Способы ингибирования тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, азотсодержащие трициклические соединения, фармацевтическая композиция, предназначенная для введения ингибитора тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, например, erb-b2, erb-b3 или erb-b4, и противозачаточная композиция

Способы ингибирования тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, азотсодержащие трициклические соединения, фармацевтическая композиция, предназначенная для введения ингибитора тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, например, erb-b2, erb-b3 или erb-b4, и противозачаточная композиция

Реферат

 

Изобретение относится к медицине и касается способа ингибирования тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, например, Erb-b2, Erb-b3 или Erb-b4, путем введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества азотсодержащего гетероциклического соединения, который заключается в том, что в качестве азотсодержащего гетероциклического соединения используют соединение формулы I, где R₁-R₉ имеют указанные в формуле изобретения значения, или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат, содержащую их фармацевтическую композицию и противозачаточную композицию на их основе. Изобретение позволяет расширить ассортимент ингибиторов тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста.

I. 6 с. и 78 з.п.ф-лы, 3 табл., 9 ил.

Изобретение относится к новым азотсодержащим гетероциклическим соединениям, которые ингибируют рецептор эпидермального фактора роста, более конкретно к способам ингибирования тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, азотсодержащим трициклическим соединениям, фармацевтической композиции, предназначенной для введения ингибитора тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, например, Erb-b2, Erb-b3 или Erb-b4, и противозачаточной композиции.

Известны бис-моно- и бициклические ариловые и гетероариловые соединения, которые можно применять для ингибирования тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста и/или рецептора фактора роста тромбоцитов (см. заявку WO 92/20642, C 07 C 43/21, A 61 K 31/44, 31/50, 31/495, 26.11.1992 г.).

Задачей изобретения является расширение ассортимента азотсодержащих гетероциклических соединений, которые можно применять для ингибирования тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, например, Erb-b2, Erb-b3 или Erb-b4.

Поставленная задача решается нижеописанными объектами.

Первым объектом изобретения является способ ингибирования тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, например, Erb-b2, Erb-b3 или Erb-b4, путем введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества азотсодержащего гетероциклического соединения, который заключается в том, что в качестве азотсодержащего гетероциклического соединения используют соединение формулы где радикалы Y и Z каждый означает углерод или азот или же один из них означает азот, а другой углерод, при этом циклическая структура представляет собой линейно конденсированный 6,6 (5 или 6) трицикл или один из радикалов Y и Z означает азот, кислород или серу, а другой из них представляет собой связь между двумя ароматическими кольцами, при этом циклическая структура представляет собой конденсированный 6,5 (5 или 6) трицикл: радикалы A, B, D и E каждый может означать углерод или один или два из этих радикалов могут означать азот, а остальные радикалы представляют собой углерод, или любые два из смежных радикалов A-E представляют собой гетероатом из пары, включающей азот, кислород или серу, с образованием 5-членного конденсированного цикла, при этом один из двух оставшихся радикалов представляет собой углерод, а другой может означать или углерод, или азот, при условии, что A и B, взятые вместе, D и E, взятые отдельно, все три радикала означают атомы азота; R₁ означает водород или низший алкил; n - 0, 1 или 2, причем если n означает 2, то R₁, независимо друг от друга, означают водород или низший алкил с 1-4 атомами углерода на связывающем атоме углерода, причем в любое соединение включаются оба возможных стереоцентра R и S; R₂ означает низший алкил с 1-4 атомами углерода, низший алкоксил с 1-4 атомами углерода, нитрогруппу, галоген, аминогруппу, m означает 0 - 3, Ar означает фенил, радикалы R₃, R₄, R₅ и R₆ независимо друг от друга означают водород, низший алкил с 1-4 атомами углерода, низший алкоксил с 1-4 атомами углерода; R₇ и R₈ независимо друг от друга могут означать единственную пару электронов, водород или низший алкил с 1-4 атомами углерода; при этом низшая алкильная группа в любом из заместителей R₃ - R₈ может быть замещена, по меньшей мере, одним или более остатком из группы, включающей аминогруппу, низшую диалкиламиногруппу, при этом, если один из радикалов R₁, R₂, R₃ или R₄ содержит хиральные центры или же значение радикала R₁ приводит к образованию хиральных центров на связывающих атомах, то соединение вышеуказанной формулы может находиться в виде индивидуальных стереоизомеров или рацемата и/или смесей диастереомеров, или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат.

Предпочтительные признаки предлагаемого способа включены в подпункты 2 - 80 формулы изобретения.

Вторым объектом изобретения являются сами азотсодержащие трициклические соединения вышеприведенной формулы и их фармацевтически приемлемые соли или гидраты.

В первую группу предпочтительных азотсодержащих трициклических соединений формулы (I) входят соединения, у которых радикалы A - E означают углерод, Y и Z, каждый, имеет значение, отличное от углерода, и, по крайней мере, один из радикалов R₃ - R₆ имеет значение, отличное от водорода, или радикалы A - E означают углерод, и один из радикалов Y и Z имеет значение, отличное от азота, замещенного водородом, а другой - связь.

Во вторую группу предпочтительных трициклических соединений формулы (I) входят соединения, выбранные из группы, включающей 4-(3-броманилино)пирроло[4,5-g]хиназолин; 4-(3-броманилино)-тиазоло[4,5-g]хиназолин; 4-(3-броманилино)оксазоло[4,5-g]хиназолин; 4-(3-броманилино)имидазоло[4,5-g]хиназолин; 4-(3-бромани-лино)триазоло[4,5-g]хиназолин; 4-(3-броманилино)-6-N-метилимидазоло-[4,5-g]хиназолин; 4-(3-бpoмaнилинo)-8-N-мeтилимидaзoлo[4,5-g]xинaзoлин; 4-(3-броманилино)пиразоло[2,3-g]хиназолин; 4-(3-броманилино)имидазоло-[4,5-h]хиназолин; 4-(3-броманилино)-бензотиено[3,2-d]пиримидин; 4-(3-броманилино)-8-нитробензотиено[3,2-d]пиримидин; 8-амино-4-(3-броманилино)бензотиено[3,2-d]пиримидин; 4-(3-броманилино)-8-метоксибензо-тиено[3,2-d]пиримидин; 4-(3-броманилино)тиазоло[4'5':4,5]тиено[3,2-d]пиримидин.

Третьим объектом изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для введения ингибитора тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, например Eгb-b2, Eгb-b3 или Eгb-b4, которая помимо фармацевтически приемлемого эксципиента, разбавителя или носителя содержит терапевтически эффективное количество соединения вышеприведенной формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата.

Четвертым объектом изобретения является способ ингибирования тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, например, Erb-b2, Erb-b3 или Erb-b4, при лечении раковых заболеваний, псориаза, панкреатита или почечных заболеваний путем введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества азотсодержащего гетероциклического соединения вышеприведенной формулы или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата.

Пятым объектом изобретения является способ ингибирования тиразинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, например, Erb-b2, Erb-b3 или Erb-b4, для предотвращения имплантации бластоцитата путем введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества азотсодержащего гетероциклического соединения вышеприведенной формулы или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата.

Шестым объектом изобретения является противозачаточная композиция, которая помимо фармацевтически приемлемого эксципиента, разбавителя или носителя содержит эффективное количество соединения вышеприведенной формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата.

Азотсодержащие трициклические соединения вышеприведенной формулы можно получать известными способами, описанными в нижепредставленных примерах, в которых названия целевых продуктов соответствуют следующей номенклатуре и нумерации: Номенклатура Все трициклы, содержащие бензольное кольцо, непосредственно конденсированное к пиримидиновому кольцу, названы производными хиназолина. Все другие трициклы названы производными пиримидина или конденсированными к бициклическому ядру, такому как индол или бензотиофен, или к двум отдельным моноциклическим гетероциклам, таким как пиридотиофен. В этих случаях первое кольцо всегда является периферическим к пиримидиновому кольцу.

Номера конденсированных циклов Для хинозолиновых производных хиназолиновое ядро обозначается буквами против часовой стрелки от связи N1-C2, (a), три возможных положения конденсации колец обозначаются f, g и h. C-кольцо пронумеровано 1-5/6 от его гетероатома с самой высокой атомной массой; нумерация конденсированного кольца считается от номера мостикового головного атома, который первым встречается при движении против часовой стрелки хиназолинового буквенного обозначения.

Для системы с тремя конденсированными гетероароматическими циклами пиримидиновое кольцо (A) всегда выбирается в качестве ключевой системы и является d-конденсированным к B-кольцу буквенного обозначения в направлении по часовой стрелке. Центральное B-кольцо пронумеровано 1-5/6, начиная с гетероатома, и двигаясь сначала по B/C кольцевому соединению, а затем по B/A кольцевому соединению. Оно может быть пронумеровано или по часовой стрелке, когда гетероатом находится внизу, или против часовой стрелки, когда гетероатом находится вверху (как показано выше), и нумерация конденсированного цикла определяется нумерацией головного мостикового атома, который встречается первым при движении по часовой стрелке пиримидинового буквенного обозначения. C-кольцо пронумеровано 1'-5'/6' от самого верхнего гетероатома в направлении к самому нижнему из гетероатомов, если он имеется, а если не имеется других гетероатомов, в направлении, которое дает самую короткую нумерацию кольцевого соединения. Первая цифра C-конденсированного кольца является номером головного мостикового атома, который имеет самое низкое значение в нумерационной системе B-кольца. В первой группе круглых скобок приведены цифры C-кольца B/C мостиковых атомов, затем, после двоеточия, даны цифровые обозначения для B-кольца для тех же самых атомов. Вторая группа круглых скобок содержит цифровые обозначения B-кольца для A/B мостиковых атомов, затем, после черты, разделяющей связь, в буквенной системе A-кольца. Так, приведенный выше пример иллюстрирует (5',4':2,3)(5,6-d) трициклическую систему.

Нумерация заместителей Во всех примерах нумерация идет от нижнего азота пиримидинового кольца как 1, а затем все немостиковые атомы учитываются последовательно в направлении против часовой стрелки от этой точки, как показано выше для 6,6,6-системы с подчеркнутыми номерами.

Пример 1 4-(3-Броманилино)бензо[g]хиназолин-гидрохлорид.

3H-Бензо[g]хиназол-4-он.

Перемешивают 3-амино-2-нафтойную кислоту (3,75 г, 20 ммолей) в формамиде при нагревании в атмосфере азота при 135^oC в течение 30 минут и при 175^oC в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в интенсивно перемешиваемый разбавленный раствор гидроксида натрия (0,2 М, 50 мл), содержащий лед, отделяют твердый продукт фильтрованием в вакууме, промывают водой (2 раза по 25 мл) и сушат в вакуумной печи при 60^oC, получая бензо[g]-3H-хиназол-4-он (3,49 г, 89%) в виде твердого продукта цвета светлого хаки.

¹H-ЯМР (диметилсульфоксид) : 12,08 (1H, шир. с); 8,84 (1H, с); 8,24 (1 H, с); 8,21 (1H, д, J = 7 Гц): 8,09 (1H, с); 7,62 (2H, выделяется д. из пентета, J_d = 1,3 Гц, J_p = 6,7 Гц).

4-Хлорбензо[g]хиназолин Суспензию бензо[g]-3H-хиназол-4-она (3,49 г, 18 ммолей) в 40 мл хлороксида фосфора кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 часов. Удаляют летучие компоненты при пониженном давлении и остаток распределяют между хлороформом (200 мл) и разбавленным водным раствором динатрийгидрофосфата (1 М, 50 мл). Органическую фазу фильтруют через слой силикагеля (50 г) и элюируют затем этот слой 20% этилацетата в хлороформе (500 мл). Объединенные элюенты концентрируют при пониженном давлении и получают 1,20 г (31%) 4-хлорбензо[g]хиназолина в виде оранжево-желтого твердого продукта.

¹H-ЯМР (диметилсульфоксид) : 9,04 (1H, с): 8,91 (1H, с); 8,65 (1H, с); 8,20-8,09 (2H, м); 7,75-7,60 (2H, м).

4-(3-Броманилино)бензо[g]хиназолин-гидрохлорид 4-Хлорбензо[g] хиназолин (214 мг, 1,0 ммоль), 3-броманилин (213 мг, 1,25 ммоля) и триэтиламин (202 мг, 2,0 ммоля) в 5 мл метоксиэтанола при перемешивании нагревают в атмосфере азота при 95^oC в течение 6 часов. Удаляют летучие компоненты при пониженном давлении и оставшийся твердый продукт тщательно растирают с метанолом. Твердый продукт перекристаллизовывают при 0^oC из смеси этанола с разбавленной соляной кислотой (смесь 1:4; 0,05 М кислота, 50 мл); после фильтрации на целите получают 4-(3-броманилино)бензо[g] хиназолин-гидрохлорид (71 мг, 18%) в виде желто-зеленого твердого продукта.

¹H-ЯМР (диметилсульфоксид) : 14,0 (1H, шир. с); 9,65 (1H, с); 9,01 (1H, с); 8,47 (1H, с); 8,29 (1H, д, J = 8,4 Гц); 8,24 (1H, д, J = 8,4 Гц); 8,18 (1H, ел. шир. с); 7,9-7,82 (2H, м); 7,78 (1H, т, J = 7,5 Гц); 7,58 (1H, д, J = 8 Гц); 7,51 (1H, т, J = 8 Гц).

Пример 2 4-[(R)-1-Фенилэтиламино]бензо[g]хиназолин-гидрохлорид 4-Хлорбензо[g]хиназолин (107 мг, 0,5 ммоля), (R)-1-фенилэтиламин (72 мг, 0,6 ммоля) и триэтиламин (202 мг, 2,0 ммоля) при перемешивании в 2 мл метоксиэтанола нагревают в атмосфере азота при 100^oC в течение 90 минут. Охлажденную реакционную смесь разбавляют 10 мл хлороформа и встряхивают с разбавленной соляной кислотой (0,2 М, 15 мл). Собирают тяжелый желтый осадок фильтрованием на воронке Бюхнера, промывают 5 мл воды и сушат в вакууме при 60^oC, получая 4-((R)-1-фенилэтиламино)бензо[g]хиназолин-гидрохлорид-гидрат (122 мг, 64%) в виде желтого твердого продукта.

¹H-ЯМР (диметилсульфоксид) : 14,75 (1H, шир. с); 10,85 (1H, д, J = 8,0 Гц); 9,61 (1H, с); 8,90 (1H, с); 8,36 (1H, с); 8,18 (1H, д, J = 8,2 Гц); 7,82 (1H, т, J = 7,6 Гц); 7,74 (1H, т, J = 7,4 Гц); 7,56 (2H, д, J = 7,5 Гц); 7,39 (2H, т, J = 7,6 Гц); 7,30 (1H, т, J = 7,4 Гц); 5,92 (1H, пентет, J = 7,2 Гц); 1,76 (3H, д, J = 7,2 Гц).

Пример 3 4-(3-Броманилино)пирроло[3,2-g]хиназолин N-(5-[E-2-диметиламноэтенил] -2,4-динитробензоил)-N', N'- диметилформамидин К раствору 5-метил-2,4-динитробензамида (Blatt A.H., J.Org. Chem. 1960, 25, 2030) (2,25 г, 10 ммолей) в 10 мл диметилформамида прибавляют трет.бутокси-бис-(диметиламино)метан (6,2 мл, 30 мл). Реакционную смесь перемешивают при 55^oC в течение 2 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток суспендируют в воде. Осадок отфильтровывают и промывают водой и этиловым спиртом; получают N-(5-[E-2-диметиламноэтенил]-2,4- динитробензоил)-N',N'-диметилформамидин; 2,76 г (84%).

¹H-ЯМР (диметилсульфоксид) : 8,55 (1H, с); 8,47 (1H, с); 8,04 (1H, д, J = 13,0 Гц); 7,76 (1H, с); 5,95 (1H, д, J = 13,0 Гц); 3,21 (3H, с); 3,00 (9H, м).

4-Оксо-3H-пирролохиназолин.

Смесь N-(5-[E-2-диметиламноэтенил] -2,4-динитробензоил)-N',N'- диметилформамидина (600 мг, 1,79 ммоля) и никеля Ренея (200 мг) в смеси тетрагидрофуран-метанол (25: 25 мл) гидрируют во вращающемся автоклаве при 1500 фунт/дюйм² (= 105,5 кг/см²) при комнатной температуре в течение 22 часов. Отфильтровывают катализатор и концентрируют фильтрат в вакууме. Сырой продукт растирают в изопропаноле и фильтруют. Твердый продукт затем промывают изопропанолом и диэтиловым спиртом и сушат в вакуумной печи при 40^oC, получая 4-оксо-3H-пирролохиназолин (190 мг, 58%) в виде светло-красного твердого продукта.

¹H-ЯМР (диметилсульфоксид) : 11,8 (1H, шир. с); 11,6 (1H, шир. с); 8,43 (1H, с); 7,95 (1 H, д, J =3,1 Гц); 7,73 (1H, д, J = 3,4 Гц); 7,55 (1H, с); 6,58 (1H, д, J = 3,4 Гц).

4-(3-Броманилино)пирроло[3,2-g]хиназолин 4-Оксо-3H-пирролохиназолин (100 мг, 0,54 ммоля) в 5 мл хлороксида фосфора кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 20 часов. Полученный в результате темно-красный раствор охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют этилацетатом (2 раза по 20 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая 30 мг твердого красного продукта. Без дополнительной очистки его суспендируют в 2 мл изопропанола, содержащего м-броманилин (0,1 мг, 0,8 ммоля). Реакционную смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Полученный в результате светло-желтый осадок отфильтровывают и промывают водой и эфиром; получают 4-(3-броманилино)пирроло[3,2-g]хиназолин (15 мг, 8%).

¹H-ЯМР (диметилсульфоксид) : 11,7 (1H, шир. с); 10,5 (1H, шир. с); 8,89 (1H, шир. с); 8,73 (1H, шир. с); 8,16 (1H, с); 7,80 (3H, м); 7,35 (2H, с); 6,77 (1H, с).

Пример 4 4-(3-Броманилино)тиазоло[5,4-g]хиназолин 5,5'-Дитио-бис-(4-амино-2-нитробензамид) Раствор гидросульфида натрия в водном метаноле (полученный по Фогелю, согласно "Элементарной Практической Органической Химии", часть 1), прибавляют по каплям при перемешивании к раствору 5- хлор-2,4-динитробензамида (5,00 г, 0,020 ммоля) в смеси тетрагидрофуран/метанол (1:1, 200 мл) до тех пор, пока не будет далее наблюдаться реакция (ТСХ-анализ). Затем раствор разбавляют водой и промывают метиленхлоридом. Водную часть подкисляют концентрированной соляной кислотой, экстрагируют этилацетатом и обрабатывают экстракт, получая маслянистый твердый продукт, который интенсивно перемешивают с метанолом в течение 3 часов. Образовавшийся осадок отфильтровывают, получают 5,5'-дитио-бис-(4-амино-2-нитробензамид) (3,11 г; 64%) в виде каштанового порошка.

¹H-ЯМР (диметилсульфоксид) : 8,88 (1H, шир. с); 8,33 (1H, шир. с); 7,99 (1H, с); 7,94 (1H, с); 3,6 - 3,3 (2H, шир. с).

5-Нитробензотиазол-6-карбоксамид.

Прибавляют при интенсивном перемешивании боргидрид натрия (0,50 г, 0,013 ммоля) к суспензии 5,5'-дитио-био-(4-амино-2-нитробензамида) (3,00 г 7,13 ммоля) в 60 мл метанола. Через 10 минут раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой, экстрагируют этилацетатом и быстро обрабатывают; получают 4-амино-5-меркапто-2-нитробензамид в виде нестабильного твердого продукта, который используют сразу. Сырое вещество растворяют в 50 мл муравьиной кислоты, нагревают при умеренном кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов, затем концентрируют досуха. Остаток тщательно растирают с метанолом/этилацетатом (1:19) и непрореагировавший дисульфид (1,41 г) удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют и хроматографируют на силикагеле. Элюирование этилацетатом/петролейным эфиром (4:1) дает головную фракцию, тогда как этилацетат дает 5-нитробензотиазол-6-карбоксамид (1,31 г, 41%) в виде желтого порошка.

¹H-ЯМР (диметилсульфоксид) : 9,70 (1H, с); 8,71 (1H, с); 8,52 (1H, с); 8,25 (1H, шир. с); 7,78 (1H, шир. с).

Тиазоло[5,4-g]хиназол-4(3H)-он.

Раствор 5-нитробензотиазол-6-карбоксамида (0,30 г, 1,34 ммоля) в смеси метанол/этилацетат (1: 1, 25 мл) гидрируют на 5%-м палладии-на-угле при 60 фунт/дюйм² (= 4,219 кг/см²) в течение 1 часа: получают 5-аминобензотиазол-6-карбоксамид. Его сразу растворяют в 30 мл триэтилортоформиата и смесь нагревают при умеренном кипячении с обратным холодильником в течение 18 часов. Прибавляют равный объем петролейного эфира к холодному раствору, осаждая тиазоло[5,4- g] хиназол-4(3H)-он (0,17 г, 57%) в виде каштанового цвета порошка.

¹H-ЯМР (диметилсульфоксид) : 12,30 (1H, шир. с); 9,67 (1H, с); 9,00 (1H, с); 8,31 (1H, с); 8,14 (1H, с).

4-(3-Броманилино)тиазоло[5,4-g]хиназолин.

Суспензию тиазоло[5,4-g] хиназол-4(3H)-она (0,25 г, 1,23 ммоля) в 20 мл хлороксида фосфора кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов, затем концентрируют досуха. Остаток распределяют между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом, органическую часть обрабатывают, получают 4-хлортиазоло[4,5- g]хиназолин (0,21 г, 0,95 ммоля) в виде желтого твердого продукта, который сразу используют. Сырой продукт и 3-броманилин (0,21 мл, 1,90 ммоля) кипятят с обратным холодильником в течение 45 минут в смеси тетрагидрофуран/изопропанол (1: 1, 20 мл), содержащей следы концентрированной соляной кислоты, затем концентрируют досуха. После тщательного растирания с этилацетатом остаток распределяют между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом, обрабатывают органическую часть и получают 4-(3-броманилино)тиазоло [5,4-g]хиназолин (0,19 г, 49%).

¹H-ЯМР (диметилсульфоксид) : 10,05 (1H, шир. с); 9,74 (1H, с); 9,38 (1H, с); 8,71 (1H, с); 8,48 (1H, с); 8,31 (1H, шир. с); 7,96 (1H, д, J = 7,7 Гц); 7,39 (1H, т, J = 7,7 Гц); 7,33 (1H, д, J =7,7 Гц).

Пример 5 4-(3-Броманилино)оксазоло[5,4-g]хиназолин 2,4-Динитро-5-гидроксибензамид.

Раствор 5-хлор-2,4-динитробензамида (5,50 г, 0,022 ммоля) в смеси п-диоксан/метанол (1: 1, 20 мл) и 20 мл 6н водного раствора гидроксида калия перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. После подкисления концентрированной соляной кислотой смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Обработка дает 2,4-динитро-5-гидроксибензамид (4,91 г, 98%) в виде желтых кубиков.

¹H-ЯМР (диметилсульфоксид) : 8,64 (1H, с); 8,16 (1H, шир. с); 7,81 (1H, шир. с); 7,13 (1H,с); 5,80 (1H, шир. с).

4-Оксо-3H-оксазоло[5,4-g]хиназолин.

Раствор 2,4-динитро-5-гидроксибензамида (4,00 г, 0,018 ммоля) в 50 мл смеси метанола/этилацетата (1:1) гидрируют на 5%-м палладии-на-угле при 60 фунт/дюйм² (= 4,219 кг/см²) в течение 3 часов: получают 2,4-диамино-5-гидроксибензамид, который сразу используют. Прибавляют 50 мл муравьиной кислоты и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 48 часов, затем отгоняют летучие продукты при пониженном давлении. Остаток тщательно растирают с этилацетатом; получают сырой 4-оксо-3H-оксазоло[5,4-g] хиназолин (3,27 г, 97%) в виде каштанового порошка, который тотчас используют.

4-Хлороксазоло[5,4-g]хиназолин.

Суспензию 4-оксо-3H-оксазоло[5,4-g]хиназолина (0,98 г, 5,24 ммоля) в 30 мл хлороксида фосфора кипятят с обратным холодильником при интенсивном перемешивании в течение 18 часов, затем концентрируют при пониженном давлении досуха. Остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, обрабатывают органическую часть, получают 4-хлороксазоло[5,4-g] хиназолин (0,24 г, 22%) в виде желтого твердого продукта, который сразу используют.

4-(3-Броманилино)оксазоло[5.4-g]хиназолин.

Смесь 4-хлороксазоло[5,4-g]хиназолина (0,24 г, 1,16 ммоля) и 3-бром- анилина (0,25 мл, 2,33 ммоля) в смеси тетрагидрофуран/изопропанол (1:1, 40 мл) содержащей следы концентрированной соляной кислоты, кипятят с обратным холодильником в течение 15 минут, затем концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток распределяют между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. После обработки органической части получают 4-(3-броманилино)оксазоло[5,4-g] хиназолин (0,18 г, 33%) в виде желтого порошка, т. пл. (метанол) 232^oC (с разложением).

Пример 6 4-(3-Броманилино)имидазоло[4.5-g]хиназолин Смесь 4-метилтио-6H-имидазо[4,5-g] хиназолина (0,5 г, 1,6 ммоля) (Leonard, N.J., Morrice A.G., Sprecker MA, J. Org. Chem. 1975, 40, 356-363), 3-броманилина (0,35 г, 2,0 ммоля) и солянокислого 3-броманилина (0,4 г, 1,9 ммоля) в 200 мл изопропанола кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа, получают осадок 4-(3-броманилино)-6H-имидазо[4,5-g]хиназолин- гидрохлорида (0,63 г, 72%).

¹H-ЯМР (диметилсульфоксид) : 9,93 (1H, шир. с); 9,01 (1H, с); 8,66 (2H, с); 8,39 (1H, с); 8,04 (2H, м); 7,39 (1H, т, J = 7,9 Гц); 7,31 (1H, шир. д, J = 8,0 Гц).

Пример 7 4-(3-Броманилино)триазоло[4,5-g]хиназолин-гидрохлорид 4-Оксо-3H-триазоло[4,5-g]хиназолин.

Раствор 6,7-диамино-4-оксо-3H-хиназолина (91 г, 5,7 ммоля) (Leonard, N. J. , Morrice A.G., Sprecker M.A, J. Org. Chem. 1975, 40, 356-363) в 250 мл 0,1 М соляной кислоты охлаждают ниже 10^oC и прибавляют раствор нитрита натрия (0,41 г, 6 ммоля) в 10 мл воды в течение 2 минут. Через 15 минут раствор нейтрализуют 0,1 М раствором гидроксида калия и получают осадок 4-оксо-3H- триазоло[4,5-g]хиназолина (1,01 г, 94%).

¹H-ЯМР (диметилсульфоксид) : 12,22 (2H, м); 8,76 (1H, с); 8,12 (1H, с); 8,07 (1H,с).

4-Тионо-3H-триазоло[4,5-g]хиназолин.

Смесь 4-оксо-3H-триазоло[4,5-g] хиназолина (0,56 г, 3 ммоля) и пятисернистого фосфора (1,3 г, 6 ммолей) в 20 мл пиридина кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 30 мл кипящей воды, получают желтый твердый продукт, который отфильтровывают и растворяют в 0,1 М растворе гидроксида калия. После фильтрования для удаления нерастворимых продуктов прозрачный желтый раствор нейтрализуют разбавленной соляной кислотой; получают 4-тионо-3H-триазоло[4,5-g]хиназолин (0,26 г, 43%).

¹H-ЯМР (диметилсульфоксид) : 9,20 (1H, с); 8,15 (1H, с); 8,14 (1H, с).

4-Метилтиотриазоло[4,5-g]хиназолин.

Раствор 4-тионо-3H-триазоло[4,5-g]хиназолина (0,203 г, 1 ммоль) и гидроксида калия (0,15 г, 2,7 ммоля) в 15 мл 50%-го водного метанола обрабатывают метилиодидом (65 мкл, 1,0 ммоль) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение ночи. Удаляют метанол в вакууме и нейтрализуют раствор разбавленной соляной кислотой: получают сырой 4- метилтиотриазоло[4,5-g]хиназолин (0,12 г, 55%).

¹H-ЯМР (диметилсульфоксид) : 8,96 (1H, с); 8,79 (1H, с); 8,40 (1H, с); 2,74 (3H, с).

4-(3-Броманилино)-триазоло[4,5-g]хиназолин-гидрохлорид.

Смесь метилтиотриазоло[4,5-g] хиназолина (0,30 г, 1,38 ммоля), 3-броманилина (2,1 ммоля) и 3-броманилин-гидрохлорида (2,1 ммоля) в 400 мл изопропанола кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов, концентрируют раствор, получают 4-(3-броманилино)- триазоло[4,5-g]хиназолин-гидрохлорид (0,33 г, 63%).

¹H-ЯМР (диметилсульфоксид) : 12,01 (1H, шир. с); 9,86 (1H, с); 9,02 (1H, с); 8,63 (1H, с); 8,39 (1H, с); 8,13 (1H, дд, J = 1,9; 1,5 Гц); 7,85 (1H, ддд, J = 7,7; 1,9; 1,5 Гц); 7,56 (1H, ддд, J = 8,0; 1,7; 1,5 Гц); 7,41 (1H, т, J = 7,8 Гц).

Пример 8 4-(3-Броманилино)-8-N-метилимидазоло[4,5-g]хиназолин 8-N-Метил-3H-имидазо[4,5-g]хиназолин-4-тион.

Смесь 8-N-метил-3H-имидазо[4,5-g] хиназолин-4-она (2,32 г, 11,1 ммоля) (Lee C.H., Gilchrist J.H., Skibo E.B., J. Org. Chem., 1986, 51, 4784-4792) и пятисернистого фосфора (3,96 г, 17,8 ммоля) в 25 мл пиридина кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов. Пиридин удаляют в вакууме, остаток обрабатывают 50 мл кипящей воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой и растворяют в 0,1 М растворе гидроксида калия. После фильтрования для удаления нерастворимых продуктов подкисляют прозрачный желтый раствор уксусной кислотой, получают 8-N-метил-3H-имидазо[4,5-g] хиназолин- 4-тион (2,12 г, 88%).

¹H-ЯМР (диметилсульфоксид) : 8,91 (1H, с); 8,53 (1H, с); 8,12 (1H, с); 7,91 (1H,с).

8-N-Метил-4-метилтиоимидазо[4,5-g]хиназолин.

Прибавляют метилиодид (0,61 мл, 9,5 ммоля) к раствору 8-N-метил-3H- имидазо[4,5-g] хиназолин-4-тиона (1,87 г, 8,65 ммоля) и гидроксида калия (0,58 г, 10 ммолей) в 100 мл 50%-го водного метанола, полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Отфильтровывают выпавший в осадок продукт, сушат, получают 8-N-метил-4-метилтиоимидазо[4,5-g]хиназолин (1,89 г, 82%).

¹H-ЯМР (диметилсульфоксид) : 8,96 (1H, с); 8,64 (1H, с); 8,39 (1H, с); 8,16 (1H, с); 3,98 (3H, с); 2,74 (3H, с).

4-(3-Броманилино)-8-N-метилимидазоло[4,5-g]хиназолин.

Смесь 8-N-метилтиоимидазо[4,5-g] хиназолина (1,50 г, 6,5 ммоля), 3-броманилина (1,7 г, 10 ммолей) и 3-броманилин-гидрохлорида (2,1 г, 10 ммолей) в 400 мл изопропанола кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов, получают осадок гидрохлорида, который обрабатывают водным аммиаком; получают 4-(3-броманилино)-8-H- метилимидазо[4,5-g]хиназолин (1,22 г, 52%).

¹H-ЯМР (диметилсульфоксид) 9,86 (1H, с); 9,02 (1H, с); 8,63 (1H, с); 8,54 (1H, с); 8,37 (1H, с); 8,01 (2H, м); 7,36 (1H, т, J = 8,0 Гц); 7,28 (1H, шир. д); 3,96 (3H, с).

Пример 9 4-(3-Броманилино)-6-N-метилимидазоло[4,5-g]хиназолин 2,4-Динитро-5-метиламинобензамид.

Раствор 5-хлор-2,4-динитробензамида (6,14 г, 25 ммолей) (Goldstein H., Stamm R., Helv. Chim. Acta, 1952, 35, 1330-1333) и 20 мл 40%-го водного метиламина в 80 мл этанола нагревают в герметическом сосуде, выдерживающем давление, при 100^oC в течение 2 часов. После охлаждения разбавляют водой, получают 2,4-динитро-5-метиламинобензамид (5,89 г, 98%).

¹H-ЯМР (диметилсульфоксид) : 8,88 (1H, к, J = 4,9 Гц); 8,76 (1H, с); 8,07 (1H, шир. с); 7,77 (1H, шир. с); 6,98 (1H, с); 3,07 (3H, д, J = 5,0 Гц).

6-N-Метил-3H-имидазо[4,5-g]хиназолин-4-он.

Суспензию 2,4-динитро-5-метиламинобензамида (4,80 г, 20 ммолей) в этаноле и муравьиной кислоте (2,5 мл, 66 ммолей) гидрируют на 5%-м палладии-на-угле и удаляют растворитель при пониженном давлении. Полученную в результате сырую соль растворяют в 100 мл муравьиной кислоты и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Муравьиную кислоту удаляют при пониженном давлении, остаток растворяют в минимальном объеме 0,1 М соляной кислоты. После осветления активированным углем и фильтрования через целит водный раствор нейтрализуют разбавленным водным аммиаком и оставляют на ночь; получают 6-N-метил-3H-имидазо[4,5-g]хиназолин-4-он (2,99 г, 75%).

¹H-ЯМР (диметилсульфоксид) : 11,91 (12H, шир. с); 8,50 (1H, с); 8,33 (1H, с); 8,00 (1H, с); 7,89 (1H, с); 3,95 (3H, с).

6-N-Метил-3H-имидазо[4,5-g]хиназолин-4-тион.

Смесь 6-N-метил-3H-имидазо[4,5-g]хиназолин-4-она (2,50 г, 12,5 ммоля) и пятисернистого фосфора (5,55 г, 25 ммолей) в 30 мл пиридина кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов, удаляют пиридин при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 50 мл кипящей воды, полученный в результате желтый осадок отфильтровывают и растворяют в 0,1 М растворе гидроксида калия. После фильтрования для удаления нерастворимых продуктов раствор нейтрализуют хлоридом аммония, получают 6-N-метил-3H-имидазо[4,5-g]хиназолин-4-тион (1,58 г, 59%).

¹H-ЯМР (диметилсульфоксид) : 13,65 (1H, шир. с); 8,76 (1H, с); 8,61 (1H, с); 8,11 (1H, с); 7,98 (1H, с); 3,99 (3H, с).

6-N-Метил-4-метилтиоимидазо[4,5-g]хиназолин.

Раствор 6-N-метил-3H-имидазо[4,5-g]хиназолин-4-тиона (1,08 мг, 5 ммолей) и гидроксида калия (0,40 г, 7 ммолей) в 100 мл 50%-го водного метанола обрабатывают метилиодидом (0,33 мл, 5,3 ммоля), полученную в результате смесь перемешивают 1 час при комнатной температуре. Метанол затем удаляют при пониженном давлении и оставшийся водный раствор оставляют на ночь при 5^oC; получают кристаллы 6-N-метил-4-метил-тиоимидазо[4,5- g] хиназолина (0,62 г, 54%).

¹H-ЯМР (диметилсульфоксид) : 8,93 (1H, с); 8,67 (1H, с); 8,22 (1H, с); 8,21 (1H, с); 4,01 (3H, с); 2,74 (3H, с).

4-(3-Броманилино)-6-N-метилимидазо[4,5-g]хиназолин-гидрохлорид.

Смесь 6-N-метил-4-метилтиоимидазо[4,5-g] хиназолина (0,3 г, 1,3 ммоля), 3-броманилина (0,34 г, 1,95 ммоля) и 3- броманилин-гидрохлорида (0,41 г, 195 ммоля) в 400 мл изопропанола кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов. После охлаждения твердый осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола, получают 4-(3-броманилино)-6-N-метилимидазо[4,5- g]хиназолин-гидрохлорид (0,43 г, 85%).

¹H-ЯМР (диметилсульфоксид) : 11,66 (1H, шир. с); 9,43 (1H, с); 8,96 (1H, с); 8,80 (1H, с); 8,19 (1H, с); 8,16 (1H, шир. с); 7,89 (1 H, шир. д, J = 7,1 Гц); 7,54-7,43 (2H, м); 4,05 (3H, м).

Пример 10 4-(3-Броманилино)пиризино[2,3-g]хиназолин 7-Ацетамидо-6-нитро-3H-хиназолин-4-он.

Раствор 7-амино-6-нитро-3H-хиназолин-4-она (5,90 г, 28,6 ммоля) (Leonard N.J., Morrice A.G., Sprecker M.A., J. Org. Chem., 1975, 40, 356-363) в смеси из 300 мл ледяной уксусной кислоты и 100 мл уксусного ангидрида кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов и прибавляют 100 мл воды. Затем концентрируют раствор до малого объема, получая 7-ацетамидо-6-нитро-3H-хиназолин-4-он (5,37 г, 76%).

¹H-ЯМР (диметилсульфоксид) : 10,51 (1H, шир. с); 8,57 (1H, с); 8,24 (1H, с); 7,97 (1H, с); 2,15 (3H, с).

7-Ацетамидо-4-(3-броманилино)-6-нитрохиназолин.

Раствор 7-ацетамидо-6-нитро-3H-хиназолин-4-она (5,00 г, 20 ммолей) в 250 мл хлороксида фосфора кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, удаляют избыток хлороксида фосфора в вакууме, остаток растворяют в метиленхлориде, промывают водным раствором карбоната натрия. Путем обработки получают сырое 4-хлорпроизводное, которое непосредственно вводят в реакцию с 3-броманилином в изопропаноле, как описано выше, и превращают полученный в результате гидрохлорид в свободное основание путем обработки водным аммиаком; получают 7-ацетамидо-4-(3-броманилино)-6-нитрохиназолин (3,60 г, 45%).

¹H-ЯМР (диметилсульфоксид) : 10,56 (1H, с); 10,29 (1H, с); 9,34 (1H, с); 8,70 (1H, с); 8,19 (1H, шир. с); 7,97 (1H, с); 7,88 (1H, д, J = 6,0 Гц); 7,43-7,35 (2H, м); 2,13 (3H, с).

7-Амино-4-(3-броманилино)-6-нитрохиназолин.

Раствор 7-ацетамидо-4-(3-броманилино)-6-нитрохиназолина (1,50 г, 3,73 ммоля) и 2 г гидроксида калия в 190 мл метанола и 10 мл воды кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут, уменьшают объем растворителя, получая 7-амино-4-(3-броманилино)-6-нитрохиназолин (1,17 г, 87%).

¹H-ЯМР (диметилсульфоксид) : 10,17 (1H, шир. с); 9,43 (1H, с); 8,43 (1H, с); 8,15 (1H, м); 7,86 (1H, д, J = 7,1 Гц); 7,42 (2H, шир. с); 7,40 - 7,31 (2H, м); 7,12 (1H, с).

4-(3-Броманилино)-6,7-диаминохиназолин.

При восстановлении железным порошком 7-амино-4-(3-броманилино)-6-нитрохиназолина (0,5 г, 1,4 ммоля) в 65%-м водном этаноле, содержащем достаточное количество водной соляной кислоты, чтобы обеспечить растворимость, получают 4-(3-броманилино)-6,7-диаминохиназолин (0,30 г, 65%).

¹H-ЯМР (диметилсульфоксид) : 9,14 (1H, с); 8,27 (1H, с); 8,23 (1H, шир. с); 7,85 (1H, д, J = 8,0 Гц); 7,32-7,14 (2H, м); 7,29 (1H, с); 6,79 (1H, с); 5,73 (2H, шир. с); 5,13 (2H, шир. с).

4-(3-Броманилино)пиразино[2,3-g]хиназолин.

Смесь 4-(3-броманилино)-6,7-диаминохиназолина (90 мг, 0,27 ммоля) и 1,4-диоксан-2,3-диола (0,2 г, 1,6 ммоля) (Venuti М.C., Synthesis, 1982, 61-63) в 20 мл метанола перемешивают в течение ночи при комнатной температуре; получают осадок 4-(3-броманилино)пиразино [2,3-g]хиназолина (80 мг, 83%).

¹H-ЯМР (диметилсульфоксид) : 10,45 (1H, шир. с); 9,52 (1H, с); 9,09 (1H, д, J = 1,6 Гц); 9,06 (1H, д, J = 1,6 Гц); 8,71 (1H, с); 8,44 (1H, с); 8,32 (1H, шир. с); 7,99 (1H, м); 7,45-7,34 (2H, м).

Пример 11 4-(3-Броманилино)имидазоло[4,5-h]хиназолин-гидрохлорид 6-Метилтиоимидазо[4,5-h]хиназолин.

Раствор 3H-имидазо[4,5-h]хиназолин-4-тиона (0,41 г, 2 ммоля) (Morrice A. G. , Sprecker М. A., Leonard NJ., J. Org. Chem., 1975, 40, 363-366) и гидроксида калия (0,15 г, 27 ммолей) в 50 мл 50%-го водного метанола обрабатывают 0,13 мл метилиодида и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 3 часов, получают осадок 4-метилтиоимидазо[4,5-h]хиназолина (0,35 г, 80%).

¹H-ЯМР (диметилсульфоксид) : 13,80 (1H, шир. с); 9,09 (1H, с); 8,49 (1 H, с); 7,98 (1H, д, J = 8,8 Гц); 7,85 (1H, д, J = 8,8 Гц); 2,72 (3H, с).

4-(3-Броманилино)имидазоло[4,5-h]хиназолин.

Смесь 4-метилтиоимидазо[4,5-h] хиназолина (0,216 г, 1 ммоль), 3-броманилина (0,25 г, 1,5 ммоля) и 3-броманилин-гидрохлорида (0,31 г, 1,5 ммоля) в 50 мл N-метилпирролидона нагревают при 120^oC в течение 2 часов. Отгоняют растворитель в вакууме и растирают остаток с этанолом; получают твердый продукт, который перекристаллизовывают из метанола и получают 4-(3-броманилино)имидазо[4,5-b]хиназолин-гидрохлорид (0,23 г, 61%).

¹H-ЯМР (диметилсульфоксид) : 11,11 (1H, шир. с); 8,93 (2H, с); 8,66 (1H, д, J = 9,0 Гц); 8,11 (1H, шир. с); 8,07 (1H, д, J = 9,0 Гц); 7,83 (1H, шир. д, J = 6,8 Гц); 7,50- 7,40 (2H, м).

Пример 12 4-(3-Броманилино)имидазоло[4,5-f]хиназолин 4-Метилтиоимидазо[4,5-f]хиназолин.

Раствор 3H-имидазо[4,5-f] хиназолин-4-тиона (1,01 г, 5 ммолей) (Morrice A. G. , Ssprecker М. A. , Leonard NJ., J. Org. Chem., 1975, 40, 363-366) и гидроксида калия (0,36 г, 6,5 ммолей) в 50 мл 50%-го водного метанола обрабатывают метилиодидом (0,34 мл) и перемешивают смесь в течение ночи при комнатной температуре. Метанол удаляют в вакууме, получают осадок 4-метилтиоимидазо[4,5- f]хиназолина (0,61 г, 57%).

¹H-ЯМР (диметилсульфоксид) : 13,23 (1H, м); 9,05 (1H, с); 8,60 (1H, с); 8,24 (1H, д, J = 8,7 Гц); 7,81 (1H, д, J = 8,9 Гц); 2,71 (3H, с).

4-(3-Броманилино)имидазо[4,5-f]хиназолин.

Раствор 4-метилтиоимидазо[4,5-f] хиназолина (0,43 г, 2 моля), 3-броманилина (0,5 г, 3 ммоля) и 3-броманилин-гидрохлорида (0,63 г, 3 ммоля) кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов. Осадок гидрохлоридной соли превращают непосредственно в свободное основание с помощью водного аммиака, перекристаллизовывают из этанола, получают 4-(3-броманилино)имидазо[4,5-f] хиназолин (0,52 г, 77%).

¹H-ЯМР (диметилсульфоксид) : 11,53 (1H, шир. с); 8,79 (1H, с); 8,68 (1H, с); 8,53 (1H, дд, J = 1,8; 1,9 Гц); 8,15 (1H, д, J = 8,8 Гц); 7,81 (1H, щир. д, J = 8,6 Гц); 7,71 (1H, д, J = 8,9 Гц); 7,41 (1H, т, J = 8,0 Гц); 7,32 (1H, шир. д, J = 7,8 Гц).

Пример 13 4-Бензиламинобензотиено[3,2-d]пиримидин 4-Хлорбензотиено[3,2-d] пиримидин (111 мг, 0,5 ммоля) (см. следующий эксперимент) и бензиламин (114 мг, 1,0 ммоль) в 5 мл изопропанола при перемешивании кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 26 часов. Смеси дают остыть и отфильтровывают осадок на воронке Бюхнера, промывают изопропанолом и водой, сушат в печи и получают 4-бензиламинобензотиено[3,2-с1]пиримидин (100 мг, 68%) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (диметилсульфоксид) : 8,60 (1H, с); 8,51 (1H, т, J = 5,9 Гц); 8,31 (1H, ддд, J = 0,7; 1,4; 8,0 Гц); 8,17 (1H, ддд, J = 0,7; 1,8; 8,1 Гц); 7,68 (1H, ддд, J = 1,2; 7,0; 8,1 Гц); 7,59 (1H, ддд, J = 1,0; 7,0; 8,1 Гц); 7,36 (2H, д, J = 7,4 Гц); 7,33 (2H, т, J = 7,3 Гц); 7,24 (1H, т, J = 7,2 Гц); 4,79 (2H, д, J = 6,0 Гц).

Пример 14 4-([R]-1-Фенилэтиламино)бензотиено[3,2-с1]пирими