Производные 1,2,5-тиадиазола, промежуточные соединения, способы получения и фармацевтическая композиция

Производные 1,2,5-тиадиазола, промежуточные соединения, способы получения и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Описываются новые производные 1,2,5-тиадиазола или его кватернизованная форма, выбранные из соединений, имеющих общую формулу I, в которой W представляет кислород или серу; R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, R⁴, -OR⁴, -SR⁴, -SO₂R⁴ и -Z-C_4-12-(циклоалкилалкила); R⁴ выбран из группы, состоящей из C_1-15-алкила, С_2-15-алкенила и С_2-15-алкинила, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -CF₃, фенила и фенокси, в которой фенил и фенокси необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, - CN, С_1-4-алкила, C_1-4-алкокси, -OF₃, -СF₃; или R выбран из группы, состоящей из -OR⁵Y, -SR⁵Y, OR⁵-Z-Y, -SR⁵ZY, -O-R⁵Z-R⁴ и Z представляет кислород или серу; R⁵ представляет С_1-15-алкил; Y представляет 5- или 6-членную гетероциклическую группу, выбранную из тиенила, пиридила и тиазолидонила; G выбран из азациклических или азабициклических кольцевых систем или G представляет необязательно замещенный C₃-C₈-циклоалкил, в котором циклоалкильные заместители выбраны из R¹ и R², или необязательно замещенный С_1-6)-алкил, в котором заместителем является NR⁶R⁷; R⁶ и R⁷ оба представляют водород или C_1-6-алкил; один из R¹ и R² представляет водород, а другой представляет водород или С_1-6-алкил; R³ представляет водород или С_1-5-алкил; m представляет 0, 1 или 2; р представляет 0, 1 или 2; q представляет 1 или 2; r представляет 0, 1 или 2; представляет одинарную или двойную связь, при условии, что, когда W представляет кислород и G представляет алкил, R выбран из группы, состоящей из водорода, R⁴, -OR⁴, -SR⁴, -SO₂R⁴, -Z-C_4-12-(циклоалкилалкила), каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и -CF₃; или R выбран из группы , состоящей из OR⁵Y, -SR⁵Y, OR⁵-Z-Y, -SR⁵ZY, -O-R⁵-Z-R⁴; Z представляет кислород или серу, R⁵ представляет С_1-5-алкил; или его фармацевтически приемлемая соль или сольват. Изобретение относится к терапевтическим активным азациклическим или азабициклическим соединениям, способу их получения и к фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения. Новые соединения полезны при лечении заболеваний центральной нервной системы, вызванных дисфункцией мускариновой холинэргической системы. 4 с. и 20 з.п.ф-лы, 5 табл.

Настоящее изобретение относится к терапевтически активным азациклическим или азабициклическим соединениям, к способу их получения и к композициям фармацевтического или ветеринарного назначения, включающим указанные соединения с носителем. Новые соединения являются полезными в качестве стимуляторов познавательной функции передней части головного мозга и гиппокампуса млекопитающих и, особенно, для лечения болезни Альцгеймера.

Вследствие улучшения общей ситуации со здоровьем в западном мире заболевания, связанные с пожилым возрастом, являются гораздо более обычными в настоящее время, чем в прошлом, и весьма вероятно, что будут еще более обычными в будущем.

Одним из симптомов, связанных с возрастом, является снижение познавательных функций или способностей. Данный симптом особенно выражен при патофизиологическом заболевании, известном как болезнь Альцгеймера. Данная болезнь сочетается, а также наиболее вероятно вызывается ею, с вплоть до 90% дегенерацией мускариновых холинергических нейронов в базальном ядре, которое является частью безымянной субстанции. Эти нейроны проецируются на предфронтальный кортекс и гиппокампус и оказывают общее стимулирующее действие на познавательные функции передней части головного мозга, а также гиппокампуса, а именно на способность к обучению, ассоциации, консолидации и узнаванию.

Для болезни Альцгеймера характерно то, что, хотя холинергические нейроны дегенерируют, постсинаптические мускариновые рецепторы в передней части головного мозга и гиппокампусе все еще существуют. Поэтому мускариновые холинергические агонисты полезны при лечении болезни Альцгеймера, в приостановлении ее прогрессирования и в улучшении познавательных функций пожилых людей.

Соединения данного изобретения являются также полезными анальгетическими агентами и поэтому полезны при лечении крайне болезненных состояний.

Более того, соединения данного изобретения полезны при лечении глаукомы, психоза, мании, биполярных расстройств, шизофрении или шизофренических состояний, депрессии, расстройств сна, эпилепсии, церебральной ишемии и нарушений двигательной функции желудочнокишечного тракта.

Целью изобретения является предоставление новых мускариновых холинергических соединений.

Новые соединения данного изобретения представляют собой гетероциклические соединения, имеющие формулу I' в которой: W представляет собой кислород или серу; R представляет водород, амино, галоген, NHR⁶, NR⁶R⁷, R⁴, -OR⁴, -SR⁴, -SOR⁴, -SO₂R⁴, (3-10)C циклоалкил, (4-12)C-(циклоалкилакил), -Z-(3-10)C циклоалкил и -Z-(4-12)C-(циклоалкилалкил), где R⁴ представляет (1-15)C-алкил, (2-15)C-алкенил, (2-15)C-алкинил, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами, -CN, CF₃, Y, фенилом или фенокси, где фенил или фенокси является необязательно замещенным галогеном, циано, (1-4)C-алкилом, (1-4)C-алкокси, -OCF₃, -CF₃, -CONH₂ или CSNH₂; или R представляет фенил или бензилоксикарбонил, каждый из которых необязательно замещен галогеном, циано, (1-4)C-алкилом, (1-4)C-алкокси, -OCF₃, - CF₃, -CONH₂ или CSNH₂; или R представляет группу -OR⁵Y, -SR⁵Y, OR⁵-Z-Y, -SR⁵ZY, -O-R⁵-Z-R⁴ или -S-R⁵-Z-R⁴, где Z представляет кислород или серу, R⁵ представляет (1-15)C-алкил, (2-15)C-алкенил, (2-15)C-алкинил, и Y представляет 5- или 6-членную гетероциклическую группу; и G выбран из одной из следующих азациклических или азабициклических кольцевых систем; или G может быть необязательно замещенным (3-8)C-циклоалкилом или необязательно замещенным (1-6)C-алкилом, в которых заместителем является -NR⁶R⁷; R⁶ и R⁷ представляет независимо водород, (1-6)C-алкил; или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота необязательно образуют 4-6-членное кольцо; R¹ и R² представляют независимо водород, (1-15)C-алкил, (2-15)C-алкенил, (2-5)C-алкинил (1-10)C-алкокси, (1-5)C-алкил, замещенный гидрокси группой, -COR⁶ , CH₂-OH, галогеном, -NH₂, карбокси или фенилом; R³ представляет водород, (1-5)C-алкил, (2-5)C-алкенил или (2-5)C-алкинил; n представляет 0, 1 или 2; m представляет 0, 1 или 2; p представляет 0, 1 или 2; q представляет 1 или 2; r представляет 0, 1 или 2; представляет одинарную или двойную связь; при условии, что, когда W представляет кислород и G представляет алкил, R выбран из группы, состоящей из водорода, амино, NHR⁶, NR⁶R⁷, R⁴, -OR⁴, -SR⁴, -SOR⁴, -SOR⁴, -SO₂R⁴ (3-10)C-циклоалкила, (4-12)C-циклоалкилалкила, -Z-(3-10)C-циклоалкила и -Z-(4-12)C-(циклоалкилалкила), фенила и бензилоксикарбонила, каждый из которых необязательно замещен галогеном, -CN, (1-4)C-алкилом, (1-4)C-алкокси, -OCF₃, -CF₃, -CONH₂, или CSNH₂; или R представляет -OR⁵Y, -SR⁵Y, OR⁵-Z-Y, -SR⁵ZY, -O-R⁵-Z-R⁴ или -S-R⁵-Z-R⁴, где Z представляет кислород или серу, R⁵ представляет (1-15)C-алкил, (2-15)C-алкенил, (2-15)C-алкинил; или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

Данное изобретение относится также к способам получения упомянутых выше соединений, включающим взаимодействие соединения формулы III где P представляет R⁹SO₂ или галоген; R⁹ представляет (1-8)C-алкил или арил; и R имеет значения, определенные выше, G-(CH₂)_r-W-h⁺, где h⁺ представляет алкоксид металла, G, W и r имеют значения, определенные выше.

Следующий аспект данного изобретения предоставляет новые соединения формулы IV и способ получения соединений формулы IV включающий взаимодействие соединения формулы III, в которой P представляет хлор с соединением R⁸N/(R¹⁰R¹¹R¹²Si)(R¹³R¹⁴ R¹⁵ Si)/, где R имеет значения, определенные выше, R⁸ представляет литий, натрий или калий; Si означает силил; R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из (1-6)C-алкила, арила и арил(1-3)C-алкила; R¹⁵ и R¹⁶ независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, R¹⁰R¹¹R¹²Si, и R¹³R¹⁴ R¹⁵ Si. R выбран из группы, состоящей из водорода, амино, галогена, NHR⁶, NR⁶R⁷, R⁴, -OR⁴, -SR⁴, -SO₂R⁴, (3-10)C-циклоалкила, (4-12)2C-(циклоалкилалкила), -Z-(3-10)C-циклоалкила и -Z-(4-12)C-(циклоалкилалкила), где R⁴ представляет (1-15)C-алкил, (2-15)C-алкенил, (2-15)C-алкинил, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами, -CF₃, -CN, Y, фенилом или фенокси, где фенил или фенокси является необязательно замещенным галогеном, -CN, (1-4)C-алкилом, (1-4)C-алкокси, -OCF₃, -CF₃, -CONH₂ или -CSNH₂; или R представляет фенил или бензилоксикарбонил, каждый из которых необязательно замещен галогеном, -CN, (1-4)C-алкилом, (1-4)C-алкокси, -OCF₃, -CF₃, -CONH₂ или -CSNH₂; или R представляет -OR⁵Y, -SR⁵Y, -OR⁵-Z-Y, -SR⁵ZY, -O-R⁵-Z-R⁴ или -S-R⁵-Z-R⁴, где Z представляет кислород или серу, R⁵ представляет (1-15)C-алкил, (2-15)C-алкенил, (2-15)C-алкинил, и Y представляет 5- или 6-членную гетероциклическую группу; при условии, что, когда R представляет водород, амин или галоген, R¹⁶ должен быть выбран из группы, состоящей из (R¹⁰R¹¹R¹²Si) и (R¹³R¹⁴ R¹⁵ Si).

Наконец, настоящим изобретением предоставляются соединения формулы V: где W¹ выбран из группы, состоящей из O, S и SO₂; R¹⁷ выбран из группы, состоящей из (1-6)C-алкила, арила, R¹⁹-замещенного алкила и R¹⁹-замещенного арила; R¹⁹ выбран из группы, состоящей из прямого или разветвленного (1-6)C-алкила, прямого или разветвленного (2-6)C-алкенила, галогена, галоген (1-6)C-алкила, галоген(2-6)C-алкенила, COR²⁰, (2-10)C-алканоила, CO₂R²⁰, ди(1-6)C-алкиламино, NO₂, SR²⁰, OR²⁰, (3-8)C-циклоалкила, (3-8)C-циклоалкил-(1-3)C-алкила, (5-8)C-циклоалкенила, замещенного (5-8)C-циклоалкенила, (5-8)C-циклоалкенил-(1-3)C-алкила и (7-16)C-арилалкила; R²⁰ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, и (1-4)C-алкила; в котором заместитель R¹⁹ может быть присоединен к любому доступному атому углерода; R¹⁸ представляет R⁴SO₂, Cl; Br или I; при условии, что, когда W представляет O и R представляет (1-5)C-алкил или арил, тогда R¹⁸ выбран из R⁴SO₂, брома или иода; или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

Следует понимать, что данное изобретение распространяется на каждую из стереоизомерных форм соединений настоящего изобретения, а также на чистые диастереомерные, чистые энантиомерные и рацемические формы соединений данного изобретения.

Далее изобретению относится к процессу получения промежуточных соединений формулы II или III, приведенной выше, включающему взаимодействие соединения (CN)₂ с R⁴-S-H или G(CH₂)_r-W-H, где P, R⁴, G, r, и W имеют значения, определенные выше, и соединение, которое образуется, впоследствии подвергается реакции с соединением S₂Cl₂, с образованием соединения формулы II или III.

Используемый здесь термин "лечение" включает профилактику физического и/или умственного состояния или улучшение или устранение физического и/или умственного состояния, если оно имеет место, или снятие характерных симптомов для такого состояния.

Используемый здесь в отношении заместителя G-(CH₂)_r-W-тиадиазольный фрагмент может быть присоединен по любому атому углерода азациклического или азабициклического кольца. Далее, R¹ и R² заместители G могут присутствовать в любом положении, включая точку присоединения -(CH₂)_r-W-тиадиазольного фрагмента.

Используемые в отношении заместителя G фраза "R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота необязательно образуют 4- 6-членное кольцо" означает, что R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет водород, (1-6)C-алкил, где R⁶ и R⁷ группы могут необязательно соединяться, образуя 4 - 6-членное кольцо, включающее азот. Например, необязательно соединенные группы включают, но не ограничиваются ими: Используемая здесь фраза "взаимодействующие с мускариновым холинергическим рецептором" включает соединения, которые блокируют холинергические рецепторы или модулируют такие рецепторы. Данная фраза охватывает действие, наблюдаемое, когда соединения действуют как агонисты, частичные агонисты и/или антагонисты мускаринового холинергического рецептора.

Используемый здесь термин "алкоксидный металл" означает металл, подходящий для образования алкоксида или алкоголята. Такие алкоксидные металлы включают, но не ограничиваются ими, Li⁺, K⁺, Na⁺, Cs⁺, и Ca⁺⁺. Особенно предпочтительные алкоксидные металлы включают Li⁺, K⁺ и Na⁺.

Используемый здесь термин "галоген" обозначает хлор, бром, фтор и иод. Особенно предпочтительные галогены включают хлор, бром и иод.

Используемая здесь фраза "один или более, выбранный из" более предпочтительно относится к числу заместителей от 1 до 3. Данный термин далее предпочтительно относится и к 1-2 заместителям.

Термин "(I-n')C аклил", в котором n' может представлять от 2 до 15, используемый здесь, представляет разветвленную или линейную алкильную группу, имеющую, от 1 до указанного числа атомов углерода. Типичные (1-6)C алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, бутил, изобутил, втор-бутил, пентил, гексил и аналогичные.

Термин "2(2-n')C-алкенил", в котором n' может представлять от 3 до 10, как он используется в данном описании, представляет олефиново ненасыщенную разветвленную или линейную группу, имеющую от 2 до указанного числа атомов углерода и по крайней мере одну двойную связь. Примеры таких групп включают, но не ограничиваются ими, 1-пропенил, 2-пропенил, (-CH₂-CH=CH₂), 1,2- бутадиенил, (-CH=CHCH=CH₂), 1-бутенил (-CH=CHCH₂CH₃), гексенил, пентенил и аналогичные.

Термин "(2-5)C алкинил" относится к ненасыщенной разветвленной или линейной группе, имеющей от 2 до 5 атомов углерода и по крайней мере одну тройную связь. Примеры таких групп, включают, но не ограничиваются ими, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентенил и аналогичные.

Термины "галоген(1-6)C-алкил" и "галоген(2-6)C алкенил" относятся к алкильному или алкенильному заместителю, имеющим один или более заместителей, выбранным независимо из атомов галогена, присоединенных по одному или более доступных атомам углерода. Эти термины включают, но не ограничиваются ими, хлорметил, 1-бромэтил, 2-бромэтил, 1,1,1-трифторэтил, 1,1,2-трифторэтил, 1,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, трифторэтил, трифторэтиленил, 3-бромпропил, 3-бром-1-пропенил, 2-бромпропил, 2-бром-1-пропенил, 3-хлорбутил, 3-хлор-2-бутенил, 2,3-дихлорбутил, 1-хлорэтиленил, 2-хлорэтиленил, 5-фтор-3-пентенил, 3-хлор-2-бром-5-гексенил, 3-хлор-2-бромбутил, трифторметил, 1,1-дихлорэтил, 1,2-дихлорэтил, 2,2-дихлорэтил, 1,4-дихлорбутил, 3-бромпентил, 1,3-дихлорбутил, 1,1-дихлорпропил, и аналогичные.

Термин "(2-10)C алконоил" представляет группу формулы C(O)(1-9)C аклил. Типичные (2-10)C алканоильные группы включают ацетил, пропаноил, бутаноил и аналогичные.

Термин "(1-6)C алкиламино" относится к моноалкиламино группе. Примеры таких групп представляют метиламино, этиламино, изозпропиламино, н-пропиламино, (н-пропил)амино, (изо-пропил)амино, п-пропиламино, трет-бутиламино и аналогичные.

Термин "(3-n)C циклоалкил", в котором n=4-8, представляет циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

Термин "замещенный (5-n')C-циклоалкил" относится к циклоалкильной группе, описанной выше, в котором циклоалкильная группа может быть замещена одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, (1-6)C-алкила, NO₂, галогена, галоген(1-6)C алкила, галоген(2-6)C алкенила, (2-6)C алкенила, CO₂R^2-, (1-6)C алкиламино, -SR²⁰, и OR²⁰; где R²⁰ выбран из группы, состоящей из (1-15)C алкила, (2-15)C алкенила, (2-15)C алкинила.

Термин "(3-8)C циклоалкил-(1-3)C алкил" представляет алкильную группу, замещенную по концевому атому углерода (3-8)C циклоалкильной группой. Типичные циклоалкилалкильные группы включают циклогексиэтил, циклогексиметил, 3-циклопентилпропил и аналогичные.

Термин "(5-8)C циклоалкенил" представляет олефиново ненасыщенное кольцо, имеющее 5-8 атомов углерода. Такие группы включают, но не ограничиваются ими, циклогексил-1,3-диенил, циклогексенил, циклопентенил, циклогептенил, циклооктенил, циклогексил-1,4- диенил, циклогептил-1,4-диенил, циклооктил-1,3,5-триенил и аналогичные.

Термин "замещенный (5-8)C циклоалкенил" относится к циклоалкенильной группе, описанной выше, в которой циклоалкенильная группа может быть замещена заместителями в количестве от 1 до 4, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галоген (2-6)C алкенила, (2-6)C алкенила, COR²⁰, (2-10)C алканоила, (7-16)C арилалкила, CO₂R²⁰, (1-6)C алкиламино, -SR²⁰, и -OR^2-; где R²⁰ выбран из группы, состоящей из (1-15)C алкила, (2-15)C алкенила и (2-15)C алкинила.

Термин "(5-8)C циклоалкенил-(1-3)C алкил" представляет (1-3)C алкильную группу, замещенную по концевому углероду (5-8)C циклоалкенильной группой.

Используемая здесь фраза "5- или 6-членная гетероциклическая группа" означает группу, содержащую от 1 до 4 атомов азота, кислорода или серы или их сочетания, и указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной по атому углерода или атому/атомам/ азота (1-6)C алкилом, -CF₃, фенилом, бензилом или тиенилом, или атом углерода в гетероциклической группе вместе с атомом кислорода образуют карбонильную группу, или указанная гетероциклическая группа является необязательно сконденсированной с фенильной группой. Фраза "5- или 6-членная гетероциклическая группа" включает, но не ограничивает ими, 5-членные гетероциклы, имеющие 1 гетероатом (например, тиофены, пирролы, фураны); 5-членные гетероциклы, имеющие 2 гетероатома в 1,2 или 1,3-положениях (например, оксазолы, пиразолы, имидазолы, тиазолы, пурины); 5-членные гетероциклы, имеющие 3 гетероатома (например, триазолы, тиадиазолы); 5-членные гетероциклы, имеющие 3 гетероатома; 6-членные гетероциклы с одним гетероатомом (например, пиридин, хинолин, изохинолин, фенантрин, 5,6-циклогептенопиридин); 6-членные гетероциклы с 2 гетероатомами (например, пиридазины, циннолины, фталазины, пиразины, пиримидины, хиназолины); 6-членные гетероциклы с 3 гетероатомами (например, 1,3,5-триазин); и 6-членные гетероциклы с 4 гетероатомами. Особенно предпочтительными являются тиофены, пиридины и фураны.

Используемый здесь термин "карбокси" относится к заместителю, имеющему обычное значение, понятное специалистам, в котором точка присоединения может быть через атом углерода или кислорода группы.

Используемый в данном описании термин "арил" означает органический радикал, происходящий из ароматического углеводорода, в котором удален один атом, например, фенил или нафтил. Наиболее предпочтительно арил относится к (6-10)C арилу, в котором арильная кольцевая система, включающая любые алкильные замещения, содержит от 6 до 10 атомов углерода, например, фенил, 3,3-диметилфенил, нафтил и аналогичные. Арильный радикал может быть замещен одним или двумя (1-6)C прямыми или разветвленными алкилами. Термин "арил (1-3)C алкил" относится к любой арильной группе, которая присоединена к основному фрагменту через алкильную группу.

Используемый здесь термин "фосфорное/III/ соединение" или "соединение фосфора /III/" имеет принятые в данной области техники значения термина. Данный термин, например, включает, но не ограничивается ими, трифенилфосфин, три(п-толил)фосфин, трибутилфосфин, три(п-диметиламинофенил)фосфин, триэтилфосфин и триметилфосфин. Средний специалист может выбрать другие подходящие соединения фосфора /III/ с использованием методов и литературных ссылок, которые общедоступны специалистам-химикам.

Используемый здесь термин "диэфир азодикарбоксилата" имеет принятое в технике значение. Например, данный термин охватывает, но не ограничивается ими, диэтилазодикарбоксилат, диметилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат и ди-трет-бутилазодикарбоксилат. Специалист-химик может определить другие подходящие диэфиры азодикарбоксилата с использованием методов и литературных источников, доступных специалисту-химику.

Примеры фармацевтически приемлемых солей включают неорганические и органические кислотно-аддитивные соли, такие, как хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, цитрат, лактат, тартрат, оксалат или аналогичные фармацевтические приемлемые аддитивные соли органических и неорганических кислот, и включают фармацевтически приемлемые соли, перечисленные в Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), которые известны среднему специалисту. Соединения данного изобретения могут образовывать сольваты со стандартными растворителями с низким молекулярным весом с использованием методов, известных специалистам.

Соединения данного изобретения могут получаться с использованием химических процессов, проиллюстрированных на схеме I (см. в конце описания). Исходные материалы для показанного процесса являются промышленно доступными или могут быть получены с использованием способов, известных специалистам.

Используемые на схеме I, R, h⁺ и G имеют значения, определенные выше. Используемый на схеме I термин "Hal" относится к хлору, брому и R⁹SO₂. Предпочтительные окисляющие агенты для процесса схемы I включают оксон и периодат натрия. Оксон является особенно предпочтительным окисляющим агентом в процессе схемы I. Соединения формулы 3, показанные на схеме I, в которых OR группа заменена R⁴ группой, могут получаться с использованием методов, хорошо известных в технике. Смотрите, например, патент США N 5043345.

Далее соединения формулы I могут быть получены с использованием процесса, проиллюстрированного на схеме II.

Используемый на схеме II символ Q может представлять азот, кислород или серу; R²⁴ выбран из группы, состоящей из водорода, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷; R²⁵ выбран из группы, состоящей из SOR⁴ и SO₂R⁴; все другие символы имеют значения, определенные выше.

Дополнительные соединения формулы I могут получаться с использованием процесса, проиллюстрированного схемой III.

Используемые на схеме III Hal, W, r и G имеют значения, определенные выше. Используемые на схеме III R²² и R²³ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, R⁶ и R⁷.

Некоторые промежуточные соединения настоящего изобретения могут быть получены с использованием процесса, показанного на схеме IV.

Используемые на схеме IV символы R⁸, Si, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ R¹⁵ и R¹⁶ имеют значения, определенные выше. Например, соединением R⁸N/(R¹⁰R¹¹R¹²Si) (R¹³R¹⁴, R¹⁵ Si)/ может быть, но оно не ограничивается им, бис(три-2-пропилсилил)амин лития, бис(триметилсилил)амид натрия, бис(триметилсилил)амид калия, бис(три-2-пропилсилил)амид лития, бис(этилдиметилсилил)амид натрия, бис(1-пропилэтилметилсилил)амид калия, бис(три-фенилсилил)амид лития, бис(три-фенилметилсилил)амид натрия, бис(2-бутил-2-пропилметилсилил)амид калия, (три-2-пропилсилил)(2-бутилдиэтилсилил)амид лития, (триметилсилил)(трифенилсилил)амид натрия, (диметилфенилсилил)(этилдиметилсилил)амид калия и аналогичные. Наиболее предпочтительно R¹⁵ и R¹⁶ представляют каждый водород, когда используется процесс схемы III для получения соединения 11 из соединения 10. Промежуточное соединение 10 может нитрозироваться с использованием стандартных процедур нитрозирования. Предпочтительным нитрозирующим агентом является изоамилнитрит; однако подходящими являются и другие известные нитрозирующие агенты. Используемый здесь термин "Cu(Br,I)" относится к бромиду меди (I), бромиду меди (II) или иодиду меди (I). Специалисту очевидно понятно, что реагент бромид меди (I), бромид меди (II) или иодид меди (I) будет определять замещение в продукте процесса, проиллюстрированного на схеме III.

Некоторые соединения данного изобретения могут быть более предпочтительно получены с помощью процесса с использованием гидроксиалкиламина (G-OH), в котором G имеет значения, определенные выше, в присутствии соединения фосфора (II) и диэфира азодикарбоксилата, давая 1,2,5-тиадиазоилоксиалкиламина, как показано на cхеме V.

Группы G имеют значения, определенные выше. Символ R' выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, NR⁶R⁷, R⁴, -OR⁴, -SR⁴, -SOR⁴, -SO₂R⁴, (3-10)C-циклоалкила, (4-12)C-(циклоалкилалкила), -Z-(3-10)C циклоалкила и -Z-(4-12)C-(циклоалкилалкила); R⁴ выбран из группы, состоящей из (1-15)C-алкила, (2-15)C-алкенила, (2-15)C-алкинила, каждый из которых является необязательно замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена (галогенов), -CF₃, -CN, Y, фенила и фенокси, где фенил или фенокси необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, (1-4)C-алкила, (1-4)C-алкокси, -OCF₃, или -CF₃; или R' представляет фенил или бензилоксикарбонил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, (1-4)C-алкила, (1-4)C-алкокси, -OCF₃, и -CF₃; или R' выбран из группы, состоящей из -OR⁵Y, -SR⁵Y, OR⁵-Z-Y, -SR⁵ZY, -O-R⁵-Z-R⁴, и -S-R⁵-Z-R⁴; Z представляет кислород или серу; R⁵ выбран из группы, состоящей из (1-15)C-алкила, (2-15)C-алкенила, и (2-15)C-алкинила; Y представляет 5- или 6-членную гетероциклическую группу; R¹ выбран из группы, состоящей из фенила, (1-15)C-алкила, (2-5)C-алкенила, (2-5)C-алкинила и (NR²)₃ ; R² и R³ выбраны независимо из группы, состоящей из водорода, (1-15)C-алкила, (2-5)C-алкенила, (2-5)C-алкинила, и (1-5)C-алкила, замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и фенила; W представляет кислород или серу; R⁶ и R⁷ представляют независимо (1-6)C-алкил, или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота образуют необязательно 4 - 6-членное кольцо; R¹ и R² независимо выбраны из водорода, (1-15)C-алкила, (2-5)C-алкенила, (2-5)C-алкинила, (1-10)C-алкокси, и (1-5)C-алкила, замещенного одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -COR⁶ , галогена, и фенила; R⁶ представляет собой водород или (1-3)C-алкилж R³ выбран из группы, состоящей из (1-5)C-алкила, (2-5)C-алкенила и (2-5)C-алкинила; n представляет 0, 1 или 2; m представляет 0, 1 или 2; p представляет 0, 1 или 2; q представляет 1 или 2; r представляет 0, 1 или 2; представляет одинарную или двойную связь.

Предпочтительные R¹ группы включают фенил, (1-15)C-алкил, и (NR²)₃ . Процесс согласно схеме IV является особенно преимущественным, потому что данный процесс дает способ инверсии стереохимии по атому углерода, несущему гидроксильную группу в G.

Еще один основной процесс, проиллюстрированный схемой VI, включает последовательную реакцию 3,4-дигидрокси-1,2,5-тиадиазола с G-OH, где G имеет значения, определенные выше, в присутствии соединения фосфора /III/ и диэфира азодикарбоксилата, давая невыделенный гидрокси-1,2,5-тиадиазольный эфир I'', с последующей реакцией соединения I'' с R⁴OH, где R⁴ имеет значения, определенные выше, с соединением фосфора /III/ и диэфиром азодикарбоксилата, давая диэфиры 3,4-дигидрокси-1,2,5-тиадиазола, которые полезны в качестве мускариновых агонистов и антагонистов. (См., Org. Prep. and Procedure, 1969, 1, 255 - 258). Заместители, показанные на схеме VI, имеют значения, определенные выше.

Альтернативно, порядок добавления спиртов может быть обратным, как показано выше, давая неотделенный гидрокси-1,2,5-тиадиазольный эфир II, который впоследствии превращается в то же самое конечное мускариновое активное соединение.

Процесс, показанный на cхеме VII, включает взаимодействие фенола или гидроксигетероарильного соединения с соединением III в присутствии соединения фосфора /II/ и диэфира азодикарбоксилата, давая соединение IV.

В соединении III группа G(CH₂)_rW имеет значения, определенные выше, а R⁶ выбран из группы, состоящей из R⁷, -OR⁷, -SR⁷, -SOR⁷, -SO₂R⁷, (3-10)C-циклоалкила, (4-12)C-(циклоалкилалкила), -Z-(3-10)C-циклоалкила, и -Z-(4-12)C-(циклоалкилалкила); R⁷ представляет (1-15)C-алкил, (2-15)C-алкенил, (2-15)C-алкинил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена(галогенов), -CF₃, -CN, Y, фенила и фенокси; где фенил и фенокси необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, (1-4)C-алкила, (1-4)C-алкокси, -COF₃ и CF₃; при условии, что по крайней мере один алкильный атом группы R⁶ замещен гидроксильной группой или R⁶ представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из -OR⁸Y, -SR⁸Y, OR⁸-Z-Y, -SR⁸ZY, -O-R⁸-Z-R⁷, и -S-R⁸-Z-R⁷, где каждый -OR⁸Y, -SR⁸Y, OR⁸-Z-Y, -SR⁸ZY, -O-R⁸-Z-R⁷ и -S-R⁸-Z-R⁷ замещен алкилгидроксилом; Y представляет 5-или 6-членную гетероциклическую группу; Z представляет кислород или серу; R⁸ представляет (1-15)C-алкил, (2-15)C-алкенил, (2-15)C-алкинил; арил и гетероарил необязательно являются замещенными одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, (1-4)C-алкила, (1-4)C-алкокси, (1-4)C-алкилтио, (1-4)C-алкилсуфона, (1-4)C-алкилсульфоксида, -OCF₃, NO₂, N(R⁷)₂ и -CF₃; гетероарильная группа представляет 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов азота, кислорода или серы или их сочетание.

Еще один процесс данного изобретения, показанный на схеме VIII, иллюстрирует синтез 3-гидрокси-4-алкилтио-1,2,5-тиадиазолов с помощью обработки 3-галоид-4-алкилтио-1,2,5-тиадиазолов водными гидроокисями щелочных металлов в присутствии или отсутствии диполярного апротонного растворителя. На данной схеме Hal имеет значения, определенные выше, и M представляет щелочной металл, W представляет O или S.

R^R представляет водород, R⁴, (3-10)C-циклоалкил, (4-12)C-(циклоалкилалкил), R⁴-Z-(3-10)C-циклоалкил, и R⁴-Z-(4-12)C-(циклоалкилалкил); R⁴ выбран из группы, состоящей из (1-15)C-алкила, (2-15)C-алкенила и (2-15)C-алкинила, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена(галогенов), -CF₃, Y, фенила, фенокси; фенил или фенокси являются необязательно замещенными одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (1-4)C-алкила, (1-4)C-алкокси и -CF₃; или R^R представляет фенил или бензилоксикарбонил, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, (1-4)C-алкила, (1-4)C-алкокси и -CF₃; или R^R представляет R⁴-OR⁵Y, R⁴SR⁵Y, R⁴-OR⁵-Z-Y, R⁴-SR⁵ZY, R⁴O-R⁵-Z-R⁴ или R⁴-S-R⁵-Z-; Z представляет кислород или серу; R⁵ выбран из группы, состоящей из (1-5)C-алкила, (2-15)C-алкенила и (2-15)C-алкинила; Y представляет 5- или 6-членную гетероциклическую группу; и R⁶ и R⁷ представляют независимо водород, (1-6)C-алкил, или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота необязательно образуют 4-6-членное кольцо; R¹ и R² представляют независимо водород, (1-15)C-алкил, (2-5)C-алкенил, (2-5)C-алкинил, (1-10)C-алкокси, (1-5)C-алкил, замещенный группой -OH, -COR⁶ , CH₂-OH, галогеном, -NH₂-, карбокси или фенилом; R⁶ представляет водород или (1-3)C-алкил; W представляет O или S; Hal выбран их хлора, брома, фтора, иода, и, если W представляет O, тогда Hal может представлять SO₂R⁴ ж R⁴ представляет (1-3)C-алкил или фенил.

Соединения /II/ являются полезными промежуточными соединениями для получения 1,2,5-тиадиазольных соединений. Специалист в данной области, очевидно, понимает, что промежуточные соединения II являются полезными для получения 1,2,5-тиадиазольных соединений, как показано процессами схем I, II и III.

Когда G заместитель содержит вторичный атом азота, защищенный защитной группой, защитная группа может удаляться с использованием стандартных методов, известных среднему специалисту. Особенно предпочтительной защитной группой является карбамат. Одним из особенно полезных источников, касающихся защитных групп, является публикация Green Protecting Groups in Organic Synthesis, (Джон Вили энд Санз, Нью-Йорк, 1981).

Концентрация реагентов не является критической. Специалист может изменить концентрацию реагентов, достигая желаемой степени или скорости реакции и выхода продукта.

Продолжительность времени для осуществления процессов, описанных выше, не является существенной. Как это всегда имеет место в химии, скорость реакции зависит от различных факторов, таких, как температура и точное соединение, которое необходимо получить. За ходом реакции можно следить с использованием таких методов, как тонкослойная хроматография (ТСХ), жидкостная хроматография высокой разрешающей способности или высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), газовая хроматография (ГХ) и спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР), для определения степени завершения реакции. Оператор может получить максимальные выходы с использованием процесса за счет увеличения времени реакции. Альтернативно, оператор может пожелать получить максимальную производительность путем прерывания реакции в тот момент, когда она достигает экономической степени завершения.

Когда продуктом стадии процесса является масло, оно может отделяться с помощью стандартных методов. Такие методы включают перегонку, мгновенную или флэш- хроматографию, ВЭЖХ и аналогичные.

Используемый здесь термин "дисфункция или дисфункционирование мускариновой холинергической системы" имеет значение принятое специалистами в данной области. Например, данный термин охватывает такие состояния, но не ограничивается ими, как глаукома, психоз, шизофрения, или шизофреноподобные состояния, депрессия, расстройство сна, эпилепсия и расстройство двигательной функции желудочно-кишечного тракта. Другие такие состояния включают болезнь Альцгеймера и недержание.

Фармакологические свойства соединений изобретения могут иллюстрироваться с помощью определения их способности ингибировать специфическое связывание ³H-Оксотреморина-M (³H-Оксо). Birdsd