Способ минимизации гистеротрофного эффекта тамоксифена и аналогов тамоксифена

Способ минимизации гистеротрофного эффекта тамоксифена и аналогов тамоксифена

Реферат

 

Изобретение относится к способу минимизации гистеротрофного эффекта нестероидных антиэстрогенных соединений формулы II, где значения радикалов R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и n указаны в формуле изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли, путем одновременного или последовательного введения соединения формулы I, где значения радикалов R¹, R², R³ и n указаны в формуле изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли, и к фармацевтической композиции для лечения или профилактики рака молочной железы. Фармацевтическая композиция не оказывает влияние на антинеопластические полезные свойства, в то же время сводя к минимуму или элиминируя вредный гистеротрофный эффект. 2 с. и 9 з.п.ф-лы, 1 табл.

Тамоксифен (1-п-диметиламиноэтоксифенил-транс-1,2-дифенилбут-1-ен), представленный структурной формулой является широко известным антиэстрогенным соединением, которое применяется для лечения и профилактики рака молочной железы у млекопитающих. Смотри The Merk Index, 11th Ed., 1430 (1989). Известно, что, хотя тамоксифен действительно эффективен при лечении/профилактике данного заболевания, он вызывает некоторые гистеротрофные эффекты, которые могут быть вредны для пациенток, получающих лечение тамоксифеном. Таким образом, было бы выгодным, если бы было доступно фармацевтическое средство, которое не оказывало бы влияние на антинеопластические полезные свойства, которые обеспечивает тамоксифен, в то же время сводя к минимуму или элиминируя вредный гистеротрофный эффект.

Таким образом, настоящее изобретение относится к способу минимизации гистеротрофного эффекта тамоксифена и некоторых аналогов тамоксифена путем одновременного или последовательного введения некоторых нафтильных фармацевтических средств. Также предложены фармацевтические композиции.

Сущность изобретения.

Настоящее изобретение относится к способу минимизации гистеротрофного эффекта нестероидных антиэстрогенных соединений формулы II где либо R⁴ является H или низшим алкильным радикалом и R⁵ является низшим алкильным радикалом, либо R⁴ и R⁵ соединены вместе с соседним атомом азота с образованием гетероциклического радикала; R⁶ является H или низшим алкильным радикалом; R⁷ является H, галогено, OH, низшим алкильным радикалом или является бута-1,3-диенильным радикалом, который вместе с соседним бензольным кольцом образует нафтильный радикал; R⁸ является H или OH; и n равно 2; или их фармацевтически приемлемых солей, когда указанное соединение формулы II вводят женщине для лечения или профилактики рака молочной железы, который заключается в одновременном или последовательном введении данной женщине соединения формулы I где R¹ представляет -H, -OH, -O(C₁-C₄ алкил), -OCOC₆H₅, -OCO(C₁-C₆ алкил) или -OSO₂(C₄-C₆ алкил); R² представляет -H, -OH, -O(C₁-C₄ алкил), -OCOC₆H₅, -OCO(C₁-C₆ алкил) или -OSO₂(C₄-C₆ алкил); n равен 2 или 3; и R³ представляет 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, метил-1-пирролидинил, диметил-1-пирролидинило, 4-морфолино, диметиламино, диэтиламино или 1-гексаметиленимино; или его фармацевтически приемлемые соли.

Также описывается фармацевтические композицию, содержащие соединение формулы I и соединение формулы II совместно с фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем.

Подробное описание изобретения.

Настоящее изобретение относится к открытию того, что отдельная группа фармацевтически активных нафтильных соединений (соединения формулы I) применима для минимизации гистеротрофного эффекта нестероидных антиэстрогенных соединений формулы II. Формулы I и II приведены ниже.

где R¹ представляет -H, -OH, -O(C₁-C₄ алкил), -OCOC₆H₅, -OCO(C₁-C₆ алкил) или -OSO₂(C₄-C₆ алкил); R² представляет -H, -OH, -O(C₁-C₄ алкил), -OCOC₆H₅, -OCO(C₁-C₆ алкил) или -OSO₂(C₄-C₆ алкил); n равен 2 или 3; и R³ представляет 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, метил-1-пирролидинил, диметил-1-пирролидинил, 4-морфолино, диметиламино, диэтиламино или 1-гексаметиленимино; или его фармацевтически приемлемая соль; и где либо R⁴ представляет H или низшим алкильным радикалом и R⁵ является низшим алкильным радикалом, либо R⁴ и R⁵ соединены вместе с соседним атомом азота с образованием гетероциклического радикала; R⁶ является H или низшим алкильным радикалом; R⁷ является H, галогено, OH, низшим алкильным радикалом или является бута-1,3-диенильным радикалом, который вместе с соседним бензольным кольцом образует нафтильный радикал; R⁸ является H или OH; и n равно 2; или его фармацевтически приемлемая соль.

Описательные химические термины, применяемые для формул I и II, имеют свое обычное значение. Например, термин "галоген" включает бром, хлор, фтор и йод. Термин "низший алкил" или "C₁-C₄ алкил" относится к неразветвленным и разветвленным алифатическим радикалам, состоящим из 1-4 атомов углерода, включающим метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Кроме этого, термин "C₁-C₄ алкокси" относится к неразветвленным и разветвленным алифатическим эфирным радикалам, состоящим из 1-4 атомов углерода, таким как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.

Соединения формулы I, в частности соединение, в котором каждый из R¹ и R², каждый являются -OH, и R³ является 1-пиперидинилом, являются ядерными регуляторными молекулами. Эти соединения связываются с рецепторами к эстрогену и являются полезными при лечении различных клинических симптомов, связанных с постклимактерическим синдромом, фиброидной болезнью матки, эндометриозом и пролиферацией гладкомышечных клеток аорты. Действительно, соединения формулы I блокируют действие эстрогена в некоторых клетках, но в других типах клеток соединения формулы I активируют те же гены, которые активируют и эстроген, и проявляют те же фармакологические свойства (например, препятствование остеопорозу, вызываемого дефицитом эстрогена, и снижение уровня сывороточного холестерина). По существу, на соединения формулы I можно ссылаться как на тканеселективные антиэстрогены, обладающие смешанными агонист-антагонистическими свойствами.

Хотя соединения формулы I и эстроген используют и конкурируют за одни и те же рецепторы, фармакологический эффект введения этих двух групп средств нельзя предсказать с уверенностью, и он индивидуален для каждого из них.

Соединения формулы I получают в соответствии со способами, приведенными ниже.

Исходный продукт для одного пути получения соединений формулы I по настоящему изобретению, соединения формулы VII, приведенной ниже, получают, по существу, как описано в Патенте США N 4230862, выданном 28 октября 1980 года, который включен здесь в качестве ссылки.

где R^1b представляет -H или O(C₁-C₄ алкил); и Y является метокси или R³-(CH₂)_n-O-, в котором R³ и n определены выше. Предпочтительно, R^1b является метокси, Y является R³-(CH₂)_n-O-, R³ является 1-пиперидинилом и n равно 2.

Обычно легкодоступный тетралон или его соль формулы где R^1a определяется выше, подвергают взаимодействию ацилирующим агентом, таким как фенилбензоат формулы где Y определен выше. Реакцию обычно проводят в присутствии умеренно сильного основания, такого как амид натрия, и она протекает при комнатной температуре или ниже.

Что касается следующей стадии, по одному варианту селективное соединение формулы VII, после преобразования в производное енолфосфата in situ, подвергают взаимодействию в реакционных условиях Гриньяра с реактивом Гриньяра формулы R^2b-MgBr где R^2b обозначает -H или -O(C₁-C₄ алкил), с получением формулы IIIa, ниже, которые также известны в данной области (смотри, например, Патент США N 4230862, выше).

где R^1b, R^2b и Y определены выше, или его фармацевтически приемлемой соли.

Когда Y в соединении формулы III является R³-(CH₂)_n-O-, такие соединения могут быть восстановлены или подвергнуты снятию защиты, как описано ниже. Когда Y в соединении формулы III является метокси, используется сначала один из путей синтеза, показанных на схеме I (см. в конце описания, используется сначала. R^1b, R^2b, R³ и n на схеме I определены выше.

Каждую стадию путей синтеза A и B на схеме I проводят с помощью методов, хорошо известных специалисту в данной области.

Например, соединения формулы IIIc получают путем обработки соединений формулы IIIb гидрохлоридом пиридина при нагревании с обратным холодильником. Если в данных условиях R^1b и/или R^2b являются алкокси, данные группы будут деалкилированы до гидроксигрупп. Применение этого способа снимает необходимость стадии удаления защиты такой (их) алкоксигруппы на более поздней стадии, если это желательно.

Альтернативно, метоксигруппа Y в формуле IIIb может быть избирательно деметилирована путем обработки соединения эквивалентом тиоэтоксида натрия в инертном растворителе, таком как N,N-диметилформамид (ДМФ), в условиях умеренно повышенной температуры в пределах от около 80^oC до около 100^oC. За протеканием данной стадии можно следить с помощью обычных хроматографических методов, таких как тонкослойная хроматография (ТСХ).

Когда соединение формулы IIIc получено, можно осуществить его взаимодействие с соединением формулы R³-(CH₂)_n-Q где R³ определен выше и Q обозначает бром или предпочтительно хлор с получением соединений формулы IIId. Данная реакция изображена в виде последней стадии пути A на схеме I.

В обычных условиях алкилирования эта реакция будет протекать по каждой из гидроксигрупп, которые могут присутствовать в молекуле формулы IIIc. Однако, с путем проведения реакции в присутствии избытка мелкодисперсного порошкообразного карбоната калия, и используя от эквивалента до небольшого избытка реагента Q-(CH₂)-R³, может быть достигнуто избирательное алкилирование по 4-гидроксибензоильной группе.

Для получения соединений формулы IIIe, как показано в пути B на схеме I, соединение формулы IIIc подвергают взаимодействию с избытком алкилирующего агента формулы Z-(CH₂)_n-Z' где каждый из Z и Z' представляют одинаковые или различные уходящие группы, в растворе щелочи.

Приемлемые уходящие группы включают, например, сульфонаты, такие как метансульфонат, 4-бромсульфонат, толуолсульфонат, этансульфонат, изопропансульфонат, 4-метоксибензолсульфонат, 4-нитробензолсульфонат, 2-хлорбензолсульфонат и тому подобное, галогены, такие как бром, хлор, иод и тому подобное, и другие родственные группы. Предпочтительным алкилирующим агентом является 1,2-дибромэтан, и на один эквивалент субстрата используется, по крайней мере, 2 эквивалента, предпочтительно более чем 2 эквивалента 1,2-дибромэтана.

Предпочтительный щелочной раствор для данной реакции алкилирования состоит из карбоната калия в инертном растворителе, таком как метилэтилкетон (МЭК) или ДМФ. В данном растворе 4-гидроксигруппа бензоильного радикала соединения формулы IIId существует в виде феноксид-иона, который замещает одну из уходящих групп алкилирующего агента.

Данная реакция протекает наилучшим образом, когда раствор щелочи, содержащий реактивы и реагенты, доводят до кипения и оставляют до полного протекания реакции. При использовании МЭК в качестве предпочтительного растворителя время протекания реакции меняется от около 6 часов до около 20 часов.

Затем реакционный продукт в данной стадии, соединение формулы IIIe, подвергают взаимодействию с 1-пиперидином, 1-пирролидином, метил-1-пирролидином, диметил-1-пирролидином, 4-морфолином, диметиламином, диэтиламином или 1-гексаметиленимином обычным способом с получением соединений формулы IIId. Предпочтительно, солянокислую соль пиперидина подвергают взаимодействию с соединением формулы IIIe в инертном растворителе, таком как безводный ДМФ, и нагревают до температуры в пределах от около 60^oC до около 110^oC. Когда смесь нагревают до предпочтительной температуры около 90^oC, реакция протекает в течение лишь от около 30 минут до около 1 часа. Однако изменения в условиях протекания реакции будут влиять на время, которое требуется для того, чтобы реакция завершилась. Разумеется, что ход данной стадии реакции можно отслеживать с помощью обычных хроматографических методов.

Соединения формулы IIId представляют собой исходный продукт для одного способа получения фармацевтически активных соединений формулы Ia, как показано в схеме II (см. в конце описания).

где R^1a, R^2a, R³ и n определяются, как выше.

На схеме II соединение формулы IIId или его соль прибавляют к подходящему растворителю и подвергают взаимодействию с восстановителем, таким как, например, литийалюминийгидрид (ЛАГ). Хотя в данной реакции можно использовать свободное основание соединения формулы IIId, часто добавления кислоты, предпочтительно солянокислая соль, является более удобной.

Количество восстановителя, используемого в данной реакции, представляет собой количество, достаточное для восстановления карбонильной группы соединения формулы IIId с образованием карбинольных соединений формулы IV. Обычно используют произвольный избыток восстановителя на эквивалент субстрата.

Подходящие растворители включают любой растворитель или смесь растворителей, которые будут оставаться инертными в условиях восстановления. Подходящие растворители включают диэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран (ТГФ). Безводная форма данных растворителей является предпочтительной, а безводный ТГФ является особенно предпочтительным.

Температурой, используемой на данной стадии, является та, которая будет достаточной для полного протекания реакции восстановления. Температура окружающей среды в пределах от приблизительно 17^oC до приблизительно 25^oC обычно является достаточной.

Промежутком времени для данной стадии является промежуток, необходимый для протекания реакции. Обычно, данная реакция протекает в течение от около 1 часа до около 20 часов. Оптимальное время может быть определено с помощью слежения за ходом реакции посредством широко распространенных хроматографических методов.

Карбинольные продукты на данной стадии реакции (соединения формулы IV) выделяют, по существу, по способу, описанному в примере 7, ниже и применяют в способах, описанных здесь.

Когда карбинол формулы IV получен, такое соединение прибавляют в инертный растворитель, такой как, например, этилацетат, с последующим добавлением сильной протонной кислоты, такой как соляная кислота, и получением соединений формулы Ia. Данная реакция обычно протекает при температуре окружающей среды от около 17^oC до около 25^oC и обычно завершается в течение лишь от около нескольких минут до около 1 часа. Кристаллизацию конечного продукта проводят по стандартным методикам, по существу, как описано в примере 1, ниже.

Деалкилирование/снятие защиты концевых защищенных гидроксигрупп может быть проведено до получения соединений формулы IV, до получения соединений формулы Ia или после получения защищенных соединений формулы Ia, по способам, известным специалистам в данной области. Однако предпочтительным является деалкилирование защищенного соединения формулы Ia после его получения.

Реакция, показанная на схеме II, дает фармацевтически активные соединения формулы Ia, в которых каждый из R^1a и R^2a является водородом или C₁-C₄ алкокси. Предпочтительными соединениями формулы Ia являются такие, где R^1a и R^2a, каждый, представляет метокси или R^1a и R^2a, каждый, являются гидрокси, R³ является пиперидинилом и n равно 2. Данные предпочтительные соединения, причем последние особенно предпочтительны, так же, как и другие соединения формулы Ia, могут быть использованы в качестве фармацевтических средств или далее могут быть использованы для других соединений формулы I, которые также применимы для осуществления на практике способов по настоящему изобретению.

В качестве альтернативы реакциям, показанным на схеме II, для получения соединений формулы Ia по настоящему изобретению может быть использован одностадийный процесс, заключающийся в восстановлении кетона формулы V, приведенной ниже. Более конкретно, когда R^1a и/или R^2a обозначает -O(C₁-C₄ алкил), эти гидроксизащитные группы могут быть удалены до применения настоящего нового способа или, необязательно, могут быть удалены in situ после настоящего одностадийного процесса восстановления. В дополнение к этому продукт по данному процессу, который может содержать 1 или 2 незащищенных или защищенных гидроксильных радикала, можно необязательно перевести в соль по известным способам или как описывается здесь.

В данном способе соединение формулы V где R^1a, R^2a, R³ и n определены выше, или его соль подвергают взаимодействию с восстановителем, таким как литийалюминийгидрид или Red-Al [бис(2-метоксиэтоксиалюминийгидрид)натрия] в присутствии растворителя с температурой кипения в интервале от около 150^oC до около 200^oC.

Соединения формулы V получают путем взаимодействия соединения формулы IIIb (как описано выше) с около 2 эквивалентами 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона (ДДХ) в присутствии инертного растворителя или смеси растворителей, таких как, например, диоксан, дихлорметан, толуол, дихлорэтан или бензол. Реакционную смесь обычно кипятят с обратным холодильником в течение около от 1 до 2 часов и затем оставляют перемешиваться при температуре окружающей среды в течение от около 36 до приблизительно 72 часов. Полученное соединение формулы VI где R^1b и R^2b определены выше, затем деметилируют, как описано выше, и алкилируют соединением формулы R³-(CH₂)_n-Q где R³ определено выше, по вышеописанным способам.

В данной восстановительной реакции количеством восстановителя, используемого в данной реакции, является количество, достаточное для восстановления карбонильной группы соединения формулы V с получением соединения формулы Ia. Обычно используют произвольный избыток восстановителя на эквивалент субстрата.

Требованиями к растворителю, используемому в процессе, является наличие относительно высокой температуры кипения в интервале от около 150^oC до около 200^oC, какой обладают растворители, такие как, например, н-пропилбензол, диглим (1,1'-оксибис[2-метоксиэтан]) и анизол. Из них н-пропилбензол является предпочтительным растворителем для соединений формулы V, когда R^1a и/или R^2a обозначают -OCH₃ и -C₆H₄-4'-O(C₁-C₄ алкил). Red-Al, используемый как в качестве растворителя, так и в качестве восстановителя, является предпочтительным, когда R^1a обозначает -OH и/или R^2a является -C₆H₄-4'-OH.

Температурой, используемой в данной реакции, является та, которая достаточна для протекания реакции восстановления до конца. Предпочтительно, реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение от около 15 минут до около 6 часов, дают остыть до температуры окружающей среды и обрабатывают обычными методами [смотри, например, Fieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Том 1, стр. 584 (1968)] и, как описано далее здесь в примерах. Оптимальный промежуток времени для протекания данной реакции, от около 10 минут до приблизительно 1 часа, может быть определен с помощью слежения за ходом реакции по стандартным методикам.

Продукты формулы Ia по одностадийной реакции выделяют, по существу, как описано в примере 2, ниже. Предпочтительными соединениями формулы Ia по данной реакции являются такие же соединения, что и предпочтительные соединения формулы Ia, описанные выше, и они могут использоваться в качестве фармацевтически активных агентов в способах, описанных здесь, или они могут быть использованы для получения других соединений формулы I, которые также применимы в настоящих способах.

Например, когда R^1a и/или R^2a в соединении формулы I являются C₁-C₄ алкильными гидроксизащитными группами (таким образом, не являясь деалкилированными, как предложено в одном варианте схемы I), такие группы могут быть удалены обычными методами деалкилирования, как описано в примере 2, ниже, с получением особенно предпочтительного соединения формулы Ia.

Другие предпочтительные соединения формулы I получают путем замещения заново образованных R^1a и/или R^2a гидроксигрупп соединения формулы Ia радикалом формулы -O-CO-(C₁-C₆ алкил) или -O-SO₂-(C₄-C₆ алкил) по хорошо известным методам. Смотри, например, Патент США N 4358593.

Например, когда желательной является -O-CO-(C₁-C₆ алкильная) группа, дигидроксисоединение формулы Ia подвергают взаимодействию с агентом, таким как ацилхлорид, бромид, цианид или азид или с подходящим ангидридом или смешанным ангидридом. Реакции удобно проводить в основном растворителе, таком как пиридин, лутидин, хинолин или изохинолин или в третичноаминном растворителе, таком как триэтиламин, трибутиламин, метилпиперидин и тому подобное. Реакция также может быть проведена в инертном растворителе, таком как этилацетат, диметилформамид, диметилсульфоксид, диоксан, диметоксиэтан, ацетонитрил, ацетон, метилэтилкетон и тому подобное, к которому добавлен, по крайней мере, один эквивалент акцептора кислоты (за исключениями, указанными ниже), такого как третичный амин. При желании могут быть использованы катализаторы ацилирования, такие как 4-диметиламинопиридин или 4-пирролидинопиридин. Смотри, например, Haslam et al., Tetrahedron, 36:2409-2433 (1980).

Реакции ацилирования, которые дают вышеуказанные концевые R¹ и R² группы соединения формулы I, приводят при умеренных температурах в интервале от приблизительно -25^oC до приблизительно 100^oC, зачастую в инертной атмосфере, такой как атмосфера газообразного азота. Однако обычно для протекания реакции достаточно температуры окружающей среды.

Такие ацилирования данных гидроксигрупп также могут быть осуществлены путем кислотно-катализируемых реакций, подходящих карбоновых кислот в инертных органических растворителях или при нагревании. Используются кислотные катализаторы, такие как серная кислота, полифосфорная кислота, метансульфоновая кислота и тому подобное.

Вышеуказанные R¹ и/или R² группы в соединениях формулы I могут быть также получены с помощью образования активного сложного эфира подходящей кислоты, такого как эфиры, образованные такими известными реагентами, как дициклогексилкарбодиимид, ацилимидазолы, нитрофенолы, пентахлорфенол, N-гидроксисукцинимид и 1-гидроксибензотриазол. Смотри, например, Bull. Chem. Soc. Japan, 38: 1979 (1965) и Chem. Ber., 788 и 2024 (1970).

Каждый из вышеуказанных методов, который приводит к -O-CO-(C₁-C₆ алкильным) радикалам, осуществляют в растворителях, как обсуждено выше. Те методы, при которых в ходе реакции не образуется кислотный продукт, разумеется, не требуют использования в реакционной смеси акцептора кислоты.

Когда желательным является соединение формулы I, в котором R^1a и/или R^2a группу соединения формулы Ia преобразуют в группу формулы -O-SO₂(C₄-C₆ алкил), (20 мл) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником. Летучие компоненты выпаривают в вакууме и остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (200 г) с использованием в качестве элюента дихлорметана и смеси этанола и 25% NH₃ (водн.) (9:1) (градиент от 0% до 10%). Это дает 0,30 г 3-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-нафто[2,1-b]азепина.

¹H ЯМР (CDCl₃) 2,05-2,15 (м, 1H); 2,64-2,75 (м, 1H); 2,95-3,05 (м, 1H); 3,44 (дд, 1H); 3,48-3,52 (м, 1H); 7,13 (д, 1H, J = 9 Гц); 7,49 (т, 1H, J = 9 Гц); 7,56 (т, 1H, J = 9 Гц); 7,60 (ушир.с, 1H); 7,75 (д, 1H, J = 9 Гц); 7,85 (д, 1H, J = 9 Гц); 8,07 (д, 1H, J = 9 Гц).

Трет-бутиловый эфир (1,1-диметил-2-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H- нафто[2,1-b]азепин-3-илкарбамоил)этил)карбаминовой кислоты.

К раствору 3-трет-бутилоксикарбониламино-3-метилбутановой кислоты (0,26 г, 1,2 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (0,24 г, 1,2 ммоль). Через 15 минут выдерживания при комнатной температуре добавляют 3-амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-нафто[2,1-b] азепин (0,25 г, 1,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч. Добавляют воду (80 мл) и раствор экстрагируют этилацетатом (30 мл). Органическую фазу промывают бикарбонатом натрия иодистоводородную, азотную, серную, фосфорную, гипофосфорную и тому подобное. Соли, являющиеся производными органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые и гидроксиалкандионовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты, также могут быть использованы. Такие фармацевтически приемлемые соли, таким образом, включают ацетата, фенилацетат, трифторацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, о-ацетоксибензоат, нафталин-2-бензоат, бромид, изобутират, фенилбутират, - гидроксибутират, бутин-1,4-диоат, гексин-1,4-диоат, капрат, каприлат, хлорид, циннамат, цитрат, формиат, фумарат, гликолят, гептаноат, гиппурат, лактат, малат, малеат, гидроксималеат, малонат, манделат, мезилат, никотинат, изоникотинат, нитрат, оксалат, фталат, терефталат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, пропиолат, пропионат, фенилпропионат, салицилат, себацинат, сукцинат, суберат, сульфат, бисульфат, пиросульфат, сульфит, бисульфит, сульфонат, бензолсульфонат, п-бромфенилсульфонат, хлорбензолсульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, метансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, п-толуолсульфонат, ксилолсульфонат, тартрат и тому подобное. Предпочтительной солью является солянокислая соль.

Фармацевтически приемлемые соли добавления кислот обычно получают путем взаимодействия соединения формулы I с эквимолярным или избыточным количеством кислоты. Реагенты обычно смешивают в общем растворителе, таком как диэтиловый эфир или этилацетат. Соль обычно осаждается из раствора в течение от около одного часа до 10 суток и может быть выделена путем фильтрования, или растворитель может быть удален с помощью широко распространенных способов.

Фармацевтически приемлемые соли обычно обладают улучшенными характеристиками растворимости по сравнению с соединением, производными которого они являются, и, таким образом, часто лучше подходят для приготовления в виде жидкостей или эмульсий.

Соединения формулы II, применяемые по способам и в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, получают известными способами, такими как описаны в Патенте США N 4623600, который включен здесь в качестве ссылки. Фармацевтически приемлемые соли добавления кислот соединений формулы II получают вышеописанным способом.

Предпочтительное соединение формулы II, в котором каждый из R⁴ и R⁵ является метилом, R⁶ является этилом, каждый из R⁷ и R⁸ является H, и n равно 2, известно в данной области как тамоксифен. Тамоксифен и его аналоги формулы II являются антиэстрогенными соединениями, и тамоксифен преимущественно применяется для лечения рака молочной железы у женщин. В дополнение к данной хорошо известной активности в данной области также широко признано, что тамоксифен может вызывать определенные побочные эффекты, в частности рак эндометрия, который потенциально может угрожать жизни. [смотри, например, Fisher, B., et al., JNCI, 86(7): 527-537 (1994)].

С одной стороны, настоящее изобретение относится к способу минимизации гистеротрофного эффекта нестероидного антиэстрогенного соединения формулы II, в частности тамоксифена, путем введения соединения формулы I, в частности соединения, в котором каждый из R¹ и R² является -OH, и R³ является 1-пиперидинилом, женщине, подвергающейся лечению соединением формулы II для лечения или профилактики рака молочной железы. В данном контексте "гистеротрофный эффект" означает пролиферацию эпителиальных клеток матки, что часто может быть побочным эффектом введения тамоксифена женщинам. Представляется, что данный гистеротрофный эффект непосредственно вовлечен в развитие рака эндометрия.

Введение соединения формулы I, в частности соединения, в котором каждый из R¹ и R² является -OH, и R³ является 1-пиперидинилом, минимизирует гистеротрофный эффект одновременно или последовательно вводимого соединения формулы II, в частности тамоксифена, без влияния на действие соединения формулы II в отношении рака молочной железы. Термин "минимизирование" или его производные включает в себя частичное или полное ингибирование тамоксифен-индуцированного гистеротрофного действия на эпителиальные клетки матки.

Для лечения рака молочной железы у человека может вводиться тамоксифен или другое соединение формулы II, одно или в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами и/или радиотерапией, в качестве вспомогательного средства к хирургическому вмешательству или, при определенных обстоятельствах, может рассматриваться на предмет использования в качестве химиосупрессивного/химиопрофилактического средства. Поскольку каждая из данных схем введения может представлять различные степени риска развития гистеротрофных побочных эффектов, лечащий врач может наилучшим образом решить, следует ли вводить соединение формулы I одновременно или последовательно по отношению к введению соединения формулы II.

При последовательном введении фармацевтические составы соединений формул I и II получают описанными здесь способами.

При одновременном введении соединения формулы I и формулы II могут быть получены в виде фармацевтических составов выше указанными известными способами и введены в виде раздельных доз. Альтернативно, они могут быть объединены с образованием фармацевтической композиции по настоящему изобретению, которая включает в себя эффективное количество соединения формулы I и эффективное количество соединения формулы II, предпочтительно соединение формулы I, в котором каждый из R¹ и R² является -OH, и R³ является пиперидинилом, и тамоксифен, соответственно, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем.

Как использовано выше и во всем данном описании, термин "эффективное количество" означает, что дозировка активного(ых) соединения(й) достаточна для обеспечения терапевтического лечения конкретного клинического симптома.

Термин "активное соединение", как используется во всем данном описании, относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату и/или к соединению формулы II или его фармацевтически приемлемой соли.

Для терапевтического лечения конкретно симптома может вводиться соединение формулы I, как таковое, с соединением формулы II или без него, или может быть смешано и включено в состав фармацевтических композиций в виде стандартных дозированных формах для парентерального, чрескожного, ректального назального, внутривенного или преимущественно перорального введения. Такие фармацевтические композиции готовят способами, хорошо известными в данной области, и они содержат соединения формулы I, необязательно включая соединения формулы II. При приготовлении композиций по настоящему изобретению активные ингредиенты обычно смешивают с носителем, или разбавлены носителем, или заключены в носитель, который может быть в виде капсулы, саше, бумаги или другой емкости. Когда носитель выступает в роли разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как растворитель, наполнитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиция может быть в виде таблеток, пилюль, порошков, лепешек, саше, крахмальных таблеток, эликсиров, эмульсий, растворов, сиропов, суспензий, мягких и твердых желатиновых капсул, стерильных растворов для инъекций и стерильно упакованных порошков.

Кроме того, соединения настоящей композиции, в частности соединения формулы I, хорошо подходят для получения препаратов в виде лекарственных форм с удерживаемым высвобождением и тому подобного. Составы могут быть изготовлены так, что они высвобождают активные ингредиенты только или предпочтительно в конкретном физиологическом местоположении, возможно, в течение некоторого периода времени. Покрытие, оболочки и защитные матрицы могут быть изготовлены, например, из полимерных веществ или восков.

Некоторые примеры подходящих носителей, наполнителей и разбавителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннитол, крахмалы, аравийскую камедь, кальций фосфат, альгинаты, салицилат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, трагакант, желатин, сироп, метилцеллюлозу, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния, воду и минеральное масло. Композиции могут дополнительно содержать смазывающие агенты, увлажняющие агенты, эмульгаторы и суспенгаторы агенты, консерванты, подсластители или ароматизаторы. Композиции могут быть составлены так, чтобы обеспечивать быстрое, удерживаемое или отсроченное высвобождение активного(ых) ингредиента(ов) после введения пациенту способами, хорошо известными в данной области. Для перорального введения соединения, необязательно включая компонент второго соединения, может быть смешано с носителями и разбавителями, спрессовано в таблетки или заключено в желатиновые капсулы. Смеси могут быть по выбору растворены в жидкостях, таких как 10% водный раствор глюкозы, изотонический физиологический раствор, стерильная вода и тому подобное, и введены внутривенно или с помощью инъекций.

Композиции предпочтительно готовят в виде стандартной дозированной формы, причем каждая доза содержит от около 1 до около 500 мг и более часто от около 5 до около 300 мг активного(ых) ингредиента(ов). Термин "стандартная дозированная форма" относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве разовых доз для человека, причем каждая единица содержит заранее определенное количество активных ингредиентов, рассчитанное так, чтобы вызывать желательный терапевтический эффект в сочетании с требуемым фармацевтически приемлемым носителем. Под "фармацевтически приемлемым" понимают, что носитель, разбавитель или наполнитель должны быть с другими ингредиентами состава и не должен приносить вреда его реципиенту.

Соединения формулы I, сами по себе или в сочетании с фармацевтическим средством по настоящему изобретению, обычно вводятся в виде обычного препарата. Следующие примеры составов являются только иллюстративными и не должны трактоваться как ограничение объема настоящего изобретения.

Составы 1-5 см (в конце описания).

Конкретные составы 1-5 могут быть изменены в соответствии с предусмотренными обоснованными вариациями.

Таблеточные препараты готовят, используя нижеуказанные ингредиенты (см. в конце описания составы 6, 7).

Для формирования таблетки компоненты смешивают и спрессовывают.

Альтернативно, таблетки, каждая из которых содержит 25-1000 мг соединения формулы I, получают следующим образом (см. в конце описания состав 7).

Соединение формулы I, крахмал и целлюлозу пропускают через сито N 45 меш U. S. и тщательно перемешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученными порошками, которые затем пропускают через сито N 14 меш U.S. Гранулы, полученные таким образом, сушат при 50-60^oC и пропускают через сито N 18 меш U.S. Натрийкарбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенный через сито N 60 меш U.S., добавляют затем к гранулам, которые после перемешивания спрессовывают с помощью таблетирующего аппарата, чт