19,11-перекрытые мостиками 4-эстрены, способ их получения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения

19,11-перекрытые мостиками 4-эстрены, способ их получения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения

Реферат

 

Описываются новые 19, 11-перекрытые мостиками 4-эстрены общей формулы I, где R^6a и R^6b каждый обозначает атом водорода или вместе метиленовую группу и R⁷ обозначает атом водорода, или R^6a обозначает атом водорода или атом фтора, хлора, брома или йода, или обозначает насыщенный, находящийся в - или -положении алкильный остаток с прямой или разветвленной цепью с количеством С-атомов до 4, и R^6b и R⁷ представляет каждый атом водорода или вместе дополнительную связь, или R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ каждый обозначает атом водорода, R¹⁴ обозначает атом водорода в -положении и R¹⁵ и R¹⁶ обозначают вместе дополнительную связь или метиленовый мостик в -положении, или R¹⁶ вместе с R¹⁷ обозначают метиленовый мостик в -положении и R¹⁷ обозначает группу -C-R²², или R¹⁶ обозначает атом водорода и R¹⁴ и R¹⁵ обозначают вместе дополнительную связь, R¹¹, R¹¹ и R¹⁹ обозначают каждый атом водорода, или R¹¹ обозначает атом водорода в -положении и R¹¹ и R¹⁹ обозначают вместе дополнительную связь, или R¹⁹ обозначает атом водорода и R¹¹ и R¹¹ обозначаютвместедополнительнуюсвязь,R¹⁷/R¹⁷обозначают-OR²¹/-(CH₂)_n-A, -OR²¹/-(CH₂)_m-CC-B, -OR²¹/-(CH₂)_p-CH= CH-(CH₂)_k-D, -OR²¹/-HC=C=CEG,-OR²¹/-CF₃, -C-R²²/-OR²³, -C-R²²/-C₁-C₄-алкил или -С-R²²/-False или R¹⁷/R¹⁷ обозначают вместе формулы II, где х = 1, U = 0; R²¹ обозначает атом водорода, R²³ обозначает C₁-C₄-алкильную группу, R²² обозначает С₁-С₃-алкильную группу, А обозначает атом водорода, цианогруппу или -ОR²⁵ и R²⁵ обозначает водород, В обозначает атом водорода, C₁-C₄-алкильную группу, C₂- или C₃-алкильную группу, D обозначает атом водорода или гидроксигруппу, Е и G обозначают каждый атом водорода или C₁-C₃-алкил, N обозначает 0, 1, 2, 3 или 4, m обозначает 0,1 или 2, р обозначает 0 или 1, k обозначает 0, 1, 2 или 3 и R¹⁶ обозначает атом водорода или метильную группу. Новые соединения имеют сильную гестагенную активность и применяются для получения лекарственных средств. Описывается также способ их получения, фармацевтическая композиция и промежуточные соединения. 4 c. и 9 з.п. ф-лы, 2 табл.

Настоящее изобретение относится к 19,11-перекрытым мостиками эстренам общей формулы I где W обозначает атом кислорода, оксииминогруппу или два атома водорода, R¹ и R² каждый обозначает атом водорода или вместе дополнительную связь или в -положении метиленовый мостик, R^6a и R^6b обозначают каждый атом водорода или вместе метиленовую группу или образованное вместе с атомом углерода 6 трехчленное кольцо, причем R⁷ в этих случаях обозначает атом водорода или R^6a обозначает атом водорода или атом фтора, хлора, брома или йода или обозначает насыщенный в - или -положении стоящий алкильный остаток с прямой или разветвленной цепью с количеством атомов углерода до 4, причем в этом случае R^6b и R⁷ представляют каждый атом водорода или вместе дополнительную связь, или R^6b и R⁷ обозначают вместе в - или -положении метиленовый мостик, причем R^6a представляет в этом случае атом водорода, R⁷ обозначает насыщенный стоящий в - или -положении алкильный остаток с прямой или разветвленной цепью с количеством атомов углерода до 4 или обозначает тиогруппу -SR²⁰, где R²⁰ представляет атом водорода или группу алканоила с 1-4 атомами углерода, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ обозначают каждый атом водорода или R¹⁴ обозначает в -положении находящийся атом водорода и R¹⁵ и R¹⁶ обозначают вместе дополнительную связь или в - или -положении стоящий метиленовый мостик, или R¹⁴ и R¹⁵ обозначают каждый атом водорода и R¹⁶ обозначает в - или -положении стоящую C₁-C₄-алкильную группу или R¹⁶ вместе с R¹⁷ обозначают в -положении метиленовый мостик и R¹⁷ обозначает группу , R¹⁶ обозначает атом водорода и R¹⁴ и R¹⁵ обозначают вместе дополнительную связь, R¹¹, R¹¹ и R¹⁹ обозначают каждый атом водорода или R¹¹ обозначает в -положении атом водорода и R¹¹ и R¹⁹ обозначают вместе дополнительную связь или R¹⁹ обозначает атом водорода и R¹¹ и R¹¹ обозначают вместе дополнительную связь, R¹⁷/R¹⁷ обозначают -OR²¹/-(CH₂)_n-A -OR²¹/-(CH₂)_m-CC-B -OR²¹/-(CH₂)_p -CH=CH-(CH₂)_k-D -OR²¹/-HC=C=CEG -OR²¹/-CF₃ или R¹⁷/R¹⁷ обозначают вместе c x = 1 или 2, с U=0 или c R²¹ и R²³ в значении атома водорода, группы С₁-С₄-алкила или группы C₁-C₄-алканоила, R²² - в значении группы C₁-C₃-алкила, А - в значении атома водорода, группы циано, -COOR²⁴ или -OR²⁵, причем R²⁴ обозначает C₁-C₄-алкил и R²⁵ обозначает водород, C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-алканоил, B - в значении атома водорода, группы C₁-C₄-алкила, группы C₂- или C₃-алкинила, атома фтора, хлора, брома или йода, группы оксиалкила, алкоксиалкила или алканоилоксиалкила соответственно с 1-4 атомами углерода в части алкил-, алкокси- или алканоилокси, D - в значении атома водорода, окси-, C₁-C₄-алкокси- или C₁-C₄-алканоилоксигруппы, E и G - в значении водорода или C₁-C₃-алкила, n - в значении 0, 1, 2, 3 или 4, m - в значении 0, 1 или 2, p - в значении 0 или 1, k - в значении 0, 1, 2 или 3 и R¹⁸ обозначает атом водорода или группу метила.

Согласно настоящему изобретению предпочтительными являются такие соединения общей формулы I, в которых W обозначает атом кислорода или два атома водорода, R^6a и R^6b каждый обозначает атом водорода или обозначают вместе образованное с атомом углерода 6 трехчленное кольцо, или R^6a обозначает атом хлора или атом брома или насыщенный в - или -положении C₁-C₄-алкильный остаток с прямой цепью, или R^6b и R⁷ обозначают вместо в -положении метиленовый мостик или обозначают вместе дополнительную двойную связь, или R⁷ обозначает насыщенный в - или -положении алкильный остаток с прямой или разветвленной цепью с количеством атомов углерода до 4, R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ обозначают каждый атом водорода или R¹⁴ обозначает в -положении атом водорода и R¹⁵ и R¹⁶ обозначают вместе дополнительную связь в - или в -положении метиленовый мостик, R¹⁷/R¹⁷ обозначает -OH/-CH₃, -OC(O)CH₃/-CH₃; -OH/-CCH, -OC(O)CH₃/-C=CH; -OH/-CC-CH₃, -OC(O)CH₃/-CC-CH₃, -C(O)CH₃/-OC(O)CH₃; и другие заместители могут иметь все указанные в формуле I значения.

Особенно предпочтительными являются названные ниже соединения: 17-(ацетилокси)-9,11 -дигидро-6'H-бензо[10,9,11]- 19-норпрегн-4-ен-3,20-дион; 17-(ацетилокси)-9,11 -дигидро-6'H-бензо[10,9,11] - 19-норпрегн-4,6-диен-3,20-дион; 17-(ацетилокси)-9,11 -дигидро-6-метил-6'H-бензо [10,9,11] -19-норпрегн-4,6-диен-3,20-дион; 17-(ацетилокси)-9,11 -дигидро-6 -метил-6'H-бензо[10,9,11]- 19-норпрегн-4-ен-3,20-дион; 17-(ацетилокси)-6-хлор-9,11 -дигидро-6'H-бензо [10,9,11] -19-норпрегн-4,6-диен-3,20-дион; 17-(ацетилокси)-6-хлор-1 ,2 ,9,11 -тетрагидро- 3'H-циклопропа[1,2] [6''H]бензо-[10,9,11]-19-норпрегн-4,6-диен- 3,20-дион; 17-(ацетилокси)-4', 5', 9,11 -тетрагидро-6'H-бензо [10,9,11]-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион; 17-(ацетилокси)-6-метил-4', 5',9,11 -тетрагидро-6'H-бензо- [10,9,11]-19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион; 17-(ацетилокси)-6-хлор-1 , 2 ,4'',5'',9,11 - гексагидро-3'H-циклопропа[1,2][6''H]бензо-[10,9,11]- 19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион; 17-(ацетилокси)-5', 6'-дигидро-9H-бензо[10,9,11)-19-норпрегн-4- ен-3,20-дион; 17-(ацетилокси)-5', 6'-дигидро-6-метил-9H-бензо[10,9,11] - 19-норпрегн-4,6-диен-3,20-дион; 17-(ацетилокси)-9,11 -дигидро-6'H-бензо[10,9,11] - 18a-гомо-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион; 17-(ацетилокси)-9,11 -дигидро-6-метил-6'H-бензо [10,9,11]]-18a-гомо-19-норпрегна-4,6-диен-3,20-дион; 9,11 -дигидро-17-метил-6'H-бензо[10,9,11]-19- норпрегн-4-ен-3,20-дион; 3', 9,11 16 -тетрагидроциклопропа[16,17][6H]бензо [10,9,11]-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион; 9,11 -дигидро-17-метил-6'H-бензо[10,9,11] -18a-гомо- 19-норпрегн-4-ен-3,20-дион; 3', 9,11 ,16 -тетрагидроциклопропа[16,17][6H]бензо [10,9,11]-18a-гомо-19-норпрегн-4-ен-3,20-дион; 9,11 -дигидро-17 окси-17 -метил-6'H-бензо [10,9,11]эстр-4-ен-3-он; 9,11 -дигидро-17 -этинил- 17 -окси-6'H-бензо [10,9,11]-эстр-4-ен-3-он; 9,11 дигидро-17 -окси-17 -(1-пропинил)-6'H-бензо- [10,9,11]эстр-4-ен-3-он; 9,11 -дигидро-17 -гидрокси-17 -(1,3- пентадиинил)-6'H-бензо[10,9,11]эстр-4-ен-3-он; (Z)-9,11 -дигидро-17 окси-17 -(3-окси-1- пропенил)-6'H-бензо[10,9,11]эстр-4-ен-3-он; 9,11 дигидро-17 окси-17 -(3-оксипропил)-6'H-бензо- [10,9,11] эстр-4-ен-3-он; 17 -окси-17 -метил-4',5',9,11 -тетрагидро-6'H-бензо- [10,9,11] эстр-4-ен-3-он; 17 -этинил-17 -окси-4',5',9,11 -тетрагидро-6'H-бeнзо- [10,9,11] эстр-4-ен-3-он; 17 -окси-17 -(1-пропинил)-4', 5', 9,11 -тетрагидро-6'H-бензо[10,9,11]эстр-4-ен-3-он; 5',6'-дигидро-17 -этинил-17 -окси-9H-бензо [10,9,11]эстр-4-ен-3-он; 5', 6'-дигидро-17 -окси-17 -(1-пропинил)-9H-бензо [10,9,11]эстр-4-ен-3-он; 9,11 -дигидро-17 -этинил-17 -окси-6'H-бензо [10,9,11]-18a-гомоэстр-4-ен-3-он; 9,11 -дигидро-17 -окси-17 -(1-пропинил)-6'H-бензо [10,9,11]18a-гомоэстр-4-ен-3-он; 17 -(1-бутинил)-9,11 -дигидро-17 окси-6'H-бензо [10,9,11]-18a-гомоэстр-4-ен-3-он; 9,11 -дигидро-17 -(1,2-пропадиенил)-17 -окси-6'H-бензо[10,9,11]-18a-гомоэстр-4-ен-3-он; 17 -этинил-17 -окси-4',5',9,11 тетрагидро-6' H-бензо[10,9,11]-18a-гомоэстр-4-ен-3-он; 17 -окси-17 -(1-пропинил)-4', 5', 9,11 -тетрагидро-6'H-бензо [10,9,11]-l8a-гомоэстр-4-ен-3-он; 5', 6'-дигидро-17 -этинил-17 -окси-9H-бензо[10,9,11]-18a- гомоэстр-4-ен-3-он; 5, '6'-дигидро-17 окси-17 -(1-пропинил)-9H-бензо[10,9,11]-18a-гомоэстр-4-ен-3-он; 9,11 -дигидро-17 этинил-17 -окси-6'H-бензо[10,9,11] эстр-4,15-диен-3-он; 9,11-дигидро-17 -окси-17 -(1-пропинил)-6'H-бензо [10,9,11]эстра-4,15-диен-3-он; 17 -этинил-17 -окси-4',5',9,11 -теграгидро- 6'H-бензо-[10,9,11] эстра-4,15-диен-3-он; 5', 6'-дигидро-17 -этинил-17 -окси-9H-бензо[10,9,11] эстра-4,15-диен-3-он; 5', 6'-дигидро-17 -окси-17 -(1-пропинил)-9H-бензо[10,9,11]эстра-4,15-диен-3-он; 9,11 -дигидро-17 -этинил-17 -окси-6'H-бензо [10,9,11]-18a-гомоэстра-4,15-диен-3-он; 9,11 -дигидpo-17 -oкси-17 -(1-пpoпинил)-6'H-бензo [10,9,11]-18a-гомоэстра-4,15-диен-3-он; 17 -этинил-17 -окси-4',5',9,11 -тетрагидро-6'H-бензо- [10,9,11]-18a-гомоэстра-4,15-диен-3-он; 5', 6'-дигидро-17 этинил-17 -окси-9H-бензо[10,9,11-18a- гомоэстра-4,15-диен-3-он; 5', 6'-дигидро-17 -окси-17 -(1-пропинил)-9H- бензо[10,9,11]-18a-гомоэстра-4,15-диен-3-он; 4'', 5'', 9,11 -тетрагидроспиро[6'H-бензо [10,9,11]эстр-4-ен-17 , 2''(3''H)-фуран)-3-он; 3'', 4'', 9,11 -тетрагидроспиро[6'H-бензо[10,9,11] эстр-4- ен-17 , 2''(5''H)-фуран]3,5''-дион; 3'''', 4'''', 6 ,7 ,9,11 ,15 ,16 - октагидроспиро[3'H,3''H-дициклопропа[6,7: 15,16] - [6H]бензо[10,9,11]эстр-4-ен-17 , 2''''(5''''H)-фуран]-3,5''''- дион; 3'''',4'''',9',11' ,15',16' - гексагидроспиро[циклопропан-1,6'-[3H] -циклопропан-[15,16] [6H]бензо[10,9,11]эстр-4-ен-17' , 2''''(5'''')-фуран] -3',5''''-дион; 3'''', 4'''', 9', 11 ,15' ,16' -гексагидроспиро [циклопропан-1,6'-[3H] циклопропа[15,16] -[6H] бензо[10, 9,11] эстра-1,4-диен-17' , 2''''(5''''H)-фуран-3',5''''-дион; 3'''',4''',4'''',5''',6 ,7 ,9,11 ,15 ,16 -декагидроспиро-[3'H, 3''H-дициклопропа-[6,7:15,16][6H]бензо[10,9,11] эстр-4-ен-17 , 2''''(5''''H)-фуран-3,5''''-дион; 3'', 4'', 9,11 -тетрагидроспиро[6'H]-бензо[10,9,11]-18a- гомоэстр-4-ен-17 ,2''(5'')-фуран]-3,5''-дион; 3'''', 4'''',6 ,7 ,9,11 ,15 ,16 октагидроспиро [3',H,3''H]-дициклопропа[6,7: 15,16] [6H] -бензо[10,9,11] - 18a-гомоэстра-4-ен-17 , 2''''(5''''H)-фуран]-3,5''''-дион; 9,11 -дигидро-17 -этинил-H'6-бензо [10,9,11]эстр-4-eн-17 -ол; 17 -этинил-4',5',9,11 -тетрагидро-6'H-бензо [10,9,11]эстр- 4-ен-17 -ол; 5',6'-дигидро-17 -этинил-9H-бензо[10,9,11]эстр-4-ен- 17 -ол; 9,11 -дигидро-17 -этинил-6'H-бензо[10,9,11]эстр- 4,15-диен-17-ол; 9,11 -дигидро-17 -этинил-6'H-бензо[10,9,11] -18a-гомоэстр-4-ен-17 -ол; 9,11 -дигидро-17 -этинил-6'H-бензо [10,9,11]-18a-гомоэстр-4,15-диен-17-ол.

9,11 -перекрытые мостиками стероиды как наиболее близкие по структуре предложенным соединениям описаны впервые в заявке на патент ФРГ 3708942 (EP-A 10283428). Однако известные соединения в отличие от обсуждаемых здесь соединений не имеют никакого этено- или этаномостика между C11 и C19; там оба атома углерода перекрыты мостиком через два соседних атома углерода замещенного обычно фениленового кольца. Как известные, так и описанные здесь соединения отличаются исключительно высоким сродством к гестагенному рецептору.

В тесте связывания гестагенного рецептора с применением цитозола из гомогената матки кролика и ³H-прогеcтерона в качестве исходного вещества новые соединения показывают очень сильное сродство к гестагенному рецептору и высокую эффективность в тесте сохранения беременности у крысы после подкожного введения.

В табл. 1 указаны факторы конкуренции (K_F) в тесте связи гестагенного рецептора. Фактор конкуренции K_F в качестве критерия для силы связи определен как отношение концентрации испытываемого вещества к концентрации вещества-этанола (прогестерон), при которой оба соединения показывают одинаковое по величине вытеснение ³H-прогестерона из комплекса прогестерона-рецептора, так как низкая величина K_F показывает большую силу связи (высокое сродство) (табл. 1).

Но в то время как такое сильное связывание у известных соединений приводит в первую очередь к ярко выраженной конкурентной прогестерон-антагонистической активности, и, следовательно, эти соединения можно применять в первую очередь для абортов, против гормональных нарушений, при менструациях и при начале родов, соединения по изобретению неожиданно отличаются сильной агонистической, т.е. гестагенной, активностью.

Гестагенное действие в известном тесте сохранения беременности у крысы определяли после подкожного введения соединений. Результаты обобщены в табл. 2.

Следовательно, соединения общей формулы I по изобретению имеют очень сильную гестагенную эффективность только при слабой андрогенной или даже слабо антиандрогенной активности (диссоциация).

На основании своей гестагенной эффективности новые соединения общей формулы I можно применять одни или в комбинации с эстрогеном в препаратах для контрацепции.

Дозировка соединений по изобретению в контрацепционных препаратах должна составлять преимущественно от 0,01 до 2 мг на 1 день.

Гестагенные и эстрогенные компоненты активного вещества в контрацепционных препаратах назначают вместе орально. Ежедневная доза преимущественно одноразовая.

В качестве эстрогенов применяют преимущественно синтетические эстрогены как этинилэстрадиол, 14 ,17 -этано-1,3,5(10)-эстратриен- 3,17 -диол (WO 88/01275) или 14 ,17 -этано- 1,3,5(10)-эстратриен-3,16 ,17 -триол (WO 91/08219).

Эстроген назначают в количестве, которое соответствует количеству от 0,01 до 0,05 мг этинилэстрадиола.

Новые соединения общей формулы I можно применять также в препаратах для лечения гинекологических нарушений и для заместительной терапии. Благодаря их благоприятному спектру действия соединения по изобретению особенно хорошо пригодны для лечения предменструальных болей, как головные боли, депрессивные дурные настроения, задержка воды и мастодиния. Суточная доза при лечении предменструальных болей составляет около 1-20 мг.

Получение фармацевтических препаратов на основе новых соединений осуществляют известным образом, причем активное вещество в случае необходимости в комбинации с эстрогеном с обычными галеновыми веществами-носителями, с растворителями, в случае необходимости с веществами, корригирующими неприятный вкус лекарства, и т.д. обрабатывают и переводят в желательную форму применения.

Для предпочтительного орального введения применяют, в частности, таблетки, драже, капсулы, пилюли, суспензии или растворы.

Для парентерального введения применяют, в частности, масляные растворы, как, например, растворы в кунжутном масле, касторовом масло и в хлопковом масле. Для повышения растворимости можно добавлять агенты растворения, как, например, бензилбензоат или бензиловый спирт.

Можно также включать вещества по изобретению в подкожную систему и тем самым вводить их под кожу.

Наконец, можно использовать новые соединения также в качестве гестагенных компонентов в ставших недавно известными составах для контроля способности женщин производить потомство, которые отличаются дополнительным применением конкурентного прогестеронантагониста (H.B. Croxatto и A.M. Salvatierra в Female Contraception and Male Fertility Regulation, ed. by Runnebaum, Rabe & Kiesel, том 2, Advances in Gynecological and Obstetric Research Series, Parthenon Publishing Group, 1991, стр. 245).

Дозировка лежит в уже указанной области, приготовление состава можно осуществлять как при обычных OC-препаратах. При этом применение дополнительного конкурентного прогестерон-антагониста можно осуществлять также последовательно.

Новые соединения общей формулы I получают по способу изобретения в результате того, что соединение общей формулы II где k обозначает защитную кето- или оксигруппу и атом водорода, X обозначает находящийся в син- или анти-положении атом хлора или брома, R¹⁸ обозначает атом водорода или группу метила, Q обозначает оксигруппу в -положении и S обозначает атом водорода в -положении, или Q и S обозначают вместе кетонный атом кислорода, или, кроме того, обозначают одну из названных в формуле I R¹⁷/R¹⁷ - комбинаций заместителей, включая спиросоединения, причем имеющиеся в них оксигруппы и/или кетогруппы в случае необходимости защищены, a) радикальной циклизацией переводят в соединение общей формулы III где k, R¹⁸ и Q и S имеют указанное в формуле II значение, b) затем, если Q обозначает оксигруппу, последнюю по желанию окисляют, c) если R¹¹, R¹¹ и R¹⁹ в конце должны представлять атом водорода, 19,11 - этеномостик гидрируют, или d) если R¹⁹ в конце должен обозначать атом водорода и R¹¹ и R¹¹ вместе должны обозначать дополнительную двойную связь, двойную связь в 19,11 -этеномостике подвергают изомеризации в 11-положение (экзо-положение), e) по желанию вводят в D-кольцо 15,16-двойную связь и эту связь f) по желанию изомеризируют в 14,15-положение или g) метиленируют в соответствующее 15 ,16 - метиленовое соединение и h) если Q и S вместе обозначают атом кислорода кетогруппы, превращают нуклеофильным присоединением заместителя R¹⁷ или его реакционноспособного предшественника и при необходимости этерификацией с образованием простого или сложного эфира по 17 -оксигруппе с соответствующим реагентом, вводящим остаток R²¹, или синтезируют образец замещения 17 -окси-17 -алканоила, и 17 - оксигруппу в случае необходимости подвергают этерификации c образованием простого или сложного эфира при помощи соответствующего дающего остаток R²³ реактива, i) в случае необходимости частичным или полным гидрированием ненасыщенной C₁₇-боковой цепи и j) по желанию окислением соответствующего 17-(3-оксипропил)- или 17-(4-оксибутил)- соединения для образования 17-спиролактона или k) по желанию реакцией циклизации соответствующего (Z)-17-(3- оксипроп-1-енил)- или (Z)-17 -(4-окси-бут-1-енил)-17 -оксисоединения или соответствующих насыщенных в боковой цепи соединений для образования простого спироэфира и l) обработкой кислотой в смешиваемом с водой растворителе переводят в кетосистему, причем другие имеющиеся защитные группы также отщепляют, и этим переводят в соединение общей формулы I, и это соединение общей формулы I в случае необходимости превращают m) введением 1,2- и/или 6,7-двойной связи в случае необходимости метиленированием одной или обоих двойных связей, n) введением находящегося в - или -положении алкильного остатка с прямой или разветвленной цепью или тиогруппы SR²⁰ - в 7-положении, o) эпоксидированием 6,7-двойной связи с раскрытием эпоксида с галоидным водородом (Hal = F, Cl, Br, I) и удалением образованной 7 -оксигруппы, p) 6 -оксиметилированием и последующим отщеплением воды для 6-метиленового соединения, q) изомеризацией стоящей в экзо-положении двойной связи группы 6-метилена или прямым введением группы 6-алкила (6- алкил-4,6-диен-3-он), r) гидрированием группы 6-метилена превращают соединение общей формулы I, где R¹, R², R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷,, R¹⁷, R¹⁸, R¹¹ и R¹⁹ имеют желаемое значение, и R^6a представляет группу -метила и R^6b и R⁷ представляют каждый атом водорода или вместе представляют дополнительную связь, или s) если R^6a должен представлять насыщенный находящийся в - или -положении алкильный остаток с прямой или разветвленной цепью с количеством атомов углерода до 4, превращают катализацией при одновременной изомеризации 4 (5)-двойной связи в 5(6), эпоксидированием 5 (6)-двойной связи и нуклеофильным раскрытием 5,6 -эпоксида с защищенной 3-кетогруппой подвергают превращенное с насыщенным алкилмагнийгалогенидом или алкиллитийсоединением с прямой или разветвленной цепью с количеством атомов углерода до 4 в алкильном остатке и расщеплением защитной 3-кетогруппы в образованном соединении 5 - окси-6 -алкила при мягких кислых условиях в соответствующее 3-кето-5 -окси-6 -алкилсоединение и удалением при помощи основания 5 -оксигруппы переводят в соответствующее 3- кето-4-ен-соединение общей формулы I с находящейся в -положении 6-алкильной группой или отщеплением защитной 3-кетогруппы при жестких условиях переводят в соответствующее 3-кето-4-ен-соединение общей формулы I с находящейся в -положении группой 6-алкила и t) в случае необходимости одно из полученных выше 3- кетосоединений превращают с гидроксиламингидрохлоридом в присутствии третичных аминов при температуре между -20 и +40^oC в 3-оксииминосоединение (W=>N~OH; обозначает син- или антиположение OH) или u) в случае необходимости превращают в 3-тиокеталь, преимущественно 3-(1', 3'-этилендитио)-кеталь, и последний расщепляют восстановлением до соединения общей формулы I, где W обозначает два атома водорода.

Механизм синтеза соединений, содержащих новый вид мостика, показан на схеме 1 (см. в конце описания).

Согласно схеме 1 описанный, например, в eвропейских заявках на патенты 0110434 и 0127864 эпоксид I, в котором R¹⁸ обозначает атом водорода или группу метила и K обозначает защитную группу кеталя, раскрытием с пропаргилмагнийгалогенидами (получение см. "Синтезы ацетиленов, алленов и кумуленов", Z. Brandsma и H.D.Verkruijsse, стр. 16, Elsevier Scientific Publishing Company, Амстердам, Оксфорд, Нью-Йорк (1981) переводят в соединение формулы 2. K обозначает уходящую защитную группу кеталя, например этилендиокси- или 2,2-диметилпропилен-1,3-диоксигруппу. Используют также другие распространенные защитные группы кеталя. K может обозначать также защищенную оксигруппу и атом водорода, причем оксигруппа в этом случае защищена, например, в виде простого метоксиметилового, метоксиэтилового, тетраоксипиранилового или силилового эфира. Отщеплением защитной группы и окислением свободной оксигруппы получают кетогруппу.

Затем соединение 2 по известному способу бромируют на конце тройной связи (H.Hofmeister, K.Annen, H.Laurent и R.Wiechert, Angew. Chem. 96, стр. 720 (1984)). Потом полученное соединение 3 гидрированием или переносом гидрида переводят в винилгалогенид 4. Преимущественно реакцию осуществляют восстановлением диимида.

Радикальную циклизацию соединения 4 осуществляют аналогично уже неоднократно описанной циклизации соответствующих арилгалогенированний (см. B.E. Ottow, G.Neef и R.Wiechеrt; Angew. Chem. 101, стр. 776 (1989)). Из возможных способов для образования промежуточных радикалов здесь применяют, в частности, два: реакцию с триалкилстаннанами, преимущественно с трибутилоловогидридом, в подходящих растворителях, как, например, толуол, или превращение с литием в жидком аммиаке, смешанном с органическим растворителем, как, например, тетрагидрофуран при температурах между -78 и -33^oC.

Соединение 5 в этом случае можно известным образом окислением 17-оксифункции переводить в соединение 6. Соединения 5 и 6 представляют исходные продукты при получении соединений общей формулы I.

Если R¹¹, R¹¹ и R¹⁹ каждый представляет атом водорода, то имеющуюся в 5 или 6 двойную связь можно гидрировать известными способами.

Если R¹⁹ должен представлять атом водорода и R¹¹ и R¹¹ обозначают вместе дополнительную двойную связь, то изомеризации первоначальной двойной связи (R¹¹ = H, R¹¹ и R¹⁹ образуют вместо дополнительную связь) достигают нагреванием соединения 5 или 6 в этаноле c катализатором 5%-ный палладий на угле, который предварительно был обработан водородом, или нагреванием с небольшим количеством циклогексена. Но изомеризации можно достигать также превращением с катализатором палладий/уголь, например в этаноле или смесях тетрагидрофурана/этанола, в атмосфере водорода при комнатной температуре, или кипячением этой реакционной смеси с циклогексеном вместо водорода.

Следующие стадии включают в этом случае, возможно, желательные превращения в D-кольце: введении 15,16-двойной связи (R¹⁵ и R¹⁶ образуют общую дополнительную связь) осуществляют, например, модифицированным окислением по методу Saegusa (J.Minami, K.Takahashi, J.Shimizu, T.Kimura, J.Tsuji; Tetrahydron 42 (1986), стр. 2971; европейский патент A 0299913) соответствующих енольных соединений 17-кетона.

В случае необходимости можно изомеризировать двойную связь по 14-положению. Для этого 15,16-ен-соединения обрабатывают силикагелем/триэтиламином (S.Scholz и др., Lieb. Ann. Chem., 1989, стр. 151).

Для примеров, в которых R¹⁵ и R¹⁶ представляют вместе находящуюся в -положении метиленовую группу, введение этой группы осуществляют, например, превращением соответствующего 15,16-ен-17-он соединения с метилидом диметилсульфоксония (см., например, описание изобретения к выложенной акцептованной заявке на патент ФРГ 1183500, выложенное описание изобретения к неакцептованной заявке ФРГ 2922500, европейский патент A 0-019690, патент США 4291029 A, E.J.Cozey, M.Chaykovsky, J.Am. Chem. Soc. 84, стр. 867 (1962)).

После проведенной модификации D-кольца действуют другие стадии, прежде всего введение остатков R¹⁷ и R¹⁷ на C-17-атоме. Это введение по аналогии с известными из литературы способами (например, J. Fried, J.A.Edwards, "Органические реакции в химии стероидов", van Nostrand Reinhold Company, 1972, том 1 и 2; "Терпеноиды и стероиды", Specialist Periodical Report, The Chemical Society, Лондон, том 1-2) осуществляют в большинстве случаев нуклеофильным присоединением заместителя R¹⁷ или реакционноспособного предшественника к C-17-атому.

В случае легко енолизируемого 17-кетона, как, например, 14,15-ен-соединений, нуклефилы вводят при добавке солей церия (T.Jmamoto, N.Fakjana, K. Nakamura, Y.Sugiura, Tet.Lett., 25. 4233 (1984)).

Введение заместителя CC-B в качестве R¹⁷ с названными значениями для B осуществляют при помощи соединении металлов, которые могут образовываться также "ин ситу" и могут вступать в реакцию с 17-кетоном. Соединения мет