Бензотиофеновые соединения или их фармацевтически приемлемые соли

Бензотиофеновые соединения или их фармацевтически приемлемые соли

Реферат

 

Изобретение относится к бензотиофеновым соединениям формулы I, где R¹ -Н, - ОН, -O(С₁-С₄алкил), - ОСОС₆Н₅-, ОСО(С₁-С₆алкил) или -OSO₂(С₂-С₆алкил); R² - -Н, -ОН, -O(С₁-С₄алкил), ОСОС₆Н₅, ОСО(С₁-С₆алкил) , -OSO₂(С₂-С₆алкил) или галоид; R³ - 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, метил-1-пирролидинил, диметил-1-пирролидинил, 4-морфолино, диметиламино, диэтиламино, диизопропиламино или 1-гексаметиленимино; n = 2 или 3; Z - -О- или -S-, или их фармацевтически приемлемым солям. Технический результат - получение соединений, которые можно использовать для лечения при различных медицинских показаниях, связанных с постместруальным синдромом, фиброидными заболеваниями матки, эндометризом и пролиферацией клеток гладкой мускулатуры аорты. 9 з.п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к области фармацевтической и органической химии, более конкретно к новым бензотиофеновым соединениям, которые можно использовать для лечения при различных медицинских показаниях, связанных с постменопаузальным синдромом, фиброидными заболеваниями матки, эндометриозом и пролиферацией клеток гладкой мускулатуры аорты. Далее настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям, которые можно использовать для получения фармацевтически активных соединений настоящего изобретения и фармацевтических композиций.

"Постменопаузальный синдром" - это термин, который используют для описания различных патологических состояний, которые часто проявляются у женщин, которые вступают в, или у которых закончился период физиологических изменений, известных как менопауза. Хотя этот термин используют при различных патологиях, три основных эффекта постменопаузального синдрома, приводящих к наиболее длительным заболеваниям, включают: остеопороз, такие сердечно-сосудистые проявления, как гиперлипидемия, и эстроген-зависимые раковые заболевания, особенно рак груди и рак матки.

Термин остеопороз описывает группу заболеваний различной этиологии, но все они характеризуются потерей чистого веса костной массы на единицу объема. Следствием такой потери костной массы и возникающих переломов костей является нарушение функций скелета как структурной поддержки тела. Один из наиболее часто встречающихся типов остеопороза связан с менопаузой. Большинство женщин теряет от около 20% до 60% костной массы в трабекулярной части костей за 3/6 лет после прекращения месячных. Столь быстрая потеря обычно связана с возрастанием резорбции и образования костной ткани.

Однако резорбтивный цикл оказывается доминантным, и это приводит к чистой потере костной массы. Остеопороз является обычным и весьма серьезным заболеванием у женщин в постменопаузальном периоде.

Только в США насчитывается 25 миллионов женщин, подверженных этому заболеванию. Результатом остеопороза являются персональные повреждения и это приводит также к значительным экономическим потерям, связанным с хроническим характером заболевания и необходимостью интенсивной и длительной поддержки /госпитализации и домашний уход/ из-за последующих осложнений. Это особенно справедливо для пациентов более старшего возраста. Кроме того, хотя остеопороз обычно не рассматривают как угрожающее жизни состояние, от 20 до 30% смертельных исходов связано с переломами бедра у старых женщин. Значительный процент этой смертности может быть напрямую связан с постменопаузальным остеопорозом.

Наиболее повреждаемой тканью кости, на которую действует постменопаузальной остеопороз, является трабекулярная /губчатая/ ткань. Такая губчатая ткань, в основном, концентрируется вблизи концов кости /вблизи суставов/ и в отростках позвоночника. Губчатая ткань характеризуется небольшими остеоидными структурами, которые соединены друг с другом, а также с более твердой кортикальной /корковой/ тканью, которая составляет внешний слой и центральный стержень кости. Такая соединенная между собой губчатая сетка обеспечивает поддержку внешней корковой структуре и является критической для биохимической прочности всей структуры. При постменопаузальном остеопорозе происходит, главным образом, резорбция и потеря губчатой ткани, что приводит к переломам и разрушению кости. В свете потерь губчатой ткани у женщин в постменопаузальном периоде, вовсе не удивительно, что наиболее часто встречаются переломы, которые связаны с теми костями, которые в значительной степени зависят от поддержки губчатой ткани, то есть, позвоночник, шейка таких несущих вес костей, как бедро и предплечье. Действительно, переломы бедра, переломы collies и компрессионные переломы позвоночника являются признаками постменопаузального остеопороза.

К настоящему времени единственным общепринятым способом лечения постменопаузального остеопороза является эстрогензаменяющая терапия. Хотя такое лечение обычно бывает успешным, восприятие пациентом такого лечения обычно низко, так как лечение эстрогеном часто приводит к нежелательным побочным эффектам.

На протяжении пременопаузального периода большинство женщин менее подвержено сердечно-сосудистым заболеваниям, нежели наблюдается у мужчин того же возраста. Однако после менопаузы количество сердечно-сосудистых заболеваний у женщин медленно возрастает и приближается к количеству заболеваний, наблюдаемому у мужчин. Такую потерю защиты связывали с утратой эстрогена, и, в частности, с утратой эстрогеном способности регулировать уровни липидов в сыворотки. Природа способности эстрогена регулировать липиды в сыворотке не совсем понятна, но имеющиеся к настоящему времени доказательства указывают на то, что эстроген может увеличивать эффективность рецепторов липидов низкой плотности /ZDZ/ в печени, что приводит к удалению избыточного холестерина. Кроме того, эстроген, по-видимому, оказывает некоторое влияние на биосинтез холестерина, и обладает некоторыми другими благоприятными воздействиями на здоровье сердечно-сосудистой системы.

Имелось сообщение в литературе, что женщины в постменопаузальном периоде, которые получали эстрогенное лечение, демонстрировали возвращение концентраций липидов в сыворотке до значений, которые были у них в пременопаузальном периоде. Так, эфироген, по-видимому, является разумным лечением таких состояний. Однако побочные явления эстроген-заменяющей терапии неприемлемы для многих женщин, что ограничивает применение такого лечения. Идеальным лечением такого состояния должен быть агент, который смог бы регулировать уровень липидов в сыворотке как и эстроген, но который был бы лишен побочных эффектов и рисков, связанных с лечением эстрогеном.

Третья основная патология, связанная с постменопаузальным синдромом, представляет собой эстроген-зависимое раковое заболевание молочной железы и, в меньшей степени, эстроген-зависимые раковые заболевания других органов, в частности, матки. Хотя такие неоплазмы нередко связаны не только с женщинами в постменопаузальном периоде, они преобладают у населения преимущественно в пожилом, постменопаузальном возрасте. Существующая химиотерапия таких раковых заболеваний основана, в основном, на применении таких анти-эстрогеновых соединений, как, например, тамоксифен. Хотя такие смешанные агонист-антагонисты и оказывают благоприятное влияние при лечении этих раковых заболеваний и эстрогенные побочные эффекты переносимы в острых жизненных случаях, они вовсе не идеальны. Так например, эти агенты могут оказывать стимулирующее действие на некоторые популяции раковых клеток в матке за счет своих эстрогенных /агонист/ свойств, и поэтому могут оказаться контрапродуктивными в некоторых случаях. Более подходящим для лечения таких раковых заболеваний был бы агент, который был бы анти-эстрогенным соединением, обладающим незначительными свойствами агониста эстрогена /или вовсе не обладающим такими свойствами/ по отношению к репродуктивным тканям.

В ответ на существенную необходимость в новых фармацевтических агентах, которые были бы способны ослабить симптомы (наряду с другими) постменопаузального синдрома, в настоящем изобретении предложены бензотиофеновые соединения, их фармацевтические композиции, и способы использования таких соединений для лечения постменопаузального синдрома и других связанных с эстрогеном патологических состояний, которые были указаны ранее.

Фиброзы матки /фиброидные заболевания матки/ являются старой и постоянной клинической проблемой, которая известна под различными названиями, включая фиброидные заболевания матки, гипертрофию матки, лиемиому матки, миометриальную гипертрофию, фиброзы матки и фиброзный метрит. Важно, что фиброзы матки являются состоянием, при котором наблюдается неприемлемое образование фиброидной ткани на стенках матки.

Такое состояние является причиной дисменорреи и бесплодия у женщин. Точная причина такого состояния не совсем понятна, но существующие доказательства дают возможность предположить, что это неправильная реакция фиброидной ткани на эстроген. Такое состояние вызывают у кроликов за счет ежедневного введения эстрогенов в течение 3 месяцев. У морских свинок такое состояние можно вызвать при ежедневном введении эстрогена в течение 4 месяцев. Далее, у крыс эстроген также вызывает аналогичную гипертрофию.

Наиболее общий способ лечения фиброзов матки включает хирургическое вмешательство, но он дорогой и иногда вызывает такие осложнения, как образование абдоминальных спаек и инфекций. У некоторых пациентов начальная операция является лишь временным лечением, и фибромы вырастают снова. В этих случаях осуществляют гистерэктомию, которая эффективно прекращает образование фиброидов, но также и репродуктивную жизнь пациентки. Далее, можно вводить антогонисты гормона выделения гонадотропина, но их применение также лишь временно, так как они приводят к остепорозу. Таким образом, существует необходимость в новых способах лечения фиброзов матки и способы настоящего изобретения удовлетворяют этим требованиям.

Эндометриоз является состоянием серьезной дисменорреи, которое сопровождается сильной болью, кровотечением в эндометриальные массы или полость брюшины, и часто приводит к бесплодию. Причиной симптомов такого состояния, по-видимому, является эктопический эндометриальный рост, который неправильно реагирует на нормальный гормональный контроль, и расположены в неподходящих тканях. Из-за неподходящих положений для эндометриального роста, ткань, по-видимому начинает вырабатывать локальные подобные воспаления реакции, приводящие к инфильтрации макрогенов и каскаду событий, который приводит к началу болезненной реакции. Точная этиология такого заболевания не совсем понятна, и ее лечение гормонами неоднозначно, слабо мотивировано и отличается рядом нежелательных и возможно опасных побочных эффектов.

Одним из способов лечения этого заболевания является использование низких доз экстрогена для подавления эндометриального роста за счет негативного обратного действия на центральное выделение гонадотропина, и последующего выделения яичниками эстрогена; однако иногда необходимо непрерывно использовать эстроген для контроля за симптомами. Такое применение эстрогена часто приводит к нежелательным побочным эффектам, и даже к риску эндометриального ракового заболевания.

Другой способ лечения состоит в неправильном введении прогестинов, что вызывает аменоррею, и из-за подавления продуцирования эстрогена яичниками, может вызвать замедление эндометриального роста. Использование хронической прогестиновой терапии часто сопровождается нежелательными действиями прогестина на центральную нервную систему, и часто приводит к бесплодию за счет подавления функций яичников.

Третий способ лечения состоит во введении слабых андрогенов, которые эффективно контролируют эндометриоз; однако они вызывают серьезные эффекты маскулинизации. Некоторые способы лечения эндометриоза также приводят к осложнениям, которые сопровождаются средней степенью потери костной ткани при длительной терапии. Вот почему так необходимы новые способы лечения эндометриозов.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I где R¹ представляет -H, -OH-, -O/C₁-C₄-алкил/, -OCOC₆H₅, -OCO/C₁-C₆-алкил/, или -OSO₂/C₂-C₆-алкил/; R² представляет -H, -OH, -O/C₁-C₄-алкил/, -OCOC₆H₅, -OCO/C₁-C₆-алкил/, -OSO₂/C₂-C₆алкил, или галоид; R³ представляет 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, метил-1-пирролидинил, диметил-1-пирролидинил, 4-морфолино, диметиламино, диэтиламино, диизопропиламино, или 1-гексаметиленимино; n = 2 или 3; Z представляет -O- или -S-; или к их фармацевтически приемлемым солям.

Кроме того, в настоящем изобретении предложены следующие промежуточные соединения, необходимые для получения фармацевтически активных соединений настоящего изобретения, некоторые из которых также являются фармацевтически активными соединениями: где R^1a представляет -H или -OR⁷, где R⁷ представляет защищающую гидроксил группу; R^2a представляет -H, галоид, или -OR⁸, где R⁸ представляет защищающую гидроксил группу; R³ представляет 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, метил-1-пирролидинил, диметил-1-пирролидинил, 4-морфолино, диметиламино, диизопропиламино или 1-гексаметиленимино; R⁶ представляет -H или защищающую гидроксил группу, которую можно селективно удалять; R⁹ представляет отщепляемую группу; R¹¹ либо отсутствует, либо представляет = 0; n = 2 или 3; и Z представляет -O или -S-; или их фармацевтически приемлемые соли.

Предложен также способ получения соединений формулы: где R^1a представляет -H, или -OR^7a, где R^7a представляет -H или защищающую гидроксил группу; R^2a представляет -H, галоид, или -OR^8a, где R^8a представляет -H или защищающую гидроксил группу; R³ представляет 1-пиперидинил, 1-пирролидино, метил-1-пирролидинил, диметил-1-пирролидино, 4-морфолино, диметиламино, диэтиламино, диизопропиламино, или 1-гексаметиленимино; n представляет 2 или 3, и Z представляет -O- или -S-; или его фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что включает где R^1a и R^2a имеют указанные ранее значения; и R⁹ представляет отщепляемую группу; b/ осуществление взаимодействия продукта со стадии a/, соединения формулы XIV: с нуклеофильной группой формулы: где R¹² представляет -OH или -SH; c/ восстановление продукта со стадии b/, соединения формулы XVI: до получения соединения формулы: d/ необязательное удаление R^1a и/или R^2a защищающих гидроксил групп, если они присутствуют, у продукта со стадии c/; и e/ необязательное получение соли продукта со стадии c/ или d//.

Кроме того, настоящее изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I, необязательно содержащим эстроген или прогестин, и к использованию таких соединений отдельно, или в сочетании с эстрогеном или прогестином, для ослабления симптомов постменопаузального синдрома, особенно остеопороза, патологических состояний сердечно-сосудистой системы и эстроген-зависимых раковых заболеваний. В том смысле, как здесь использован, термин "эстроген" включает стероидные соединения эстрадиол, эстрон, коньюгированный эстроген Premarin экуинэстроген 17 - этинилэстрадиол и т.п. В том смысле, как использован здесь, термин "прогестин" включает соединения, обладающие прогестероновой активностью, как например, прогестерон, норэтилнодрел, нонгестрел, мегестролацетат, норэтиндрон и т.п.

Соединения настоящего изобретения можно также использовать для подавления фиброидных заболеваний матки и эндометриоза у женщин, пролиферации клеток гладкой мускулатуры аорты, особенно повторного стеноза, у людей.

Один аспект настоящего изобретения включает соединение формулы I: где R¹ представляет -H, -OH, -O/C₁-C₄алкил/, -OCOC₆H₅, -OCO/C₁-C₆алкил/, или -OSO₂/C₄-C₆алкил/; R² представляет -H, -OH, -O/C₁-C₄алкил, -OCOC₆H₅, OCO/C₁-C₆алкил/, -OSO₂/C₂-C₆алкил/ или галоид; R³ представляет 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, метил-1-пирролидинил, диметил-1-пирролидинил, 4-морфолино, диметиламино, диэтиламино, диизопропиламино или 1-гексаметиленимино; n = 2 или 3; и Z представляет -O- или -S-; или их фармацевтически приемлемые соли.

Общие термины, которые использованы при описании здесь соединений имеют свои обычные значения. Так например, "C₁-C₆алкил" относится к разветвленным или неразветвленным алифатическим цепям, содержащим от 1 до 6 атомов, включая такие фрагменты, как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, н-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил и т.п. Аналогично, термин "C₁-C₄алкокси" представляет C₁-C₄алкильную группу, присоединенную через молекулу кислорода, и включает такие фрагменты, как, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и т.п.

Исходные материалы для одного из способов получения соединений формулы I настоящего изобретения, соединения формулы III, получают практически по способу описанному C. D. Johes в патенте США N 4418068 и 4133814, которые включены сюда по ссылке. Соединения формулы III имеют следующее строение: где R⁷ и R^2a имеют указанные ранее значения.

R⁷ и R⁸ защищающие гидроксил группы представляют фрагменты, которые обычно отсутствуют в конечных, терапевтических активных соединениях формулы I, но которые намеренно вводят на некоторых стадиях синтеза для защиты группы, которая, в противном случае, может реагировать в химических реакциях, а затем удаляют на более поздних стадиях синтеза. Так как соединения, содержащие такие защитные группы, представляют ценность, главным образом, как химические промежуточные соединения /хотя некоторые производные также демонстрируют биологическую активность/, их конкретная структура не является критической. Целый ряд реакций для создания, удаления и, возможно, повторного введения таких защитных групп, описан в ряде стандартных работ, включая, например, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (London and New Iork, 1973); Green, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley (New Iork, 1981); and The Peptides, Vol. I, Schrooder and Lubke, Academic Press, (London and New Iork, 1965).

Представители защищающих гидроксил групп включают, например, -C₁-C₄-алкил, -C₁-C₄-алкокси, -CO-/C₁-C₆алкил/, -SO₂-/C₄-C₆алкил/, и -CO-Ar, где Ar представляет бензил или необязательно замещенный фенил. Термин "замещенный фенил" относится к фенильной группе, содержащей один или более из заместителей, выбранных из группы, состоящей из C₁-C₄алкила, C₁-C₄алкокси, гидрокси, нитро, галоида и три/хлор или фтор/метила. Термин "галоид" относится к брому, хлору, фтору и иоду.

Для соединений формулы III, предпочтительными R⁷ и R⁸/R^2a/ заместителями являются метил, изопропил, бензил и метоксиметил. Соединения, в которых R⁷ и R⁸ каждый представляет метил, получают способом, описанным в вышеупомянутом патенте Джонса. Другой предпочтительной защищающей гидроксид группой является метоксиметил. Однако соединение формулы IV /представлена далее/ вначале получают с предпочтительными метильной или другими защищающими гидроксид группами. Затем эти защитные группы удаляют, получая фенольные фрагменты, которые затем снова защищают метоксиметильными защитными группами.

Соединения формулы II получают с R⁷ защищающими гидроксил группами, которые селективно удаляют, оставляя R⁸/R^2a/ защищающую гидроксил группу как часть конечного продукта. То же самое справедливо, когда R⁸/R^2a защищающую гидроксил группу селективно удаляют, оставляя R⁷ защищающую гидроксил защитную группу на месте. Так например, R⁷ представляет изопропил или бензил, а R⁸/R^2a/ представляет метил. Изопропильный или бензильный фрагмент селективно удаляют стандартным способом, а R⁸ метильную защитную группу оставляют как часть конечного продукта.

Первые стадии способа настоящего изобретения получения некоторых соединений формулы I включают селективное введение отщепляемых групп в положение 3 соединений формулы III, осуществления реакции присоединения и продукта реакции с первой стадии с 4-/защищенная гидрокси/фенолом, и удаление фенольной защищающей гидроксил группы. Этот способ изображен на схеме I (см. в конце описания).

На первой стадии схемы I, соответствующую отщепляемую группу селективно вводят в положение 3 исходного соединения формулы III стандартным способом. Соответствующие R⁹ отщепляемые группы включают такие сульфонаты, как метансульфонат, 4-бромбензолсульфонат, толуолсульфонат, этансульфонат, изопропансульфонат, 4-метоксибензолсульфонат, 4-нитробензолсульфонат, 2-хлорбензолсульфонат, трифлат и т.п., такие галоиды, как бром, хлор и иод, и другие родственные отщепляемые группы. Однако для обеспечения нужного введения отщепляемой группы предпочтительны указанные галоиды, и наиболее предпочтителен бром.

Рассматриваемую реакцию ведут, используя стандартные способы. Так например, если используют предпочтительный галоидирующий агент, эквивалент такого галоидирующего агента, предпочтительно, брома подвергают взаимодействию с эквивалентном субстрата формулы III в присутствии такого подходящего растворителя, как, например, хлороформ или уксусная кислота. Реакцию ведут при температуре от около 40^oC до около 80^oC.

Продукт реакции с этой стадии, соединение формулы IV, затем подвергают взаимодействию с 4-/защищенная гидрокси/фенолом до получения соединений формулы IIа, в которых R⁶ представляет селективно удаляемую защищающую гидроксил группу. Обычно 4-гидрокси-защитный фрагмент фенола может быть любой известной защитной группой, которую можно селективно удалить, не удаляя при этом, например, R⁷, и, если они присутствуют, R⁸ фрагменты соединения формулы IIa. Предпочтительные R⁶ защитные группы включают метоксиметил, если R⁷ и/или R⁸ не являются метоксиметилом, и бензил. Из них наиболее предпочтителен бензил. Реагенты - 4-/защищенная гидрокси/фенолы коммерчески доступны, или их можно получить стандартными способами.

Эта реакция присоединения (сочетания) известна специалистам как реакция /Ullman/ Ульмана, и ее ведут стандартным способом [см. Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanismg and Structure, Fouth Edition, 3-16, (J. march, ed. , John Wiley & Sons. Inc. 1992); Jones. C.D., J.Chem. Soc. Peck. Trans. I, 4:407 (1992)].

Обычно эквивалентные количества двух арильных субстратов в присутствии вплоть до эквимолярного количества катализатора - окиси меди /1/ и соответствующего растворителя, нагревают до кипения с обратным холодильником в инертной атмосфере. Предпочтительно подвергать взаимодействию эквивалент соединения формулы IV, в котором R⁹ представляет бром, с эквивалентным количеством 4-бензилоксифенола в присутствии эквивалента окиси меди /1/.

Подходящими для этой реакции растворителями являются растворители или смесь растворителей, которые остаются инертными на протяжении всей реакции. Обычно предпочтительными растворителями являются такие "затрудненные" основания, как, например, 2,4,6-коллидин.

Температура на этой стадии реакции должна быть достаточной для завершения этой реакции присоединения, и влияет на необходимое для этого время. Если реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, в инертной атмосфере, например, в атмосфере азота, время, необходимое для завершения реакции, обычно составляет от около 20 до около 60 часов.

После присоединения, в котором образуется соединение формулы IIa соединения формулы IIb получают, селективно удаляя R⁶ защищающую гидроксил группу соединения формулы IIa за счет хорошо известной реакции восстановления. При этом выбранный способ не должен влиять на R⁷ и, если присутствуют, R⁸ защищающие гидроксил группы.

Если R⁶ представляет предпочтительный бензильный фрагмент, а R⁷ и, если присутствует, R⁸ каждый являются метилом, эту стадию способа ведут за счет стандартного гидрогенолиза.

Обычно субстрат формулы IIa добавляют к подходящему растворителю или смеси растворителей, добавляя затем донор протонов для ускорения реакции и соответствующий катализатор гидрирования.

Подходящие катализаторы включают благородные металлы, и такие оксиды, как оксид палладия, патины и родия на таком носителе, как уголь или карбонат кальция. Из них предпочтителен палладий на угле, особенно 10%-ный палладий на угле.

Растворителями для этой реакции служат те растворители или смесь растворителей, которые остаются инертными на протяжении всей реакции. Обычно предпочтительны этилацетат и C₁-C₄-алифатические спирты, особенно этанол.

Для рассматриваемой реакции соляная кислота служит подходящим и предпочтительным донором протонов.

Если реакцию ведут при комнатной температуре и давлении от около 30 пси/2,11 кг/см²/ до около 50 пси /3,515 кг/см²/ она протекает очень быстро. За ходом реакции можно следить с помощью стандартных хроматографических методик, например с помощью тонкослойной хроматографии.

Соединения формулы IIa и IIb являются новыми соединениями, входят в круг соединений, охватываемых формулой II, и их можно использовать для получения фармацевтически активных соединений формулы I.

После получения соединения формулы IIb, его подвергают взаимодействию с соединением формулы V: R³-/CH₂/ⁿ-Q (V) где R³ и n имеют указанные ранее значения, а O представляет бром или, предпочтительно, хлор, до получения соединения формулы VI. Затем у соединения формулы VI удаляют защиту до получения соединения формулы Ia. Эти стадии способа настоящего изобретения представлены на схеме II (см. в конце описания), где R³, R⁷, R^2a и n имеют указанные ранее значения, а R² представляет -H, -OH или галоид.

На первой стадии способа, представленного на схеме II,. алкилирование ведут стандартными способами. Соединения формулы V коммерчески доступны или их получают хорошо известными специалистам способами. Предпочтительно использовать соль соляной кислоты соединения формулы V, особенно 2-хлорэтилпиперидингидрохлорид.

Обычно по крайней мере около 1 эквивалента субстрата формулы IIb подвергают взаимодействию с 2 эквивалентами соединения формулы V в присутствии, по крайней мере, около 4 эквивалентов карбоната щелочного металла, предпочтительно, карбоната цезия, в соответствующем растворителе.

Растворителями в этой реакции могут служить такие растворители или смеси растворителей, которые остаются инертными на протяжении всего хода реакции. Наиболее предпочтительным является N,N-диметилформамид, особенно в его безводной форме.

Температура на этой стадии должна быть достаточной для того, чтобы завершилась эта реакция алкилирования. Обычно комнатная температура бывает остаточной и предпочтительной.

Рассматриваемую реакцию ведут в инертной атмосфере, предпочтительно, в атмосфере азота.

В условиях предпочтительной реакции она завершается обычно примерно за 16-20 часов. За ходом реакции можно следить с помощью стандартных хроматографических методик.

В качестве альтернативы для получения соединений формулы VI соединение формулы IIb подвергают взаимодействию с избытком алкилирующего агента формулы: Q-/CH₂/_n -Q', где Q и Q' одинаковы или различны и каждый представляет отщепляемую группу, в щелочном растворе. Подходящие отцепляемые группы, перечисленные ранее, используют при получении соединений формулы IV.

Предпочтительный щелочной раствор для этой реакции алкилирования содержит карбонат кальция в инертном растворителе, например, таком как метилэтилкетон /МЕК/ или ДМФ. В таком растворе 4-гидроксигруппа бензоильного фрагмента соединения формулы IIb существует в виде феноксидного иона, который замещает одну из отщепляемых групп алкилирующего агента.

Эта реакция протекает лучше всего, если щелочной раствор, содержащий реагенты, доводят до температуры кипения с обратным холодильником, и оставляют до завершения. Если в качестве предпочтительного растворителя используют МЕК, время реакции составляет от около 6 до около 20 часов.

Продукт реакции с этой стадии подвергают затем реакции с 1-пиперидином, 1-пирролидином, метил-1-пирролидином, диметил-1-пирролидином, 4-морфолином, диметиламином, диэтиламином, диизопропиламином или 1-гексаметиленимином стандартным способом до получения соединений формулы VI.

Предпочтительно соль соляной кислоты пиперидина подвергать взаимодействию с алкилированным соединением формулы IIb в инертном растворителе, таком, как безводный ДМФ, и нагревать до температуры в интервале от около 60^o до около 110^oC. Если смесь нагревают до предпочтительной температуры около 90^oC, реакция занимает всего от около 30 минут до около 1 часа. Однако изменения условия реакции влияют на промежуток времени, необходимый для завершения реакции. Естественно, за ходом реакции на этой стадии можно следить с помощью стандартных хроматографических методик.

Соединения формулы VI, в которых R⁷ и, если присутствует, R⁸ каждый представляет C₁-C₄ алкил, предпочтительно, метил, и в которых R^2a представляет -H или галоид, являются новыми соединениями и фармацевтически активными для описанных здесь способов. Соответственно, такие соединения включены в определение соединений формулы I.

Некоторые предпочтительные соединения формулы I получают, отщепляя R⁷ и, если присутствует, R⁸ защищающие гидроксид группы соединений формулы VI, хорошо известными способами. Многочисленные реакции для введения и удаления таких защитных групп описаны во многих работах, включая, например, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, (Lonlon and New York, 1973); Green. T.W. Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley. (New York, 1981); and The Peptides, Vol.1, Schroodez and Lubke, Academic Press (London and New York, 1965).

Способы удаления предпочтительных R⁷ и/или R⁸ защищающих гидроксил групп, особенно метила и метоксиметила, указаны далее в примерах.

Соединения формулы Ia являются новыми; они фармацевтически активны в описанных здесь методиках, и охватываются определенной здесь формулой I.

Соединения формулы I, в которых R¹ представляет -H получают по схеме III представленной далее. В этом способе,, 3-положение отщепляемую группу /R⁹/ вводят в 3-положение коммерчески доступного тианафталина /формулы VII/ до получения соединения формулы VIII, которое затем присоединяют к 4- /защищенная гидрокси/ фенолу, получая соединение формулы IX, где R⁶ представляет защищающую гидроксилгруппу, которую можно селективно удалить, а R⁹ представляет отщепляемую группу.

Соединение формулы VII коммерчески доступно, Получение соединений формул VIII и IX, включая определения для заместителей R⁶ и R⁹, а также предпочтительные реагенты и условия реакции, если нет других указаний, те же, что и указаны ранее для схемы I.

Затем соединения формулы IX арилируют в реакции присоединения Сузуки /см. Suzuki, A., Pure and Appl. Chem. 6/2/:212-222/ 1994//. Используя один из вариантов присоединения Сузуки, соединение формулы IX селективно галоидируют в 2-положении, а затем присоединяют к соединению арилбороновой кислоты формулы XIa (способ A на схеме IV см. в конце описания), где R^2a, R^2b, R³, R⁶ и n имеют указанные ранее значения, X представляет иод, бром или фтор, в порядке предпочтительности; и X' представляет иод, бром или фтор, в порядке предпочтительности, или трифлат.

Однако предпочтительно, арилбороновую кислоту формулы XIb получать из соединения формулы IX, а затем подвергать ее взаимодействию с галоидареном формулы XIb до получения новых промежуточных формулы IIc /cпособ B на схеме IV далее/. Такие новые промежуточные соединения можно использовать для получения фармацевтически активных соединений настоящего изобретения /формулы Ib/ в результате алкилирования и удаления защиты.

На первой стадии схемы IV иодируют или бромируют соединения формулы IX в положении 2 известными способами. Обычно соединение формулы IX подвергают взаимодействию с небольшим избытком н-бутиллития в гексане, в соответствующем растворителе и в инертной атмосфере, например, в атмосфере азота, а затем прикапывают небольшой избыток нужного галоидирующего агента в подходящем растворителе. Предпочтительно, чтобы галоидирующим агентом на этой стадии был иод, но можно также использовать и бром и N-бромсукцинимид.

Подходящие растворители включают инертные растворители или смеси растворителей, например, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран /ТГФ/. Из них предпочтителен тетрагидрофуран, особенно безводный ТГФ.

Такую реакцию селективного галоидирования в 2-положение обычно ведут при температуре около -75^oC до около 85^oC.

В результате вышеуказанной реакции получают галоидарен формулы Xa, который затем соединяют с арилбороновой кислотой формулы XIa стандартным способом присоединения Сузуки, до получения соединений формулы IIc. Соединения формулы XIa, в которых R^2a представляет -H, галоид или -OR⁸ /где R⁸ представляет защищающую гидроксил группу, определенную ранее/, получают из коммерчески доступных соединений известными специалистам способами /см. March J., and Suzuki, A, Supra).

В этой реакции присоединения небольшой избыток соединения формулы XIa подвергают взаимодействию с каждым эквивалентом соединения формулы Xa в присутствии палладиевого катализатора и соответствующего основания в таком инертном растворителе, как толуол.

Хотя в реакции присоединения Сузуки можно использовать различные палладиевые катализаторы, обычно выбирают специфический, для реакции катализатор. Так наиболее предпочтительно использовать в этой реакции тетракистрифенилфосфин.

Аналогично, в этой реакции присоединения можно использовать различные основания. Однако предпочтительно использовать карбонат щелочного металла, особенно, 1н карбонат натрия.

Температура, используемая на этой стадии должна быть достаточной для того, чтобы осуществить реакцию присоединения до конца. Обычно бывает достаточным и предпочтительным нагревать реакционную смесь до кипения с обратным холодильником в течение от около 2 до около 4 часов.

В способе B схемы IV соединение формулы Xb с арилбороновым заместителем в 2-положении получают хорошо известными способами. Обычно соединение формулы IX обрабатывают небольшим избытком н-бутиллития в гексане, в соответствующем растворителе и в такой инертной атмосфере, как азот, с последующим прикапыванием соответствующего триалкилбората.

Подходящие растворители включают инертный растворитель или смесь таких растворителей, как, например, диэтиловый эфир, диоксин и тетрагидрофуран /ТГФ/. Предпочтителен ТГФ, особенно безводный ТГФ.

Предпочтительным триалкилборатом, используемым в настоящем изобретении является триизопропилборат.

Продукт этой реакции, соединение формулы Xb, подвергают затем взаимодействию с арилгалидом или арилтрифлатом формулы XIb за счет стандартной реакции присоединения Сузуки, до получения соединений формулы IIc. Предпочтительными условиями реакции являются условия, указанные для взаимодействия соединений XIa и Xa на схеме IV, которые также приводят к получению соединений формулы IIc.

Превращение соединений формулы IIc в соединения формулы Ia осуществляют, как указано ранее для превращения соединений формулы IIa в соединения формулы Ia.

Соединения формулы IIc и IId являются новыми, и их можно использовать для получения фармацевтически активных соединений настоящего изобретения.

Соединения формулы XII и Ib также являются новыми и могут быть использованы в описанных здесь способах, и входят в определение формулы I.

Соединения формулы I, в которых или R¹ или R² представляет -H, а другой R¹ или R² заместитель представляет -OH, также получают из соеди