или метилен; Z обозначает необязательно замещенную моно-, ди- или трициклическую ароматическую или гетероароматическую группу; и Am обозначает: i - либо группу Am₁ формулы где J₁ является: i₁ - или группой где Ar₂ обозначает пиридил; фенил, который не замещен либо моно- или полизамещен заместителем, выбираемым из группы, включающей атом галогена, гидроксил, (C₁-C₄)-алкокси, (C₁-C₄)-алкил, трифторметил, нитро и метилендиокси, причем указанные заместители являются одинаковыми или разными; тиенил; пиримидил; или имидазолил, который не замещен или замещен (C₁-C₄)-алкилом; и R₂ обозначает водород; (C₁-C₇)-алкил; бензил; формил; или (C₁-C₇)-алкилкарбонил; i₂ - или группой где Ar₂ имеет указанные выше значения; n равен 0 или 1; и R₃ является группой, выбираемой из: (1) водорода; (2) (C₁-C₇)-алкила; (3) формила; (4) (C₁-C₇)-алкилкарбонила; (5) циано; (6) -(CH₂)_q-OH; (7) -(CH₂)_q-O-(C₁-C₇)-алкила; (8) -(CH₂)_q-OCHO; (9) -(CH₂)_q-OCOR₁₇; (10) -(CH₂)_q-OCONH-(C₁-C₇)-алкила; (11) -NR₄R₅; (12) -(CH₂)_q-NR₆C(=W₁)R₇; (13) -(CH₂)_q-NR₆COOR₈; (14) -(CH₂)_q-NR₆SO₂R₉; (15) -(CH₂)_q-NR₆C(=W₁)NR₁₀R₁₁; (16) -CH₂-NR₁₂R₁₃; (17) -CH₂-CH₂-NR₁₂-R₁₃; (18) -COOH; (19) (C₁-C₇)-алкоксикарбонила; (20) -C(=W₁)NR₁₀R₁₁; (21) -CH₂-COOH; (22) (C₁-C₇)-алкоксикарбонилметила; (23) -CH₂-C(=W₁)NR₁₀R₁₁; (24) -O-CH₂CH₂-OR₁₈; (25) -NR₆COCOR₁₉; (26) -CO-NR₂₀-NR₂₁R₂₂; (27) (28) или R₃ образует двойную связь между атомом углерода, к которому он присоединен, и смежным атомом углерода пиперидинового кольца; q равен 0, 1 или 2; W₁ обозначает атом кислорода или атом серы; R₄ и R₅ независимо друг от друга обозначают водород или (C₁-C₇)-алкил; R₅ может также быть (C₃-C₇)-циклоалкилметилом, бензилом или фенилом; либо R₄ и R₅ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбираемый из азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, тиоморфолина, пергидроазепина и пиперазина, который не замещен или замещен в 4-положении (C₁-C₄)-алкилом; R₆ обозначает водород или (C₁-C₇)-алкил; R₇ обозначает водород; (C₁-C₇)-алкил; винил; фенил; бензил; пиридил; (C₃-C₇)-циклоалкил, который не замещен или замещен одним или несколькими метилами; фурил; тиенил; пирролил или имидазолил; либо R₆ и R₇ вместе обозначают группу -(CH₂)_p-; p равен 3 или 4; R₈ обозначает (C₁-C₇)-алкил или фенил; R₉ обозначает (C₁-C₇)-алкил; аминогруппу, которая является свободной или замещена одним или двумя (C₁-C₇)-алкилами; или фенил, который не замещен либо моно- или полизамещен заместителем, выбираемым из группы, включающей атом галогена, (C₁-C₇)-алкил, трифторметил, гидроксил, (C₁-C₇)-алкокси, карбоксил, (C₁-C₇)-алкоксикарбонил, (C₁-C₇)-алкилкарбонилокси, циано, нитро и аминогруппу, которая является свободной или замещена одним или двумя (C₁-C₇)-алкилами, причем указанные заместители являются одинаковыми или разными; R₁₀ и R₁₁ независимо друг от друга обозначают водород или (C₁-C₇)-алкил; R₁₁ может также быть (C₃-C₇)-циклоалкилом, (C₃-C₇)-циклоалкилметилом, гидроксилом, (C₁-C₄)-алкокси, бензилом или фенилом; либо R₁₀ и R₁₁ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбираемый из азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, тиоморфолина и пергидроазепина; R₁₂ и R₁₃ независимо друг от друга обозначают водород или (C₁-C₇)-алкил; R₁₃ может также быть (C₃-C₇)-циклоалкилметилом или бензилом; R₁₇ обозначает (C₁-C₇)-алкил; (C₃-C₇)-циклоалкил, который не замещен или замещен одним или несколькими метилами; фенил или пиридил; R₁₈ обозначает водород; (C₁-C₇)-алкил; формил или (C₁-C₇)-алкилкарбонил; R₁₉ обозначает (C₁-C₄)-алкокси; R₂₀ обозначает водород или (C₁-C₇)-алкил; R₂₁ и R₂₂ независимо друг от друга обозначают водород или (C₁-C₇)-алкил; либо альтернативно R₂₁ и R₂₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбираемый из пирролидина, пиперидина и морфолина; R₂₃ обозначает водород или (C₁-C₇)-алкил; и R₂₄ и R₂₅ независимо друг от друга обозначают водород или (C₁-C₇)-алкил; R₂₅ может также быть формилом или (C₁-C₇)-алкилкарбонилом; i₃ - либо группой где R₃ имеет указанные выше значения; R₁₄ обозначает (C₁-C₇)-алкил или (C₃-C₇)-циклоалкил; R₁₄ может также быть группой -CONR₁₅R₁₆, если R₃ является водородом, или группой -NR₁₅R₁₆, если R₃ является циано, карбоксилом, (C₁-C₇)-алкоксикарбонилом или группой -C(=W₁)NR₁₀R₁₁; и R₁₅ и R₁₆ независимо друг от друга обозначают (C₁-C₇)-алкил; либо R₁₅ и R₁₆ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбираемый из азетидина, пирролидина, пиперидина, морфолина, тиоморфолина и пергидроазепина; ii - либо группу Am₂ формулы где J₂ является: ii₂ - или группой где Ar₃ обозначает фенил, который не замещен, либо моно- или полизамещен заместителем, выбираемым из группы, включающей атом галогена, гидроксил, (C₁-C₄)-алкокси, (C₁-C₄)-алкил и трифторметил, причем указанные заместители являются одинаковыми или разными; и R₂ имеет значения, указанные выше для J₁; ii₂ - или группой где Ar₃ имеет указанные выше значения; n равен 0 или 1; Q обозначает (C₁-C₆)-алкил или бензил, причем указанный заместитель занимает аксиальное или экваториальное положение; и X является анионом; iii - либо группу Am₃ формулы где Ar₂ имеет указанные выше значения; n равен 0 или 1; и X является анионом; iv - либо группу Am₄ формулы где Ar₂ имеет указанные выше значения; n равен 0 или 1; X является анионом; и при желании их соли, получаемые при взаимодействии с минеральными или органическими кислотами.

Другую группу предпочтительных соединений по настоящему изобретению составляют соединения формулы где Aa является двухвалентным радикалом, выбираемым из -O-CO-; -CH₂-O-CO-; -O-CH₂-CO-; -N(R₁)-CO- и -N(R₁)-CO-CO-, где R₁ обозначает водород или (C₁-C₄)-алкил; Am_a обозначает: * либо группу Am_2a формулы * либо группу Am₃ формулы n равен 0 или 1; Q имеет значения, указанные выше для соединения формулы I, и занимает аксиальное положение; X является фармацевтически приемлемым анионом; Ar₂ и Ar₃ имеют значения, указанные выше для соединения формулы I; Ar_1a обозначает фенил, который не замещен либо моно- или полизамещен заместителем, выбираемым из группы, включающей атом галогена, гидроксил, (C₁-C₄)-алкокси, (C₁-C₄