Ацильные производные гуанозина, инозина, ксантозина, дезоксиинозина, дезоксигуанозина, инозин-2',3'- (ациклического)диалкоголя или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция, стимулирующая гемопоэз, способ лечения цитопении

Ацильные производные гуанозина, инозина, ксантозина, дезоксиинозина, дезоксигуанозина, инозин-2',3'- (ациклического)диалкоголя или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция, стимулирующая гемопоэз, способ лечения цитопении

Реферат

 

Изобретение относится к новым ацильным производным гуанозина формулы I, инозина формулы II, ксантозина формулы III, дезоксиинозина формулы IV, дезоксигуанозина формулы V, инозин- 2',3'-(ациклического)диалкоголя формулы VI или к их фармацевтически приемлемым солям. Значения радикалов R_A, R_B, R_C, R_D, Y, Q и Z представлены в соответствующих пунктах формулы изобретения. Описана фармацевтическая композиция, стимулирующая гемопоэз, содержащая в качестве действующего средства производные гуанозина или инозина или их соли. Также предложен способ лечения цитопении путем введения животному эффективного количества указанных соединений. Изобретение может быть использовано в медицинской практике для профилактики и терапии нарушений гемопоэза. 8 с. и 9 з.п.ф-лы, 68 ил., 2 табл.

Настоящая заявка представляет собой частично продолжающуюся заявку от родственной заявки на Патент США, серийный N 487984 от 5.02.1990, каковая в свою очередь является частично продолжающейся заявкой на Патент США, серийный N 533933 от 5.06.1990. Обе заявки упомянуты здесь для сведения.

Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится, в основном, к оксипуриновым нуклеозидам, включая гуанозин, дезоксигуанозин, инозин, ксантозин, дезоксиксантозин и дезоксиинозин, к родственным этим нуклеозидам соединениям и к ацильным производным этих нуклеозидов и родственных им соединений, а также к использованию этих соединений в профилактических и терапевтических целях. Настоящее изобретение относится также к назначению этих соединений отдельно или в комбинациях с неионогенными поверхностно-активными веществами или другими агентами или без них, животным. Настоящие соединения способны изменять гемопоэз у нормальных здоровых животных и у животных с нарушенным или недостаточным гемопоэзом в результате облучения, химиотерапии, отравления, заболевания или т.п. Соединения по изобретению улучшают также лейкоцитную иммунную защиту организма против инфекций.

Характеристика аналогов изобретения Основным осложнением в результате химиотерапии рака, антивирусной химиотерапии или облучения ионизирующим излучением является разрушение клеток костного мозга или подавление их функций. В частности, химиотерапия и облучение ионизирующим излучением разрушают или уничтожают гемопоэтические (кровотворные) родоначальные клетки, находящиеся, главным образом, в костном мозге и селезенке, что нарушает продуцирование новых клеток крови (гранулоцитов, лимфоцитов, эритроцитов, моноцитов, тромбоцитов и т.п.). Лечение раковых больных с помощью циклофосфамидов или 5-фторурацила, например, разрушает лейкоциты (лимфоциты и/или гранулоциты) и может привести к повышенной подверженности пациента инфекционным заболеваниям. Многие раковые больные умирают от инфекционных заболеваний или других последствий нарушения гемопоэза в результате химиотерапии или лучевой терапии. Химиотерапия может привести и к ненормальному образованию тромбоцитов, из-за чего возникает предрасположенность к кровотечениям. Аналогичным образом, отравление горчичным газом приводит к нарушению гемопоэза, увеличивая подверженность инфекционным заболеваниям. Подавление продуцирования эритроцитов может привести к анемии. Неспособность выживающих клеток ствола костного мозга к достаточно быстрым пролиферированию и дифференцировке (в результате чего не успевают возобновляться популяции лейкоцитов) приводит к неспособности животного противостоять патогенным инфекционным организмам. Различные болезненные состояния, такие как нейтропения, включая идиопатические формы, также связаны с нарушением отдельных компонентов системы гемопоэза.

Соединения, которые улучшают гемопоэз или способствуют его восстановлению после нарушения или подавления функционирования костного мозга в результате химиотерапии, лучевой терапии, заболеваний или других патологических состояний, связанных с недостаточным гемопоэзом, являются очень нужными терапевтическими и профилактическими средствами.

Известно несколько полипептидных гемопоэтических факторов (продуцируемых, преимущественно, посредством технологии рекомбинантных ДНК). Описано использование этих гемопоэтических факторов, которые включают эритропоэтин (ЭПО), интерлейкины (особенно Интерлейкин-1, Интерлейкин-3 и Интерлейкин-6) и факторы, стимулирующие рост колоний (такие как фактор, стимулирующий рост колоний гранулоцитов, фактор, стимулирующий рост колоний гранулоцитов/макрофагов, или фактор, стимулирующий рост колоний клеток ствола мозга), для улучшения гамопоэза. Некоторые вещества, определяемые широким термином "модификаторы биологических реакций" (МБРы), тоже могут повышать некоторые показатели гемопоэза, МБРы, изменяющие гемопоэз, включают такие вещества, как бактериальный эндотоксин, двухцепочную РНК, азимексон, глюканы и другие дрожжевые и бактериальные полисахариды, сульфат декстрана, полианион дивинилового эфира малеиновой кислоты (МВЭ2), и факторы, вызывающие некроз опухоли.

Д. В. Беннет и А.Н. Друри J. PHYSIOl 72:288 (1931) описали, как назначение кроликам 100 мг гуанозина, вводимого путем интраперитональной инъекции, привело к интенсивному снижению количества лейкоцитов. Начальные уровни содержания лейкоцитов составляли 7700 на мм³, но после назначения гуанозина количество лейкоцитов упало до 500 - 1000 на мм³. Через 10 часов и в течение последующих 24 часов наблюдался лейкоцитоз (11000 на мм³).

Д. Г. Райт "BLOOD", 69: 334-337 (1987) описал воздействие гуанозина и гуанина на культуры специфически-человеской линии лейкозных клеток костного мозга (HL-60). Преобразование незрелых бластнохных клеток в зрелые in vitro вызывали различные химические вещества (включая ретиновую кислоту, диметилформамид и тиазофурин). Инкубация клеток HL-60 с гуанином или гаунизином предотвращала их вынужденное созревание в функциональные нейтрофилы; инкубация с инозином не влияла на вынужденное созревание.

В работе А. К. Ошита и др. "BLOOD" 49:585-591 (1977) высказано предположение о том, что циклические нуклеотиды (напр., 3',5'-цикло-аденозин-монофосфат (ЦАМФ) или 3',5'-цикло-гуанозин-монофосфат (ЦГМФ)) могут участвовать в регулировании клеточной пролиферации. В культуре клеток костного мозга мыши ЦГМФ дал увеличение числа колоний, образовавшихся под стимулирующим влиянием сыворотки крови, взятой у мышей, которым был введен эндотоксин. В отсутствие пост-эндотоксинной сыворотки крови ЦГМФ не оказал никакого влияния, 5'-гуанозин-монофосфат и ЦАМФ активности не проявили.

В работе Белянского и др., CANCER TREAT. REP. 67:611-619 (1983) описано, как частичный гидролиз рибосомной РНК E. coli давал короткие (приблизительно с 40 основаниями) олигонуклеотиды, которые обладали некоторой лейкопоэтической активностью в организмах кроликов, которым был введен циклофосфамид. Авторы предположили, что олигонуклеотиды действовали в качестве праймеров репликации в процессе синтеза ДНК в клетках костного мозга. Они сообщили также, что полирибонуклеотиды: полигуанозин-монофосфат, полиаденозин-монофосфат и нуклеотиды сополимера аденина и гуанина не стимулировали образование лейкоцитов.

В работе Т. Сугахара и др., "Вrookhaven Symposia in Biology" 284-302 (1968) сообщается, что гидролизат дрожжевой РНК, смеси аденозина, цитидина, гуанозина, уридина и их соответствующих 3'-рибонуклеозид-монофосфатов не повышали выживаемость после облучения летательными дозами ионизирующего излучения. Соединения повышали выживаемость мышей, только когда их вводили периодически в процессе повторного облучения сублетальными дозами гамма-излучения. Авторы утверждают, что лекарственные препараты не улучшали пролиферацию или дифференцировку выживавших клеток столба мозга, но продляли жизнь поврежденных зрелых клеток. Гидролизат, рибонуклеозиды и рибонуклеозид-монофосфаты снижали число клеток, содержащих ядра, и число колоний гемопоэтических клеток (элементов, образующих колонии) в селезенке и в костном мозге (основных участках гемопоэза) по сравнению с облученными контрольными мышами, не подвергавшимися лечению.

В работе Гудмана и др. (Патенты США N 4539205, 4849411 и 4643992) описано использование производных альдозил-гуанина, имеющих заместители, которые обладают более сильной способностью забирать электроны, чем атом водорода в 8 положении гуанинового фрагмента, благодаря чему регулируется иммунная реакция.

Были синтезированы некоторые ацильные производные оксипуриновых нуклеозидов, предназначенные для использования в качестве защищенных интермедиатов в процессе синтеза олигонуклеотидов или аналогов нуклеозидов или нуклеотидов. См. каталог 1991 г. SIGMA CHEMICAL COMPANY, стр. 1702-1704.

В работе У. А. Флеминга и Т.А. МакНейла, "J. Cell PHYSIOl", 88:323-330 (1976) сообщается о том, что неионогенные поверхностно-активные соединения "Полисорбейт 80" и "Сапонин" повышают реактивность клеток костного мозга в культуре к действию суб-оптимальных количеств факторов, стимулирующих колонии. ПАВ проявляли активность только в пределах определенных концентраций, причем максимальная активность наблюдалась при концентрации в 10 нг/мл, а минимальная - при концентрациях в десять раз больше или в десять раз меньше. Влияние ПАВ на гемопоэз in vivo изучено не было.

Цели настоящего изобретения Основной целью настоящего изобретения является создать семейство соединений, которые эффективно усиливают или другим образом изменяют гемопоэз. Назначение таких соединений животным до, в течение или после нанесения ущерба гемопоэтической системе позволяет предотвратить или излечить гемопоэтические нарушения.

Целью настоящего изобретения является также создать семейство соединений для лечения широкого спектра гемопоэтических нарушений и других патологических состояний с низким числом клеток крови.

Целью настоящего изобретения является также создать семейство соединений, улучшающих иммунную защиту организма от инфекций посредством лейкоцитов.

Целью настоящего изобретения является также создать соединения, которые могут изменять гемопоэз и которые могут назначаться перорально или парентерально.

Краткое изложение изобретения Эти и другие цели изобретения достигаются посредством оксипуриновых нуклеозидов, таких как гуанозин, инозин, ксантозин, дезоксиксантозин, дезоксиинозин и дезоксигуанозин, посредством родственных таким оксипуриновым нуклеозидам соединений, а также посредством ацильных производных таких оксипуриновых нуклеозидов и родственных соединений, которые могут назначаться животным, включая млекопитающих, таких как человек. Назначение таких соединений отдельно или в комбинации помогает изменять гепопоэз у животных.

Так, соединения по настоящему изобретению, применяемые отдельно или в комбинациях, помогают излечивать нарушения гемопоэза, вызванные облучением или химиотерапией; в качестве вспомогательных средств могут использоваться в процессе химиотерапии рака или вирусных инфекций; они помогают повысить иммунную защиту организма, связанную с лейкоцитами, против инфекций; они могут быть использованы в процессе лечения других патологических состояний.

Важным аспектом настоящего изобретения является открытие того, что оксипуриновые нуклеозиды, такие как гуанозин, дезоксигуанозин, инозин, ксантозин, дезоксиксантозин и дезоксиинозин, родственные им нуклеозиды и ацильные производные таких нуклеозидов и родственных им соединений, обладают не предполагавшимися ранее терапевтическими свойствами.

Изобретение включает также открытие, которое состоит в том, что поверхностно-активные соединения, назначаемые in vivo, могут повышать эффективность стимуляторов гемопоэза, включая соединения по изобретению, эритропоэтин, факторы, стимулирующие колонии или интерлейкины и другие.

Соединения по настоящему изобретению Во всех случаях, за исключением специально оговоренных, буквы или буквы с дополнительными обозначениями, являющиеся символами переменных заместителей в химических формулах соединений по изобретению, применяются только в отношении формулы, непосредственно предшествующей данному символу.

Соединения, применимые для изменения гемопоэза, выражаются следующей формулой: где R_A = H или ацильный радикал карбоновой кислоты с 2 - 30 атомами углерода, R_B = H или ацильный радикал карбоновой кислоты с 2 - 30 атомами углерода, Z = H, OH, =O или NHR_C, где R_C = H или ацильный радикал карбоновой кислоты с 2 - 30 атомами углерода, L = H или OR_D, где R_D = H или ацильный радикал карбоновой кислоты с 2 - 30 атомами углерода, M = H или OR_E, где R_E = H или ацильный радикал карбоновой кислоты с 2 - 30 атомами углерода, при условии, что по меньшей мере один из радикалов L и M является H, Q = H, галоген, NHR_F, где R_F является H или ацильным или алкильным радикалом с 1 - 10 атомами углерода, S, связанная с углеродом двойной связью, в каковом случае соседняя двойная связь между углеродом и азотом становится простой связью, затем к этому азоту присоединяется какой-либо H, S R_G, где R_G - H или ацильный или алкильный радикал с 1 - 10 атомами углерода, O, связанный с углеродом двойной связью, в каковом случае соседняя двойная связь между углеродом и азотом становится простой связью, а затем к данному азоту присоединяется какой-либо H, или OR_H, где R_H представляет собой H или ацильный или алкильный радикал, содержащий 1 - 10 атомов углерода, и желательно, чтобы в альдозном фрагменте между положениями 2' и 3' присутствовала связь C - C.

Новые композиции по изобретению включают вышеуказанные соединения (возможно, в качестве фармацевтически приемлемых солей), в которых по меньшей мере один из радикалов R_A, R_B, R_C, R_D или R_E не является H, и в тех соединениях, где Z представляет собой NH₂ или NHR_C, Q представляет собой H или NHR_F, где R_F представляет собой H или ацильный или алкильный радикал, содержащий 1 - 10 атомов углерода, а также фармацевтически-примемлемый носитель.

Гуанозин, родственные ему соединения, а также его ацильные производные выражаются общей формулой (I): где R_A, R_B, R_C и R_D имеют одинаковые или различные значения и каждый представляет собой водород (H) или ацильный радикал, и Q = H, галоген, NHR_F, где R_F представляет собой H или ацильный или алкильный радикал, содержащий 1 - 10 атомов углерода, SR_G, где R_G представляет собой H или ацильный или алкильный радикал, содержащий 1 - 10 атомов углерода, =O, или OR_H, где R_H представляет собой H или ацильный или алкильный радикал, содержащий 1 - 10 атомов углерода, или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

Инозин, родственные ему соединения, а также его ацильные производные выражаются общей формулой (II): где R_A, R_B и R_D имеют одинаковые или различные значения и каждый представляет собой H или ацильный радикал, и Q = H, галоген, NHR_F, где R_F представляет собой H или ацильный или алкильный радикал, содержащий 1 - 10 атомов углерода, SR_G, где R_G представляет собой H или ацильный или алкильный радикал, содержащий 1 - 10 атомов углерода, =O или OR_H, где R_H представляет собой H или ацильный или алкильный радикал, содержащий 1 - 10 атомов углерода, или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

Ксантозин, родственные ему соединения и его ацильные производные выражаются общей формулой (III): где R_A, R_B, и R_D имеют одинаковые или различные значения, каждое из которых представляет собой H или ацильный радикал, и Q = H, галоген, NHR_F, где R_F представляет собой H или ацильный или алкильный радикал, содержащий 1 - 10 атомов углерода, SR_G, где R_G представляет собой H или ацильный или алкильный радикал, содержащий 1 - 10 атомов углерода, =O или OR_H, где R_H представляет собой H или ацильный или алкильный радикал, содержащий 1 - 10 атомов углерода, или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

Дезоксинозин, родственные ему соединения и его ацильные производные выражаются общей формулой (IV): где R_A и R_B имеют одинаковые или различные значения, каждое из которых представляет собой H или ацильный радикал, а Q = H, галоген, NHR_F, где R_F представляет собой H или ацильный или алкильный радикал, содержащий 1 - 10 атомов углерода, SR_G, где R_G представляет собой H или ацильный или алкильный радикал, содержащий 1 - 10 атомов углерода, =O или OR_H, где R_H представляет собой H или ацильный или алкильный радикал, содержащий 1 - 10 атомов углерода, или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

Дезоксигуанозин, родственные ему соединения и его ацильные производные выражаются общей формулой (V): где R_A, R_B и R_C имеют одинаковые или различные значения, каждое из которых представляет собой водород (H) или ацильный радикал, и Q = H, галоген, NHR_F, где R_F представляет собой H или ацильный или алкильный радикал, содержащий 1 - 10 атомов углерода, SR_G, где R_G представляет H или ацильный или алкильный радикал, содержащий 1 - 10 атомов углерода, =O, или OR_H, где R_H представляет собой H или ацильный или алкильный радикал, содержащий 1 - 10 атомов углерода, или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

Дезоксиксантозин, родственные ему соединения и его ацильные производные выражаются общей формулой (VI): где R_A и R_B имеют одинаковые или различные значения, каждое из которых представляет собой H или ацильный радикал, и Q = H, галоген, NHR_F, где R_F представляет собой H или ацильный или алкильный радикал, содержащий 1 - 10 атомов углерода, SR_G, где R_G представляет собой H или ацильный или алкильный радикал, содержащий 1 - 10 атомов углерода, =O или OR_H, где R_H представляет собой H или ацильный или алкильный радикал, содержащий 1 - 10 атомов углерода, или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

Инозин 2', 3'-(ациклический)диалкоголь, родственные ему соединения и его ацильные производные выражаются общей формулой (VII): где R_A, R_B и R_D имеют одинаковые или различные значения, каждое из которых представляет собой H или ацильный радикал, а Z представляет собой H, OH, =O или NHR_C, где R_C = H или ацильный радикал карбоновой кислоты с 2 - 30 атомами углерода, и Q = H, галоген, NHR_F, где R_F представляет собой H или ацильный или алкильный радикал, содержащий 1 - 10 атомов углерода, SR_G, где R_G представляет собой H или ацильный или алкильный радикал, содержащий 1 - 10 атомов углерода, =O или OR_H, где R_H представляет собой H или ацильный или алкильный радикал, содержащий 1 - 10 атомов углерода.

или фармацевтически приемлемая соль этого соединения.

В отношении эффективности и безопасности желательными являются следующие классы новых производных соединений по настоящему изобретению: (1) ацильные производные гуанозина или его родственных соединений формулы: где R_A, R_B и R_D имеют одинаковые или различные значения, каковые представляют собой водород или ацильную группу, получаемую путем замещения a. жирной кислоты с неразветвленной цепью, с 6 - 22 атомами углерода, b. аминокислоты, выбираемой из группы, в которую входят глицин, L-формы аланина, валина, лейцина, изолейцина, тирозина, пролина, гидроксипролина, серина, треонина, цистеина, аспаргиновая кислота, глутаминовая кислота, аргинин, лизин, гистидин и орнитин, c. дикарбоновой кислоты с 3 - 22 атомами углерода, d. циклоалкильной карбоновой кислоты, содержащей 4 - 22 атома углерода, при условии, что не все радикалы R_A, R_B и R_D являются водородом; R_C представляет собой водород или ацильную группу, получаемую путем замещения i. жирной кислоты с неразветвленной цепью, с 3 - 22 атомами углерода, ii. аминокислоты, выбираемой из группы, в которую входят глицин, L-формы фенилаланина, аланина, валина, лейцина, изолейцина, тирозина, пролина, гидроксипролина, серина, треонина, цистеина, аспаргиновая кислота, глутаминовая кислота, аргинин, лизин, гистидин и орнитин, iii. дикарбоновой кислоты с 3 - 22 атомами углерода, iv. циклоалкильной карбоновой кислоты, содержащей 4 - 22 атома углерода, v. никотиновой кислоты или vi. замещенной или незамещенной карбоновой кислоты с 7 - 22 атомами углерода, и J = H или NHR_I, где R_I представляет собой H или ацильный или алкильный радикал, содержащий 1 - 10 атомов углерода; (2) ацильные производные инозина или родственных ему соединений формулы: где R_A представляет собой водород или ацильную группу, полученную путем замещения a. жирной кислоты с неразветвленной цепью, с 3 - 22 атомами углерода, b. дикарбоновой кислоты с 3 - 22 атомами углерода, c. никотиновой кислоты, d. циклоалкильной карбоновой кислоты, содержащей 4 - 22 атомов углерода; где R_B и/или R_D представляет собой водород или ацильную группу, полученную путем замещения a. жирной кислоты с неразветвленной цепью, с 3 - 22 атомами углерода, b. аминокислоты, выбираемой из группы, в которую входят глицин, L-формы фенилаланина, аланина, валина, лейцина, изолейцина, тирозина, пролина, гидроксипролина, серина, треонина, цистеина, аспаргиновая кислота, глутаминовая кислота, аргинин, лизин, гистидин и орнитин, c. дикарбоновой кислоты с 3 - 22 атомами углерода, d. никотиновой кислоты, e. циклоалкильной карбоновой кислоты с 4 - 22 атомами углерода, при условии, что не все значения радикалов R_A, R_B и R_D представляют собой водород и Q = H, галоген, NHR_F, где R_F представляет собой H или ацильный или алкильный радикал, содержащий 1-10 атомов углерода, S, связанную двойной связью с углеродом, в каковом случае соседняя двойная связь между углеродом и азотом становится простой связью, а затем к данному азоту присоединяется какой-либо H, SR_G, где R_G - H или ацильный или алкильный радикал, содержащий 1-10 атомов углерода, O, связанный с углеродом двойной связью, в каковом случае соседняя двойная связь между углеродом и азотом становится простой связью, а затем к данному азоту присоединяется какой-либо H, или OR_H, где R_H представляет собой H или ацильный или алкильный радикал, содержащий 1-10 атомов углерода; (3) ацильные производные ксантозина или его родственных соединений формулы: где R_А, R_B и R_D имеют одинаковые или различные значения и являются водородом или ацильной группой, полученной путем замещения а. жирной кислоты с неразветвленной цепью, с 3-33 атомами углерода, b. аминокислоты, выбираемой из группы, в которую входят глицин, L-формы фенилаланина, аланина, валина, лейцина, изолейцина, тирозина, пролина, гидроксипролина, серина, треонина, цистеина, аспаргиновая кислота, глутаминовая кислота, аргинин, лизин, гистидин и орнитин, с. дикарбоновой кислоты с 3-22 атомами углерода, d. никотиновой кислоты или e. циклоалкилкарбоновой кислоты, содержащей 4-22 атома углерода, при условии, что не все радикалы R_A, R_B и R_D являются водородом и Q = H, галоген, NHR_F, где R_F представляет собой H или ацильный или алкильный радикал, содержащий 1-10 атомов углерода, S, связанную двойной связью с углеродом, в каковом случае соседняя двойная связь между углеродом и азотом становится простой связью, а затем к данному азоту присоединяется какой-либо H, SR_G, где R_G - H или ацильный или алкильный радикал, содержащий 1-10 атомов углерода, O, связанный с углеродом двойной связью, в каковом случае соседняя двойная связь между углеродом и азотом становится простой связью, а затем к данному азоту присоединяется какой-либо H, или OR_H, где R_H представляет собой H или ацильный или алкильный радикал, содержащий 1-10 атомов углерода; (4) ацильные производные дезоксинозина или родственных ему соединений формулы: где R_A и R_B имеют одинаковые или разные значения, каждое из которых представляет собой водород или ацильную группу, полученную путем замещения a. жирной кислоты с неразветвленной цепью, с 3-22 атомами углерода, b. аминокислоты, выбираемой из группы, в которую входят глицин, L-формы фенилаланина, аланина, валина, лейцина, изолейцина, тирозина, пролина, гидроксипролина, серина, треонина, цистеина, аспаргиновая кислота, глутаминовая кислота, аргинин, лизин, гистидин и орнитин, c. дикарбоновой кислоты с 3-22 атомами углерода, d. никотиновой кислоты, e. циклоалкилкарбоновой кислоты, с 4-22 атомами углерода, при условии, что по меньшей мере один из R_A и R_B не является H, и Q = H, галоген, NHR_F, где R_F представляет собой H или ацильный или алкильный радикал с 1-10 атомами углерода, S, связанная двойной связью с углеродом, в каковом случае соседняя двойная связь между углеродом и азотом становится простой связью, а затем к данному азоту присоединяется какой-либо H, SR_G, где R_G - H или ацильный или алкильный радикал, содержащий 1-10 атомов углерода, O, связанный с углеродом двойной связью, в каковом случае соседняя двойная связь между углеродом и азотом становится простой связью, а затем к данному азоту присоединяется какой-либо H, или CR_H, где R_H представляет собой H или ацильный или алкильный радикал, содержащий 1-10 атомов углерода; (5) ацильные производные дезоксигуанозина или родственных ему соединений формулы: где R_A, R_B и R_C могут иметь одинаковые или разные значения, каждое из которых водород или ацильная группа, полученная путем замещения a. жирной кислоты с неразветвленной цепью, с 3-22 атомами углерода, b. аминокислоты, выбираемой из группы, в которую входят глицин, L-формы аланина, валина, лейцина, изолейцина, тирозина, пролина, гидроксипролина, серина, треонина, цистеина, аспаргиновая кислота, глутаминовая кислота, аргинин, лизин, гистидин, фенилаланин и орнитин, c. дикарбоновой кислоты с 3-22 атомами углерода, d. циклоалкилкарбоновой кислоты с 4-22 атомами углерода, e. никотиновой кислоты при условии, что не все радикалы R_A, R_B и R_C являются водородом; если R_C не является H, тогда R_A и/или R_B могут представлять собой также ацетил и J = H или NHR_I, где R_I представляет собой H или ацильный или алкильный радикал с 1-10 атомами углерода; (6) ацильные производные дезоксиксантозина или родственных ему соединений формулы: где R_A и R_B имеют одинаковые или различные значения водорода или ацильной группы, полученной путем замещения a. жирной кислоты с неразветвленной цепью, с 3-22 атомами углерода, b. аминокислоты, выбираемой из группы, в которую входят глицин, L-формы фенилаланина, аланина, валина, лейцина, изолейцина, тирозина, пролина, гидроксипролина, серина, треонина, цистеина, аспаргиновая кислота, глутаминовая кислота, аргинин, лизин, гистидин и орнитин, c. дикарбоновой кислоты с 3-22 атомами углерода, d. никотиновой кислоты или e. циклоалкилкарбоновой кислоты с 4-22 атомами углерода, при условии, что по меньшей мере один из R_A и R_B не является водородом и Q = H, галоген, NHR_F, где R_F представляет собой H или ацильный или алкильный радикал, содержащий 1-10 атомов углерода, S, связанная двойной связью с углеродом, в каковом случае соседняя двойная связь между углеродом и азотом становится простой связью, а затем к данному азоту присоединяется какой-либо H, SR_G, где R_G - H или ацильный или алкильный радикал, содержащий 1-10 атомов углерода, O, связанный с углеродом двойной связью, в каковом случае соседняя двойная связь между углеродом и азотом становится простой связью, а затем к данному азоту присоединяется какой-либо H, или OR_H, где R_H представляет собой H или ацильный или алкильный радикал, содержащий 1-10 атомов углерода; (7) ацильные производные инозин (ациклический) 2',3' диалкоголь или родственные ему соединения формулы: где R_A, R_B и R_C имеют одинаковые или различные значения водорода или ацильной группы, полученной путем замещения a. жирной кислоты с неразветвленной цепью, с 3-22 атомами углерода, b. аминокислоты, выбираемой из группы, в которую входят глицин, L-формы фенилаланина, аланина, валина, лейцина, изолейцина, тирозина, пролина, гидроксипролина, серина, треонина, цистеина, аспаргиновая кислота, глутаминовая кислота, аргинин, лизин, гистидин и орнитин, c. дикарбоновой кислоты с 3-22 атомами углерода, d. никотиновой кислоты, e. циклоалкилкарбоновой кислоты с 4-22 атомами углерода, при условии, что не все радикалы R_A, R_B и R_D являются водородом, и Q = H, галоген, NHR_F, где R_F представляет собой H или ацильный или алкильный радикал, содержащий 1-10 атомов углерода, S, связанная двойной связью с углеродом, в каковом случае соседняя двойная связь между углеродом и азотом становится простой связью, а затем к данному азоту присоединяется какой-либо H, SR_G, где R_G - H или ацильный или алкильный радикал, содержащий 1-10 атомов углерода, O, связанный с углеродом двойной связью, в каковом случае соседняя двойная связь между углеродом и азотом становится простой связью, а затем к данному азоту присоединяется какой-либо H, или OR_H, где R_H представляет собой H или ацильный или алкильный радикал, содержащий 1-10 атомов углерода; Z представляет собой H, OH, =O или NHR_C, где R_C = H или ацильный радикал карбоновой кислоты с 2-30 атомами углерода.

Во всех вышеуказанных структурах, где заместитель во 2 положении пуринового основания (Z) или в 8 положении пуринового основания (O или L) присоединяется к пуриновому основанию двойной связью (например, =О или =S), соседняя двойная связь между углеродом и азотом в пуриновом основании становится простой связью между углеродом и азотом, и тогда дополнительный атом водорода находится на азоте этой связи углерода и азота.

Настоящее изобретение включает также фармацевтически приемлемые соли вышеуказанных соединений.

Краткое описание диаграмм Фиг. 1 - сравнительная диаграмма масс селезенок мышей после введения им физиологического раствора, гуанина и гуанозина, как описано в Примере 31. (На этой диаграмме и на всех последующих значок "*" указывает на статистически-значимые отличия).

Фиг. 2 - сравнительная диаграмма числа лейкоцитов у мышей после введения им физ. раствора, гуанина и гуанозина, как описано в Примере 31.

Фиг. 3 - сравнительная диаграмма содержания нейтрофилов у мышей после введения им физ. раствора, гуанина и гуанозина, как описано в примере 31.

Фиг. 4 - сравнительная диаграмма масс селезенок мышей после введения им физ. раствора, "Твин-80", гуанозина, триацетилгуанозина, октаноилгуанозина, лаурилгуанозина и пальмитоилгуанозина, как описано в Примере 32.

Фиг. 5 - сравнительная диаграмма количества лейкоцитов у мышей после введения им физ. раствора, "Твин-80", гуанозина, триацетилгуанозина, октаноилгуанозина, лаурилгуанозина и пальмитоилгуанозина, как описано в Примере 32.

Фиг. 6 - сравнительная диаграмма количества нейтрофилов у мышей после введения им физ. раствора, "Твин-80", гуанозина, триацетилгуанозина, октаноилгуанозина, лаурилгуанозина и пальмитоилгуанозина, как описано в Примере 32.

Фиг. 7 - график, показывающий число колоний на бедренную кость после введения циклосфосфамида, как описано в Примере 34.

Фиг. 8 - сравнительная диаграмма масс селезенок мышей после введения им физ. раствора, "Твин-80" и пальмитоилгуанозина в течение различных периодов, как описано в Примере 35.

Фиг. 9 - сравнительная диаграмма количества лейкоцитов у мышей после введения им физ. раствора, "Твин-80" и пальмитоилгуанозина, как описано в Примере 35.

Фиг. 10 - сравнительная диаграмма количества нейтрофилов у мышей после введения им физ. раствора, "Твин-80" и пальмитоилгуанозина, как описано в Примере 35.

Фиг. 11 - сравнительная диаграмма содержания лимфоцитов у мышей после введения им физ. раствора, "Твин-80" и пальмитоилгуанозина, как описано в Примере 35.

Фиг. 12 - сравнительная диаграмма масс селезенок мышей после введения им физ. раствора и пальмитоилгуанозина, как описано в Примере 36. "5FU" - 5-фторурацил.

Фиг. 13 - сравнительная диаграмма содержания лимфоцитов у мышей после введения им физ. раствора и пальмитоилгуанозина, как описано в Примере 36.

Фиг. 14 - сравнительная диаграмма содержания нейтрофилов у мышей после введения им физ. раствора и пальмитоилгуанозина, как описано в Примере 36.

Фиг. 15 - сравнительная диаграмма количества лейкоцитов у мышей после введения им физ. раствора и пальмитоилгуанозина, как описано в Примере 36.

Фиг. 16 - диаграмма количества тромбоцитов у мышей после введения им физ. раствора и пальмитоилгуанозина, как описано в Примере 37.

Фиг. 17 - сравнительная диаграмма масс селезенок мышей после введения им физ. раствора и пальмитоилгуанозина, как описано в Примере 37.

Фиг. 18 - диаграмма содержания нейтрофилов у мышей после введения им физ. раствора и пальмитоилгуанозина, как описано в Примере 37.

Фиг. 19 - диаграмма количеств лейкоцитов у мышей после введения им физ. раствора и пальмитоилгуанозина, как описано в Примере 37.

Фиг. 20 - сравнительная диаграмма масс селезенок мышей после введения им "Твин-80", пальмитоилгуанозина и пальмитоилдезоксиинозина, как описано в Примере 38.

Фиг. 21 - сравнительная диаграмма количества лейкоцитов у мышей после введения им "Твин-80", пальмитоилгуанозина и пальмитоилдезоксиинозина, как описано в Примере 38.

Фиг. 22 - сравнительная диаграмма содержания нейтрофилов у мышей после введения им "Твин-80", пальмитоилгуанозина и пальмитоилдезоксиинозина, как описано в Примере 38.

Фиг. 23 - сравнительная диаграмма масс селезенок мышей после введения им физ. раствора, "Твин-80" и октаноилгуанозина, в различных концентрациях, как описано в Примере 39.

Фиг. 24 - сравнительная диаграмма количества лейкоцитов у мышей после введения им физ. раствора, "Твин-80" и октаноилгуанозина в различных концентрациях, как описано в Примере 39.

Фиг. 25 - сравнительная диаграмма содержания нейтрофилов у мышей после введения им физ. раствора, "Твин-80" и октаноилгуанозина, как описано в Примере 39.

Фиг. 26 - сравнительная диаграмма масс селезенок мышей после введения им физ. раствора, "Твин-80" и октаноилгуанозина, как описано в Примере 40.

Фиг. 27 - диаграмма, показывающая влияние физ. раствора, "Твин-80" и октаноилгуанозина на показатель гемопоэза мышей, которым вводили циклофосфамид, как описано в Примере 40.

Фиг. 28 - сравнительная диаграмма количества лейкоцитов у мышей после введения им физ. раствора, "Твин-80" и октаноилгуанозина, как описано в Примере 40.

Фиг. 29 - сравнительная диаграмма содержания нейтрофилов у мышей после введения им физ. раствора, "Твин-80" и октаноилгуанозина, как описано в Примере 40.

Фиг. 30 - сравнительная диаграмма количества лейкоцитов у мышей после введения им физ. раствора, бензоилгуанозина и пальмитоилгуанозина, как описано в Примере 41.

Фиг. 31 - сравнительная диаграмма содержания нейтрофилов у мышей после введения им физ. раствора, бензоилгуанозина и пальмитоилгуанозина, как описано в Примере 41.

Фиг. 32 - сравнительная диаграмма масс селезенок мышей после введения им физ. раствора, бензоилгуанозина и пальмитоилгуанозина, как описано в Примере 41.

Фиг. 33 - сравнительная диаграмма количества тромбоцитов у мышей после введения им физ. раствора, бензоилгуанозина и пальмитоилгуанозина, как описано в Примере 41.

Фиг. 34 - сравнительная диаграмма масс селезенок мышей после введения им физ. раствора, пальмитоилинозина и пальмитоилксантозина, как описано в Примере 42.

Фиг. 35 - сравнительная диаграмма количества лейкоцитов у мышей после введения им физ. раствора, пальмитоилдезоксиинозина и пальмитоилксантозина, как описано в Примере 42.

Фиг. 36 - сравнительная диаграмма количества нейтрофилов у мышей после введения им физ. раствора, пальмитоилдезоксиинозина и пальмитоилксантозина, как описано в Примере 42.

Фиг. 37 - сравнительная диаграмма масс селезенок мышей после введения им физ. раствора, пальмитоилксантозина, пальмитоилинозина, па