Замещенное производное амидинобензола и фармацевтическая композиция на его основе

Замещенное производное амидинобензола и фармацевтическая композиция на его основе

Реферат

 

Описывается новое замещенное производное амидинобензола общей формулы I или его соль, где R¹ представляет группу, которая может быть превращена в амидиновую группу in vivo и выбрана из гидроксиамидиногруппы или низшей алкоксикарбониламидиногруппы; R² и R³ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой карбоксильную группу или низший (алкокси)карбонильную группу; X¹ и Х² являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой низшую алкиленовую группу; m равно 0 или 1, n равно 0 или 1, при условии, что когда m равно 0, то n равно 1, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора GPIIb/IIIа, которое может быть использовано в качестве лекарственного средства для облегчения ишемических сердечных заболеваний, в качестве вспомогательных средств при сердечных или сосудистых операциях, лекарственного средства для облегчения сердечно-сосудистых заболеваний и лекарственного средства для облегчения заболеваний периферических артерий. Кроме того, соединение может быть использовано в качестве пролекарств, обладающих чрезвычайно высокой пероральной абсорбционной способностью и продолжительностью действия. Описывается также фармацевтическая композиция на его основе. 2 с. и 3 з.п.ф-лы, 1 ил., 9 табл.

Область техники Настоящее изобретение относится к новым замещенным производным амидинобензола и их солям, которые могут быть использованы в качестве лекарственных средств, особенно как антагонисты GPIIb/IIIa.

Предшествующий уровень техники В течение длительного времени после открытия, сделанного Donne в 1842 г. (см. С. R. Acad. Sci. (Paris), 14, 336-368, 1842), тромбоциты рассматривались как компонент крови, необходимый для гемостаза. В настоящее время найдено, что тромбоциты не только играют главную роль в механизме гемостаза крови, но также выполняют многочисленные функции при возникновении артериосклероза, нарушениях сердечно-сосудистой системы, включая тромботические нарушения, метастазы рака, воспаления, отторжения после трансплантации, а также иммунореакций и т.д., которые являются клинически значимыми. Тромботические и ишемические нарушения лечат восстановлением циркуляции крови, применяя лекарственные или физические средства. Однако недавно было обнаружено клинически проблематичное явление, заключающееся в том, что после восстановления кровообращения, в результате повреждения ткани кровеносных сосудов, включая эндотелиальные клетки и несбалансированное системное равновесие между фибринолизом и коагуляцией, вызванное самими лекарственными средствами и т. п. , усиливаются активация, адгезия и агрегация тромбоцитов. Например, было установлено, что после восстановления кровообращения в результате тромболитической терапии с использованием тканевого активатора плазминогена (t-PA) или т.п., активизируется фибринолитическая и коагулирующая активность, разрушая системное равновесие между фибринолизом и коагуляцией. Клинически она вызывает повторную окклюзию и поэтому представляет собой серьезную проблему в терапии (см. J. Am. Coil. Cardiol., 12, 616-623, 1988). С другой стороны, популярность приобретает чрезкожная внутрипросветная коронарная ангиопластика (PTCA), дающая в некоторой степени хорошие результаты при лечении расстройств, вызванных коронарным стенозом и аортостенозом, такими как стенокардия, инфаркт миокарда и т.д. Однако такая терапия ведет к серьезным проблемам, повреждая ткань кровеносных сосудов, включая эндотелиальные клетки, и вызывая острую коронарную обструкцию и даже повторный стеноз, имеющий место приблизительно в 30% терапевтических случаев. После такой терапии по восстановлению кровообращения тромбоциты играют главную роль в различных тромботических расстройствах (например, повторная окклюзия). Поэтому при таких расстройствах требуется использование противотромбоцитных агентов. Однако известные противотромбоцитные агенты не обладают удовлетворительной эффективностью. GPIIb/IIIa является мембранным гликопротеином тромбоцитов, принадлежащим к семейству интегринов (см. Blood, 80, 1386-1404, 1992). Интегрин связывается с адгезивными белками, такими как фибриноген, фактор фон Виллебрандта и т. д., и играет важную роль в терминале при агрегации тромбоцитов крови. Моноклональные антитела, направленные против GPIIb/IIIa, пептидов, имеющих последовательность RGD, и т.п., проявляют высокую ингибирующую активность в отношении агрегации тромбоцитов. Некоторые из них уже проходят клинические испытания.

Непептидные, низкомолекулярные антагонисты GIIb/IIIa известны из Японской заявки на патент 4-288051 (антагонисты рецептора фибриногена сульфонамида, представленные следующим соединением: и опубликованной Японской заявки на патент 6-25227 (циклические иминопроизводные, представленные следующим соединением: и описаны в Leo et al., (см. JournaL of Medicinal Chemistry, 35, 4393-4407, 1992), где в качестве примера приведено следующее соединение: Пиперазиновые производные уксусной кислоты нижеприведенной общей формулы описаны в опубликованной патентной заявке PCT WО 93/10091: где X¹ и Y¹, одинаковые или различные, представляют собой CH или N; Х²=CH или, когда X¹=CH, может также представлять собой N; Y²=N или, когда Y¹=N, может также представлять собой CH; Z=N или N⁺R⁵ R¹ представляет собой атом водорода или гидроксил, C_1-4алкильную или 2,2,2-трифторэтиловую группу; R² представляет собой атом водорода или, когда оба X¹ и X² = CH, может также представлять собой атом фтора, хлора или брома или C_1-4алкильную группу; R³ представляет собой атом водорода или, когда оба Y¹ и Y²=N, может также представлять собой C_1-4алкильную или гидроксиметильную группу; R⁴ представляет собой атом водорода или, когда Z=N, R⁴ может также представлять C_1-4алкильную группу; R⁵ представляет собой C_1-4алкильную или фенил C_1-4алкильную группу; R⁶ представляет собой атом водорода C_1-4алкильную группу.

Однако соединения, раскрытые в вышеуказанной заявке, являются ингибиторами агрегации тромбоцитов. Существует большая потребность в антагонистах GPIIb/IIIa, имеющих достаточную безопасность в широком интервале концентрации и определенный эффект при пероральном введении.

Описание изобретения В данном изобретении раскрыты новые бензамидиновые производные, имеющие нижеприведенную формулу, которые, как обнаружено, обладают прекрасной активностью, антагонизирующей GPIIb/IIIa, включенные в заявку на патент (Японская заявка на патент N Hei-8-333342, kokai).

где R¹ и R² имеют одинаковые или различные значения и каждый из них представляет собой атом водорода или эфирный остаток; X¹ представляет собой низшую алкиленовую группу; X² представляет собой одинарную связь или низшую алкиленовую группу; m = 0, 1 или 2; n = 0 или 1, при условии, что n = 1, когда m = 0.

В результате дальнейших обширных исследований было обнаружено, что новые замещенные производные амидинобензола, полученные превращением этих производных амидинобензола в пролекарства по амидиновой группе, обладают чрезвычайно высокой пероральной абсорбционной способностью и продолжительностью действия, что привело к созданию данного изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение относится к замещенным производным амидинобензола, имеющим следующую общую формулу (I), и их солям, а также фармацевтическим композициям, включающим такие соединения вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.

Символы в вышеприведенной формуле имеют следующие значения: R¹ - группа, которая может быть превращена в амидиновую группу in vivo; R² и R³ - одинаковые или различные, при этом каждый из них представляет собой карбоксильную группу или группу, которая может быть превращена в карбоксильную группу in vivo; X¹ и X² - одинаковые или различные, при этом каждый из них представляет собой низшую алкиленовую группу; m = 0, 1 или 2; n = 0 или 1, при условии, что n = 1, когда m = 0.

В нижеприведенных формулах символы имеют такое же значение.

Соединения по данному изобретению, структурно характеризуются тем, что заместитель R¹ в бензольной группе является группой, которая может быть превращена в амидиновую группу in vivo, таким образом, эти соединения являются пролекарствами. Как указано выше, такое превращение в пролекарства приводит к чрезвычайно высокой пероральной абсорбционной способности и сопутствующему продолжительному действию. Второй характеристикой является то, что (1) данные соединения имеют две карбоксильные группы или группу, которая может быть превращена в карбоксильную группу in vivo в пиперидиновом кольце, и/или (2) данные соединения имеют одну или две оксогруппы в пиперазиновом кольце. На основе такой структуры соединения по данному изобретению обладают прекрасным антагонизирующим действием в отношении GPIIb/IIIa.

Предпочтительными соединениями данного изобретения вышеприведенной общей формулы (I) являются следующие: - замещенные производные амидинобензола или их соли, где по крайней мере один из R² и R³ представляет собой группу, которая может быть превращена в карбоксильную группу in vivo (т.е. соединения, которые были превращены в пролекарства, как по амидиновой группе, так и по карбоксильной группе (так называемые двойные пролекарственные соединения)); - замещенные производные амидинобензола или их соли, где группа R¹, которая может быть превращена в амидиновую группу in vivo, представляет собой группу, выбранную из гидроксиамидиногруппы, низшей алкоксикарбониламидиногруппы, низшей алкоксиамидиногруппы и низшей алканоиламидиногруппы; - замещенные производные амидинобензола или их соли, где группа R² и R³, которая может быть превращена в карбоксильную группу in vivo, представляет собой группу, выбранную из низшей алкоксикарбонильной группы, низшей алкокси-низшей алкоксикарбонильной группы, низшей алкокси-низшей алкокси-низшей алкоксикарбонильной группы, галогено-низшей алкоксикарбонильной группы, низшей алкенилоксикарбонильной группы, низшей алканоилокси-низшей алкоксикарбонильной группы, низшей алкеноил-окси-низшей алкоксикарбонильной группы, низшей алканоил-низшей алкоксикарбонильной группы, низшей алкеноил-низшей алкоксикарбонильной группы, низшей алкокси-низшей алканоилокси-низшей алкоксикарбонильной группы, низшей алкоксикарбонилокси- низшей алкоксикарбонильной группы, низшей алкокси-низшей алкоксикарбонил-окси-низшей алкоксикарбонильной группы, ди-низшей алкиламино-низшей алкоксикарбонильной группы, циклоалкилоксикарбонилокси-низшей алкоксикарбонильной группы, низшей алкоксибензилоксикарбонильной группы, нитробензилоксикарбонильной группы, низшей алкоксибензгидрилоксикарбонильной группы, бензгидрилоксикарбонильной группы, бензоилокси-низшей алкоксикарбонильной группы, 2-оксо-тетрагидрофуран-5- илоксикарбонильной группы, 2-оксо-5-алкил-1,3-диоксолен-4-илметоксикарбонильной группы, тетрагидрофуранилкарбонилоксиметоксикарбонильной группы и 3-фталидилоксикарбонильной группы; и - замещенные производные амидинобензола или их соли, где m = 1.

Более предпочтительными соединениями являются замещенные производные амидинобензола или их соли, где m = 1, а n = 0.

Особенно предпочтительными соединениями являются соединения, указанные ниже, или их соли: этил-4-[4-(4-гидроксиламидинофенил)-3-оксо-1-пиперазинил] -1-пиперидинацетат, метил 4-[4-(4-гидроксиламидинофенил)-3-оксо-1-пиперазинил]-1- пиперидинацетат, этил 4-[4-(4-метоксикарбониламилинофенил)-3-оксо-1-пиперазинил] -1-пиперидинацетат, метил 4-[4-(4-метоксикарбониламидинофенил)-3-оксо-1-пиперазинил] -1-пиперидинацетат и этил 4-[4-(4- этоксикарбониламидинофенил)-3-оксо-1-пиперазинил]-1- пиперидинацетат. Среди этих соединений наиболее предпочтительным соединением является этил 4-[4-(4-гидроксиламидинофенил)-3-оксо-1-пиперазинил]-1-пиперидинацетат или его соли.

Другие предпочтительные соединения включают замещенные производные амидинобензола или их соли, где m = 0, а n = 1, в частности, замещенные производные амидинобензола или их соли, где как R², так и R³ представляют собой группу, которая может быть превращена в карбоксильную группу in vivo.

Далее соединения (I) по данному изобретению описаны подробно.

Если не указано иначе, термин "низший", используемый в данном описании для определения заместителей в общих формулах, относится к линейной или разветвленной углеродной цепи, имеющей от 1 до 6 атомов углерода.

Соответственно "низшая алкиленовая группа", представленная X¹ и X² в общей формуле (I), представляет собой линейную или разветвленную алкиленовую группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и ее примеры включают метиленовую группу, этиленовую группу, метилметиленовую группу, триметиленовую группу, пропиленовую группу, 2-пропиленовую группу, диметилметиленовую группу, тетраметиленовую группу, 1-метилтриметиленовую группу, 2-метилтриметиленовую группу, 3-метилтриметиленовую группу, 1-этилэтиленовую группу, 2-этилэтиленовую группу, 2,2-диметилэтиленовую группу, 1,1-диметилэтиленовую группу, этилметилметиленовую группу, пропилметиленовую группу, пентаметиленовую группу, 1-метилтетраметиленовую группу, 2-метилтетраметиленовую группу, 3-метилтетраметиленовую группу, 4-метилтетраметиленовую группу, 1,1-диметилтриметиленовую группу, 2,2-диметилтриметиленовую группу, 3,3-диметилтриметиленовую группу, 1,3-диметилтриметиленовую группу, 2,3-диметилтриметиленовую группу, 1,2-диметилтриметиленовую группу, 1-этилтриметиленовую группу, 1,1,2-триметилэтиленовую группу, диэтилметиленовую группу, 1-пропилэтиленовую группу, 2-пропилэтиленовую группу, бутилметиленовую группу, гексаметиленовую группу, 1-метилпентеметиленовую группу, 1,1-диметилтетраметиленовую группу, 2,2-диметилтетраметиленовую группу, 3,3-диметилтетраметиленовую группу, 4,4-диметилтетраметиленовую группу, 1,1,3-триметилтриметиленовую группу, 1,1,2-триметилтриметиленовую группу, 1,1,2,2- тетраметиленовую группу, 1,1-диметил-2-этилэтиленовую группу, 1,1-диэтилэтиленовую группу, 1-пропилтриметиленовую группу, 2-пропилтриметиленовую группу, 3-пропилтриметиленовую группу, 1-бутилэтиленовую группу, 2-бутилэтиленовую группу, 1-метил-1-пропилэтиленовую группу, 2- метил-2-пропилэтиленовую группу, 1-метил-2-пропилэтиленовую группу, 2-метилпропилэтиленовую группу, пентилметиленовую группу, бутилметилметиленовую группу, этилпропилметиленовую группу и т.п. Среди этих групп предпочтительными являются прямые алкиленовые группы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, а наиболее предпочтительными являются метиленовая группа и этиленовая группа.

"Группа, которая может быть превращена в амидиновую группу in vivo" R¹, и "группа, которая может быть превращена в карбоксильную группу in vivo" R² и/или R³, представляют собой группы, которые являются составной частью соединения, которое может быть активным агентом в лекарственных препаратах, или группу, являющуюся составной частью амидинового пролекарства, которое может быть метаболизировано in vivo с получением амидинового соединения, в качестве активного вещества в первом случае, или группу, являющуюся частью карбоновой кислоты пролекарства, которая может быть метаболизирована in vivo с образованием соединения карбоновой кислоты в качестве активного вещества в последнем случае.

"Группа, которая может быть превращена в амидиновую группу in vivo", и "группа, которая может быть превращена в карбоксильную группу in vivo", может быть определена путем введения соединения по данному изобретению человеку или другим животным и анализа метаболизированного продукта с помощью обычных аналитических методов. Другими словами, первая может быть определена как соединение, имеющее амидиновую группу после метаболизма in vivo, а вторая может быть определена как соединение, имеющее карбоксильную группу после метаболизма in vivo.

Соответственно "группа, которая может быть превращена в амидиновую группу in vivo R¹, включает замещенные амидиногруппы, которые, могут быть гидролизованы при метаболизме in vivo, т.е. группы, образующие пролекарство, основанное на амидиновой группе. Замещенная амидиновая группа включает гидроксиамидиногруппу, низшую алкоксикарбониламидиногруппу, низшую алкоксиамидиногруппу и низшую алканоиламидиногруппу. Предпочтительными являются гидроксиамидиногруппа и низшая алкоксикарбониламидиногруппа, а особенно предпочтительной является гидроксиамидиногруппа.

"Группа, которая может быть превращена в карбоксильную группу in vivo" R² и/или R³, включает замещенные гидроксильные группы, которые могут быть гидролизованы при метаболизме in vivo, т.е. группы, образующие пролекарство, основанное на карбоксильной группе. Замещенная карбоксильная группа включает незамещенную низшую алкоксикарбонильную группу и замещенные низшие алкоксикарбонильные группы с прямой цепью, например низшая алкокси-низшая алкоксикарбонильная группа, низшая алкокси-низшая алкокси-низшая алкоксикарбонильная группа, галогено-низшая алкоксикарбонильная группа, низшая алкенилоксикарбонильная группа, низшая алканоилокси-низшая алкоксикарбонильная группа, низшая алкеноилокси-низшая алкоксикарбонильная группа, низшая алканоил-низшая алкоксикарбонильная группа, низшая алкеноил-низшая алкоксикарбонильная группа, низшая алкокси-низшая алканоилокси- низшая алкоксикарбонильная группа, низшая алкоксикарбонилокси-низшая алкоксикарбонильная группа, низшая алкокси-низшая алкоксикарбонилокси-низшая алкоксикарбонил группа, ди-низшая алкиламино-низшая алкоксикарбонильная группа, циклоалкилоксикарбонилокси-низшая алкоксикарбонильная группа, низшая алкоксибензилоксикарбонильная группа, нитробензилокси-карбонильная группа, низшая алкоксибензгидрилоксикарбонильная группа, бензгидрилоксикарбонильная группа, бензоилокси-низшая алкоксикарбонильная группа, 2-оксотетрагидрофуран-5-илоксикарбонильная группа, 2-оксо-5-алкил-1,3-диоксолен-4-илметоксикарбонильная группа, тетрагидрофуранилкарбонилоксиметоксикарбонильная группа и 3-фталидилоксикарбонил группа. Предпочтительными группами являются незамещенная низшая алкоксикарбонильная группа и замещенные низшие алкоксикарбонильные группы с прямой цепью, например низшая алкокси-низшая алкоксикарбонильная группа, низшая алкокси-низшая алкокси-низшая алкоксикарбонильная группа, галогено-низшая алкоксикарбонильная группа, низшая алкенилоксикарбонильная группа, низшая алканоилокси-низшая алкоксикарбонильная группа, низшая алкеноилокси-низшая алкоксикарбонильная группа, низшая алканоил-низшая алкоксикарбонильная группа, низшая алкеноил-низшая алкоксикарбонильная группа, низшая алкокси-низшая алканоилокси-низшая алкоксикарбонильная группа, низшая алкоксикарбонилокcи-низшая алкоксикарбонильная группа, низшая алкокси-низшая алкоксикарбонилокси-низшая алкоксикарбонильная группа, ди-низшая алкиламино-низшая алкоксикарбонильная группа, циклоалкилоксикарбонилокси-низшая алкоксикарбонильная группа, 2-оксо-5-алкил-1,3-диоксолен-4-илметокси-карбонильная группа и 3-фталидилоксикарбонильная группа. Более предпочтительной группой является низшая алкоксикарбонильная группа, а особенно предпочтительными являются метоксикарбонильная группа и этоксикарбонильная группа.

"Низшая алкильная группа" включает, например, метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор.-бутильную группу, трет.-бутильную группу, пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, трет.-пентильную группу, 1-метилбутильную группу, 2-метилбутильную группу, 1,2-диметилпропильную группу, гексильную группу, изогексильную группу, 1-метилпентильную группу, 2-метилпентильную группу, 3-метилпентильную группу, 1,1-диметилбутильную группу, 1,2-диметилбутильную группу, 2,2-диметилбутильную группу, 1,3-диметилбутильную группу, 2,3-ди- метилбутильную группу, 3,3-диметилбутильную группу, 1-этилбутильную группу, 2-этилбутильную группу, 1,1,2-триметилпропильную группу, 1,2,2-триметилпропильную группу, 1-этил-1-метилпропильную группу, 1-этил-2-метилпропильную группу и т.п.

"Низшая алкоксильная группа" соответствует гидроксильной группе, атом водорода в которой замещен вышеуказанной низшей алкильной группой, такой как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор. -бутоксигруппа, трет.-бутоксигруппа, пентилокси-(амилокси) группа, изопентилоксигруппа, трет.-пентилоксигруппа, неопентилоксигруппа, 2-метилбутоксигруппа, 1,2-диметилпропоксигруппа, 1-этилпропоксигруппа, гексилоксигруппа и т.п., предпочтительно метоксигруппа, этоксигруппа и трет.- бутоксигруппа.

"Низшая алканоильная группа" предпочтительно имеет от 2 до 6 атомов углерода (например, ацетил, пропионил, пивалоил и т.п.); "низшая алкеноильная группа" предпочтительно имеет от 3 до 6 атомов углерода (акрилоильная группа, кротоноильная группа, малеоильная группа и т.п.); "циклоалкильная группа" предпочтительно имеет от 3 до 8 атомов углерода, более предпочтительно - от 3 до 6 атомов углерода (например, циклопропил, циклопентил, циклогексил и т.п.).

"Низшая алкенильная группа" предпочтительно имеет от 2 до 6 атомов углерода (например, винильная группа, аллильная группа, 1-пропенильная группа и т.п.).

"Галогено-низшая алкильная группа" соответствует вышеуказанной низшей алкильной группе, в которой один или более атомов водорода замещены атомом(ами) галогена, и включает фторметильную группу, хлорметильную группу, бромметильную) группу, иодометильную группу, 1-хлороэтильную группу, 2-хлороэтильную группу, ди-хлорметильную группу, трифторметильную группу, дихлорбромметильную группу и т.п.

В основной структуре соединения (I) по данному изобретению остаток, представленный формулой означает оксопиперазиновое кольцо или диоксопиперазиновое кольцо.

Примеры оксопиперазинового кольца в соответствии с данной заявкой приведены ниже: Среди этих колец предпочтительными являются кольца, представленные а наиболее предпочтительным является кольцо, представленное Соединения (I) по данному изобретению имеют по крайней мере один асимметричный атом углерода в зависимости от структуры пиперидинильной группы и ее заместителя (группы -X²-R³). В зависимости от других заместителей соединения (I) могут иметь дополнительный асимметричный атом(ы) углерода. Соединения по данному изобретению могут существовать в виде оптических изомеров в зависимости от этих асимметричных атомов углерода. Кроме того, они существуют в виде таутомерных изомеров в зависимости от карбонильных групп или амидиногрупп в заместителях, а также в виде геометрических изомеров в зависимости от двойных связей. Данное изобретение включает все выделенные изомеры этих оптических изомеров, таутомерных изомеров и геометрических изомеров, а также их смеси.

Соединения (I) по данному изобретению могут быть превращены в соли. Примеры предпочтительных солей включают соли щелочных или щелочноземельных металлов, такие как соли натрия, калия и кальция; галогенводороды, такие как фтористый водород, хлористый водород, бромистый водород и йодистый водород; соли с неорганическими кислотами, такие как карбонаты, нитраты, перхлораты, сульфаты и фосфаты; низшие алкилсульфонаты, такие как метансульфонаты, трифторметансульфонаты и этансульфонаты; арилсульфонаты, такие как бензолсульфонаты и п-толуолсульфонаты; соли с органическими кислотами, такие как фумараты, сукцинаты, цитраты, тартраты, оксалаты и малеаты; соли с аминокислотами, такие как глутаматы и аспартаты.

Кроме того, данное изобретение также включает гидраты и фармацевтически приемлемые сольваты соединений (I), а также полиморфные изомеры соединений (I) по данному изобретению. Фактически, данное изобретение не ограничено только соединениями, указанными в нижеприведенных примерах, а включает все замещенные производные амидинобензола общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли.

Способы получения Некоторые типичные способы получения соединений по данному изобретению приведены ниже.

Первый способ получения В формуле R², R³, X¹, X², m и n имеют значения, указанные выше. R^1a означает гидроксиамидиновую или низшую алкоксиамидиновую группу.

Соединение (Ia) по данному изобретению может быть получено реакцией нитрильного соединения (II) с гидроксиламингидрохлоридом или низшим алкоксиамингидрохлоридом в соответствующем растворителе в присутствии основания. Соответствующим растворителем предпочтительно является растворитель инертный к реакции. Примеры таких инертных растворителей включают метанол, этанол, диметилформамид, диметилацетамид, тетрахлорэтан, дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, четыреххлористый углерод, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиметан, диэтоксиметан, этилацетат, бензол, толуол, ацетонитрил, диметилсульфоксид и т.д., а также смеси растворителей. Подходящий растворитель выбирают в зависимости от различных условий реакции.

Примеры оснований включают натрий, гидрид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, карбонат калия, триэтиламид, пиридин и т.п. Примеры оснований, предпочтительно используемых в данной реакции, включают триэтиламин, метоксид натрия и этоксид натрия.

Реакция может нормально проходить при комнатной температуре при нагревании или при нагревании с обратным холодильником, предпочтительно при нагревании с обратным холодильником.

Второй способ получения В формуле R², R³, X¹, X³, m и n имеют значения, указанные выше. R⁴ означает низшую алкоксикарбонильную группу или низшую алканоильную группу. R^1b означает низшую алкоксикарбониламидиновую группу или низшую алканоиламидиновую группу.

Y означает уходящую группу, такую как атом галогена, гидроксильная группа, низшая алкоксигруппа, феноксигруппа, имидазолильная группа, арилсульфонилоксигруппа и уходящая группа активного производного карбоновой кислоты.

Соединение (Ib) по данному изобретению может быть получено реакцией амидиносоединения (III) с соединением (IV) в присутствии соответствующего основания. Примеры соответствующих оснований включают вышеприведенные основания, предпочтительно гидроокись натрия, карбонат калия и триэтиламин. В этой реакции могут быть использованы растворители. Примеры используемых растворителей приведены выше. Примеры предпочтительных растворителей включают несмешивающиеся растворители, такие как вода-дихлорметан, тетрагидрофуран, диметилформамид и т.п.

Активное производное карбоновой кислоты включает активные эфиры, получаемые реакцией с фенольным соединением, таким как п-нитрофенол или т.п., или с N-гидроксиаминовым соединением, таким как N-гидроксисукцинимид, 1-гидроксибензотриазол или т.п.; смешанные ангидриды кислоты, получаемые реакцией с моноалкилкарбонатом или органической кислотой, и смешанные фосфорильные ангидриды, получаемые реакцией с дифенилфосфорилхлоридом и N-метилморфолином; азиды кислоты, получаемые реакцией эфира с гидразином или алкилнитритом; галоидангидриды, такие как хлорангидриды кислоты, бромиды кислоты и т.д.; симметричные ангидриды кислоты и т.д.

Другие способы получения Среди соединений (I) по данному изобретению соединения, имеющие карбоксильную группу, такую как R² и/или R³, могут быть получены растворением соответствующих соединений, имеющих группу, которая может быть превращена в карбоксильную группу in vivo, такую как R² и/или R³, в подходящем растворителе с последующим обычным гидролизом эфира в основных, кислых или нейтральных условиях.

Примеры оснований, используемых в основных условиях, включают гидроксиды натрия, калия, лития, бария и т.п. Примеры кислот, используемых в кислых условиях, включают кислоты Льюиса (например, соляная кислота, серная кислота, трихлорид бора), трифторуксусную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту. В нейтральных условиях могут быть использованы ионы галогена (например, иодид и бромид лития), соли щелочных металлов (например, тиол и селенол), иодотриметилсилан и ферменты (например, эстераза).

Примеры растворителя, используемого в реакции, включают воду, спирт (например, метанол и этанол), ацетон, диоксан, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N, N-диметилформамид, диметилсульфоксид, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пиридин, лутидин, коллидин и т.п. Вышеописанные, обычно используемые растворители могут быть использованы в смеси с водой.

Реакцию обычно проводят при комнатной температуре, однако иногда ее следует проводить при охлаждении льдом или при нагревании, таким образом, реакцию проводят при температуре, выбранной соответствующим образом.

Выбор соответствующих условий для гидролиза замещенных соединений карбоновой кислоты, имеющих только одну карбоксильную группу. Например, эфирное соединение, в котором один эфирный остаток легко гидролизуется в кислых условиях (например, трет.-бутильная группа или т.п.), а другой эфирный остаток легко гидролизуется в основных условиях (например, метиловый эфир, этиловый эфир или т.п.), гидролизируют при выбранных условиях (кислых или основных), при этом только один из двух эфирных остатков селективно гидролизуется.

При желании соединения карбоновой кислоты могут быть далее этерифицированы с получением желаемых эфиров. Этерификация может быть осуществлена обычным способом при соответствующих выбранных условиях.

Соединения по данному изобретению, где R² и/или R³ представляют собой группу, которая может быть превращена в карбоксильную группу in vivo, могут быть также получены внутренней переэтерификацией с подходящими спиртами. Например, большой избыток спирта используют для переэтерификации, осуществляемой в присутствии кислоты, основания или любого другого катализатора (например, алкоксид титана (IV)), либо другие спирты, образующиеся во время реакции, удаляют из реакционной системы, таким образом сдвигая равновесие реакции в сторону получения желаемого эфирного соединения.

Способ получения исходных соединений Способы получения соединений, используемых в качестве исходных соединений, описаны ниже.

Способ получения А В формуле R³, R⁴, X¹ и X² имеют значения, указанные выше.

Соединение (VII) может быть получено растворением соединения (VI) в соответствующем растворителе с последующей реакцией с соответствующим вторичным амином с получением енамина, а затем воздействием алкилакрилата (например, метилакрилата) или галогенированного алкила (например, этилбромацетата) на енамин. Енамин может быть использован после выделения или без выделения.

Примеры вторичного амина включают пирролидин, пиперидин, морфолин, диэтиламин и диизопропиламин.

Примеры растворителя включают толуол, бензол, хлорбензол и т.п. Помимо этих обычно используемых растворителей, реакцию можно проводить в любых других органических растворителях при условии, что растворитель не оказывает вредного воздействия на реакцию.

Реакцию проводят с удалением из системы воды, образующейся при получении енамина, путем добавления водно-абсорбирующих агентов, таких как гидроксид калия, молекулярные сита и т. д. , или использования ловушки Дина-Старка (аппарат для азеотропной дегидратации). Во время реакции предпочтительно поддерживают азеотропную температуру или температуру кипения.

Способ получения В В формуле R³, R⁴, X¹ X², m и n имеют значения, указанные выше.

Соединение (II) получают растворением соединения (VIII) в подходящем растворителе с последующей реакцией с соединением амина (IX) для получения основания Шиффа, которое затем восстанавливают после выделения или без выделения.

Растворитель является органическим растворителем, инертным к реакции, включающим, например, бензол, толуол, ксилол, метанол, этанол, изопропанол, дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, уксусную кислоту и т.п.

Реакцию проводят таким образом, что соединение (VIII) вступает в реакцию с реактивно-соответствующим количеством соединения амина (IX) или, альтернативно, используя небольшое избыточное количество одного из них, в присутствии кислотного катализатора, такого как п-толуолсульфоновая кислота, адипиновая кислота, щавелевая кислота, гидрохлорид пиридина, уксусная кислота или т.п. В зависимости от условий реакции ее предпочтительно проводят с удалением из системы воды путем добавления водно-абсорбирующих агентов, таких как гидроксид калия, молекулярные сита и т.д., или использования ловушки Дина-Старка (аппарат для азеотропной дегидратации). Реакцию обычно проводят при температуре ниже комнатной, однако в зависимости от условий реакции ее можно проводить при азеотропной температуре или температуре кипения.

Восстановление основания Шиффа проводят добавлением восстанавливающего агента, такого как металлогидридный комплекс (например, борогидрид натрия, борогидрид лития, цианоборогидрид натрия и триацетоксиборогидрид натрия), боран или т.п., к реакционному раствору с предыдущей стадии.

Способ получения С В формуле А¹ - А⁴ могут иметь одинаковые или различные значения, при этом каждый из них представляет собой карбонильную или метиленовую группу; Y¹ представляет собой такую же уходящую группу, как и Y, a Y² представляет собой такую же уходящую группу, как и Y¹, или атом водорода.

В течение этой реакции соединение (XI) вступает в реакцию с соединением амина (X) с получение соединения (XII).

(1) Вышеуказанное соединение (XI) представляет собой алкильное производное, где Y² - уходящая группа, а А⁴ - метиленовая группа.

Эту реакцию можно проводить в условиях обычного N-алкилирования. Реакцию проводят, перемешивая соединения амина (X) и реакционно соответствующее количество соединения (XI) в инертном растворителе при охлаждении или нагревании. Для стимулирования реакции желательно добавлять основание (например, неорганическое основание, такое как карбонат калия, карбонат натрия, гидрид натрия или т.п., либо органическое основание, такое как триэтиламин или т.п. ) к реакционной системе.

(2) Вышеуказанное соединение (XI) представляет собой производное карбоновой кислоты, где Y² - уходящая группа, а А⁴ - карбонильная группа.

Соединение амида (XII) получают ацилированием амина (X) с карбоновой кислотой или ее активным производным (XI) в подходящем растворителе.

Активное производное карбоновой кислоты включает активные эфиры, описанные выше в разделе "Второй способ получения", а соединение амида (XII) также получают ацилированием в карбоновой кислоте (XI) и конденсирующем агенте в подходящем растворителе. Конденсирующий агент, используемый в реакции предпочтительно представляет собой N,N-дициклогексилкарбодиимид, 1-этил-3-(3-(N, N-диметиламино)пропил) карбодиимид, карбонилдиимидазол, ди-фенилфосфорилазид, диэтилфосфорилазид или т.п.

Реакцию обычно проводят в растворителе с охлаждением или при комнатной температуре. Используемые растворители представляют собой органические растворители, не участвующие в реакции, такие как диметилформамид, диметилацетамид, диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, дихлорэтан, хлороформ, тетрахлорид углерода, диметоксиметан, диметоксиэтан, этилацетат, бензол, ацетонитрил, диметилсульфоксид, и т.д., а также смеси растворителей. Эти органические растворители могут быть соответствующим образом выбраны в зависимости от применяемого способа. В зависимости от вида ацилирования реакцию иногда следует проводить в условиях дегидратации. Кроме того, в зависимости от применяемого способа для обеспечения ровного прохождения реакции предпочтительно проводить ее в присутствии основания, таког