Производные циклоалкилена или гетероциклоалкилена, фармацевтическая композиция, аэрозольное устройство и способ лечения

Производные циклоалкилена или гетероциклоалкилена, фармацевтическая композиция, аэрозольное устройство и способ лечения

Реферат

 

Описываются новые производные циклоалкилена или гетероциклоалкилена общей формулы I R²-Y-R³, где R² и R³ независимо обозначают Z-X¹-X²-X³-X⁴-X⁵-, где Z - амино, гуанидино или амидино; Y - цикло(С_3-14)алкилен или гетероцикло(C_6-8)-алкилен, насыщенный или ненасыщенный, содержащий в качестве гетероатома один или два атома азота или кислорода; X - (С_3-6)-алкилен, окса(С_4-6)алкилен или -X⁶-X⁷-X⁸, где -X⁷ - фенилен, цикло(С_3-6)алкилен или гетероцикло(С_3-6)алкилен, насыщенный или ненасыщенный, содержащий в качестве гетероатома один или два атома азота, и X⁶ и X⁸ обозначают (С_n6)алкилен и гетероцикло(С_n8)алкилен соответственно, где n6 + n8 = 1,2,3 или 4, при условии, что когда Z - амино, n6 0; X² и X⁴ независимо - -С(O)-, -С(O)O-, -ОС(O)-, -C(O)N(R¹)-, -N(R¹)C(O)-, -N(R¹)C(O)O-, где каждый R независимо обозначает водород, (С_1-8) алкил; X³ - (С_1-8)алкилен, -X⁹ -X¹⁰ - или -X¹⁰ -X⁹-, где Х⁹ - (С_n9)алкилен, где n9 = 0,1 или 1, и X¹⁰ - цикло (С_3-8)алкилен или гетероцикло-(С_3-8)алкилен, насыщенный или ненасыщенный, содержащий в качестве гетероатома один или два атома азота при условии, что нет ковалентных связей между гетероатомами, содержащимися в X¹⁰, и гетероатомами, содержащимися или в Х² или Х⁴; и Х⁵ - (С_n5)алкилен, где n5 = 0, 1 или 2, при условии, что R² и R³ неодинаковы, и его фармацевтически приемлемые соли. Описываются также композиции на основе соединений формулы (I), аэрозольное устройство и способ лечения, которые являются эффективными для предотвращения и лечения опосредованных мастоцитами воспалительных нарушений. Эти соединения, композиции и способы эффективны для предотвращения и лечения воспалительных заболеваний, связанных с дыхательными путями, таких как астма или аллергический ринит, а также других типов иммуноопосредованных воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, конъюнктивит и воспалительное заболевание пищеварительного тракта, различных дерматологических состояний, а также некоторых вирусных заболеваний. Соединения включают сильные и избирательные ингибиторы протеазы триптазы мастоцитов. 4 с. и 43 з.п.ф-лы, 8 ил.

Изобретение касается композиций и способов, эффективных для профилактики и лечения опосредованных тучными клетками (мастоцитами) воспалительных нарушений. Изобретение включает композиции и способы, эффективные для профилактики и лечения воспалительных заболеваний, связанных с дыхательными путями, таких как астма и аллергический ринит. Композиции и способы по данному изобретению применимы, в частности, для профилактики или лечения поздней фазы бронхостеноза и гиперчувствительности, связанной с хронической астмой. Кроме того, композиции и способы по данному изобретению применимы в лечении других типов иммуноопосредованных воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, конъюнктивит и воспалительное заболевание пищеварительного тракта, а также различные дерматологические состояния. Кроме того, композиции и способы по данному изобретению применимы в лечении вызываемых респираторно-синцитиальным вирусом заболеваний.

Астма представляет собой комплексное заболевание, в котором участвуют многочисленные биохимические медиаторы как при остром, так и при хроническом проявлениях. Все чаще астму рассматривают как воспалительное заболевание (см. , например, Hood et al., Immunology 2nd ed., Benjamin-Cummings 1984). Астма часто характеризуется прогрессирующим развитием гиперчувствительности трахеи и бронхов как к иммуноспецифическим аллергенам, так и к генерализованным химическим или физическим стимулам. Считают, что гиперчувствительность астматической бронхиолярной ткани является результатом хронических воспалительных реакций, которые раздражают и повреждают эпителиальную выстилку стенок дыхательных путей и провоцируют патологическое утолщение лежащей ниже ткани. Исследования бронхиальной биопсии показали, что даже больные с легкой астмой имеют признаки воспаления в стенке дыхательных путей.

Одним из инициаторов воспалительного последствия является аллергический ответ на полученные при вдыхании аллергены. Лейкоциты, несущие рецепторы IgE, а именно тучные клетки (мастоциты) и базофилы, но также моноциты, макрофаги и эозинофилы, присутствуют в эпителии и нижележащих тканях гладких мышц бронхов, где они активируются первоначально путем связывания специфических ингалированных антигенов с рецепторами IgE. Активированные мастоциты высвобождают ряд предварительно образованных или первичных химических медиаторов воспалительного ответа и ферментов. Кроме того, многочисленные вторичные медиаторы воспаления образуются in situ посредством ферментативных реакций активированных тучных клеток, в том числе медиаторы, произведенные из супероксидов и липидов. Кроме этого, несколько больших молекул высвобождаются в результате дегрануляции тучных клеток: протеогликаны, пероксидаза, арилсульфатаза B и, в частности, такие протеазы, как триптаза и химотриптическая протеиназа (химаза). См. Drug Therapy of Asthma, pp. 1054-54.

Это химическое выделение из мастоцитов, возможно, ответственно за аллергическую реакцию немедленного типа бронхиолярного сужения (стеноза), которая имеет место у восприимчивых индивидуумов после воздействия на них переносимых воздухом аллергенов. Астматическая аллергическая реакция немедленного типа является максимальной при приблизительно 15 минутах после воздействия аллергенов; возвращение к норме имеет место после одного-двух часов. У 25-35% индивидуумов астматическая реакция немедленного типа сопровождается дальнейшим ухудшением дыхательной функции, которое начинается в диапазоне нескольких часов и является максимальным между 6 и 12 часами последействия. Эта астматическая аллергическая реакция замедленного типа сопровождается заметным увеличением в числе воспалительных клеток, инфильтрирующих бронхиолярную гладкую мышцу и эпителиальные ткани и диссеминирующих в дыхательные пути. Эти клетки включают эозинофилы, нейтрофилы и лимфоциты, причем все они аттрагируются к месту высвобождения производимых мастоцитами хемотактических агентов. Сами инфильтрирующие клетки становятся активированными во время фазы аллергической реакции замедленного типа. Считают, что астматическая аллергическая реакция замедленного типа является вторичной воспалительной реакцией, опосредованной частично секреторной активностью макрофагов.

Триптаза представляет собой основную секреторную протеазу мастоцитов человека, и предполагают, что она участвует в процессинге нейропептидов и воспалении ткани. Зрелая триптаза человека представляет собой гликозилированный связанный с гепарином тетрамер гетерогенных каталитически активных субъединиц. См., например, Vanderslice et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 3811-3815 (1990); Miller et al. J. Clin. Invest. 86:864-870 (1990); Miller et al. J. Clin. Invest. 84:1188-1195 (1989); и Vanderslice et al. Biochemistry 28:4148-4155 (1989).

Триптаза запасается в секреторных гранулах мастоцитов. После активации мастоцитов триптазу человека можно легко измерить во многих биологических жидкостях, где она остается определяемой в течение нескольких часов. См. Schwartz et al., N. Engl. J. Med. 316:1622-1626 (1987). Ее появление обнаруживали в пробах жидкости назального и легочного лаважа из подверженных аллергии субъектов, провоцируемых специфическим антигеном. См. Castells and Schwarz, J. Allerg. Clin. Immunol. 82:348-355 (1988) и Wenzel et al., Am. Rev. Resp. Dis. 141:563-568 (1988). Уровни триптазы в жидкости легочного лаважа, полученной из аллергических астматиков, увеличиваются после провоцирования эндобронхиальным аллергеном. Некоторые курильщики сигарет имеют поразительные увеличения уровней триптазы в жидкости бронхоальвеолярного лаважа по сравнению с контрольными группами некурящих. Это открытие обеспечивает некоторое подтверждение гипотезы, что высвобождение протеиназ из активированных мастоцитов могло бы способствовать деструкции легких в случае эмфиземы курильщиков. См. Kalenderian et al. Chest 94:119-123 (1988). Кроме того, было показано, что триптаза является сильным митогеном для фибробластов, что позволяет предположить ее участие в легочном фиброзе и интерстициальных легочных заболеваниях. См. Ruoss et al., J. Clin. Invest. 88:493-499 (1991).

Считали, что триптаза участвует во многих биологических процессах, в том числе в деградации сосудорасширяющих и бронхорасслабляющих нейропептидов (см. Caughey et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 244:133-137 (1988); Franconi et al. , J. Pharmacol. Exp. Ther. 248:947-951 (1988); и Tam et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 3:27-32 (1990) и модуляции бронхиальной чувствительности к гистамину (см. Sekizawa et al., J. Clin. Invest. 83:175-179 (1989)). Эти исследования предполагают, что триптаза, возможно, увеличивает бронхостеноз в случае астмы посредством разрушения бронхолитических пептидов.

Кроме того, показано, что триптаза расщепляет альфа-цепи фибриногена, а также высокомолекулярного кининогена с возможным высвобождением кининов и, следовательно, может вместе с гепарином играть роль локального антикоагулянта. Способность триптазы активировать простромелизин (про-ММР-3) и проколлагеназу (про-ММР-1) через ММР-3 предполагает, что триптаза может также принимать участие в воспалении и ремоделировании ткани. Это открытие подразумевает также, что триптаза может играть роль в разрушении сосудов в случае ревматоидного артрита. Кроме того, было показано, что триптаза расщепляет относящийся к гену кальцитонина пептид. Поскольку считают, что этот пептид участвует в нейрогенном воспалении, триптаза могла бы быть фактором регуляции реакции прилива крови в кожном нейрогенном воспалении. См. Caughey, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 4:387-394 (1991).

Было также обнаружено, что респираторно-синцитиальный вирус является причиной респираторных нарушений человека. Этот вирус считают главной причиной инфекции дыхательных путей в грудном возрасте и в детстве, такой как бронхиолит (капиллярный бронхит) и бронхопневмония. Было показано, что некоторые соединения, а именно, ароматические амидинопроизводные, обычно считающиеся ингибиторами трипсина, урокиназы и плазмина, являются эффективными в блокировании клеточного слияния, вызываемого респираторно-синцитиальным вирусом, и значительно снижают выход этого вируса. См. R.R. Tidwell et al. , J. Med. Chem. 26(2):294-298 (1983) и Tidwell et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 26:591 (1984).

Опосредованные мастоцитами воспалительные состояния и инфекции респираторно-синцитиального вируса являются предметом растущего беспокойства о здоровье общества. В частности, астма стала обычным хроническим заболеванием в промышленных странах. Поэтому было бы желательно создание усовершенствованных композиций и способов для эффективного лечения этих заболеваний.

Данное изобретение касается симметричных соединений формулы [Z-X¹-X²-X³-X⁴-X⁵]₂Y, где Z обозначает амино, гуанидино или амидино; Y обозначает необязательно замещенный цикло(C_3-14)алкилен или необязательно замещенный гетероцикло(C_3-14)алкилен; X¹ обозначает необязательно замещенный (C_3-6)алкилен, необязательно замещенный окса(C_4-6)алкилен или -X⁶-X⁷-X⁸- (где X⁷ обозначает необязательно замещенный фенилен, необязательно замещенный цикло(C_3-6)алкилен или необязательно замещенный гетероцикло(C_3-6)алкилен и X⁶ и X⁸ обозначают необязательно замещенный (C_n6)алкилен и необязательно замещенный (C_n8)алкилен, соответственно, причем сумма n6 + n8 = 1, 2, 3 или 4, при условии, что когда Z - амино, n6 0); X² и X⁴ независимо обозначают -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, C(O)N(R¹)-, -N(R¹)C(O)-, -OC(O)N(R¹)-, -N(R¹)C(O)O-, -N(R¹)C(O)N(R¹)- или -OC(O)O- (где каждый R¹ независимо обозначает водород, необязательно замещенный (C_1-8)алкил или необязательно замещенный цикло(C_3-8)алкил; X³ обозначает необязательно замещенный (C_1-8)алкилен, -X⁹-X¹⁰- или -X¹⁰-X⁹ (где X⁹ обозначает необязательно замещенный (C_n9)алкилен, где n9 = 0, 1 или 2, и X¹⁰ обозначает необязательно замещенный цикло(C_3-8)алкилен или необязательно замещенный гетероцикло(C_3-8)алкилен, при условии, что ковалентные связи не присутствуют между гетероатомами, содержащимися в X¹⁰, и гетероатомами, содержащимися в X² или X⁴); и X⁵ обозначает необязательно замещенный (C_n5)алкилен, где n5 = 0, 1 или 2; и их фармацевтически приемлемых солей и пролекарств.

Данное изобретение касается несимметричных соединений формулы R²-Y-R³, где R² и R³ обозначают независимо Z-X¹-X²-X³-X⁴-X⁵, где Z обозначает амино, гуанидино или амидино; Y обозначает необязательно замещенный цикло(C_3-14)алкилен или необязательно замещенный гетероцикло(C_3-14)алкилен; X¹ обозначает необязательно замещенный (C_3-6)алкилен, необязательно замещенный окса(C_4-6)алкилен или -X⁶-X⁷-X⁸- (где X⁷ обозначает необязательно замещенный фенилен, необязательно замещенный цикло(C_3-6)алкилен или необязательно замещенный гетероцикло(C_3-6)алкилен и X⁶ и X⁸ обозначают необязательно замещенный (C_n6)алкилен и необязательно замещенный (C_n8)алкилен, соответственно, причем n6 + n8 = 1, 2, 3 или 4, при условии, что когда Z обозначает амино, n6 0), X² и X⁴, независимо, обозначают -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, C(O)N(R¹)-, -N(R¹)C(O)-, -OC(O)N(R¹)-, -N(R¹)C(O)O-, -N(R¹)C(O)N(R¹)- или -OC(O)O- (где каждый R¹, независимо, обозначает водород, необязательно замещенный (C_1-8)алкил или необязательно замещенный цикло(C_3-8)алкил; X³ обозначает необязательно замещенный (C_1-8)алкилен, -X⁹-X¹⁰- или -X¹⁰-X⁹- (где X⁹ обозначает необязательно замещенный (C_n9)алкилен, где n9 = 0, 1 или 2, и X¹⁰ обозначает необязательно замещенный цикло(C_3-8)алкилен или необязательно замещенный гетероцикло(C_3-8)алкилен, при условии, что ковалентные связи не присутствуют между гетероатомами, содержащимися в X¹⁰, и гетероатомами, содержащимися в X² или X⁴); и X⁵ обозначает необязательно замещенный (C_n5)алкилен, где n5 = 0, 1 или 2; при условии, что R² и R³ не являются одинаковыми; и их фармацевтически приемлемых солей и пролекарств.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по данному изобретению или его фармацевтически приемлемые соль или соли в смеси с одним или несколькими подходящими наполнителями, причем указанные композиции содержат дополнительно -адренергический агонист.

Настоящее изобретение относится к способам лечения иммуноопосредованного воспалительного заболевания дыхательных путей млекопитающего, заключающимся во введении указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по этому изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или солей или фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение, его соль или соли, или композиции, содержащей дополнительно - адренергический агонист.

Настоящее изобретение относится к способу лечения иммуноопосредованных воспалительных кожных состояний, ревматоидного артрита, конъюнктивита или инфекции синцитиального вируса у млекопитающего, заключающемуся во введении указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по этому изобретению или его фармацевтически приемлемых соли или солей или фармацевтической композиции, содержащей указанные соединение, соль или соли.

Фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть в различных формах, в том числе в виде пероральных лекарственных форм, ингалируемых форм, а также в виде инъецируемых и инфузируемых растворов. При применении в виде аспирата или аэрозоля соединения по данному изобретению используют в сочетании с фармацевтически приемлемым раствором-носителем или сухим порошком, который может быть превращен в аэрозольную форму. Подобным образом, при применении для перорального введения соединения по данному изобретению используют в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, пригодным для такого перорального введения. При применении для лечения иммуноопосредованных воспалительных кожных состояний соединения по данному изобретению используют в комбинации с нетоксичным фармацевтически приемлемым носителем для местного нанесения. Соединения по данному изобретению можно использовать в комбинации с противовоспалительными средствами или с другими лекарственными средствами против астмы, например, в сочетании с - адренергическими агонистами, противовоспалительными кортикостероидами, антихолинергическими средствами, бронхолитическими средствами, такими как ксантены, и т.п.

Соединения, описанные здесь, применимы для профилактики и лечения иммуноопосредованных воспалительных заболеваний и, в частности, связанных с дыхательными путями, в том числе астмы, и особенно фазы гиперчувствительности, связанной с хронической астмой, и аллергического ринита. Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу лечения иммуноопосредованных воспалительных заболеваний, заключающемуся во введении пациенту, имеющему иммуноопосредованное воспалительное заболевание, терапевтически эффективной дозы или количества соединения по данному изобретению. Кроме того, описанные здесь соединения применимы для лечения инфекций синцитиального вируса.

Фиг. 1 - графическое представление Специфической Резистентности Легких (СРЛ) как функции времени (в часах) овцы, стимулированной антигеном, получившей цис-1,5-циклооктилен-бис[4-(4)- гуанидинобензилкарбамоил)-1-пиперазинкарбоксилат] (Соединение 3) аэрозольным введением трех доз по 50 мкг, по сравнению с овцой, получившей контроль.

Фиг. 2 - диаграмма в виде столбцов, показывающая гиперчувствительность дыхательных путей (измеренную как РС400) овцы, стимулированной антигеном, получившей цис-1,5-циклооктилен-бис[4-(4-гуанидинобензилкарбамоил)-1- пиперазинкарбоксилат] (Соединение 3) аэрозольным введением трех доз по 50 мкг, по сравнению с овцой, получившей контроль.

Фиг. 3 - графическое представление Специфической Резистентности Легких (СРЛ) как функции времени (в часах) овцы, стимулированной антигеном, получившей цис-1,5-циклооктилен-бис[4-(4- гуанидинобензилкарбамоил)-1-пиперазинкарбоксилат] (Соединение 3) посредством перорального введения трех доз по 2 мг, по сравнению с овцой, получившей контроль.

Фиг. 4 - диаграмма в виде столбцов, показывающая гиперчувствительность дыхательных путей (измеренную как РС400) овцы, стимулированной антигеном, получившей цис-1,5-циклооктилен-бис[4-(4- гуанидинобензилкарбамоил)-1-пиперазинкарбоксилат] (Соединение 3) посредством перорального введения трех доз по 2 мг, по сравнению с овцой, получившей контроль.

Фиг. 5 - графическое представление Специфической Резистентности Легких (СРЛ) как функции времени (в часах) овцы, стимулированной антигеном, получившей цис-1,5-циклооктилен-бис-(4- гуанидинобензилкарбамоилметиламинокарбоксилат) (Соединение 2) аэрозольным введением трех доз по 0,1 мг, по сравнению с овцой, получившей контроль.

Фиг. 6 - диаграмма в виде столбцов, показывающая гиперчувствительность (измеренную как РС400) овцы, стимулированной антигеном, получившей цис-1,5-циклооктилен-бис-(4- гуанидинобензилкарбамоилметиламинокарбоксилат) (Соединение 2) аэрозольным введением трех доз по 0,1 мг, по сравнению с овцой, получившей контроль.

Фиг. 7 - графическое представление Специфической Резистентности Легких (СРЛ) как функции времени (в часах) овцы, стимулированной антигеном, получившей предварительно цис-1,5-циклооктилен-бис[4-(4- гуанидинобензилкарбамоил)-1-пиперазинкарбоксилат] (Соединение 3) аэрозольным введением по 0,5 мг в день в течение трех дней с дополнительной дозой 0,5 мг за полчаса перед введением антигена, по сравнению с овцой, получившей контроль.

Фиг. 8 - диаграмма в виде столбцов, показывающая гиперчувствительность дыхательных путей (измеренную как РС400) овцы, стимулированной антигеном, получившей предварительно цис-1,5-циклооктилен-бис[4-(4-гуанидинобензилкарбамоил)-1- пиперазинкарбоксилат] (Соединение 3) аэрозольным введением по 0,5 мг в день в течение трех дней с дополнительной дозой 0,5 мг за полчаса перед введением антигена, по сравнению с овцой, получившей контроль.

Описание предпочтительного варианта 1. Определения Следующие далее определения представлены для иллюстрации и определения значения и сферы действий различных терминов, используемых здесь для описания изобретения.

"Иммуноопосредованное воспалительное заболевание" включает обычно заболевания, связанные с высвобождением медиатора мастоцитов и восприимчивые к лечению ингибитором триптазы. Примеры таких заболеваний включают в себя заболевания гиперчувствительности немедленного типа, такие как астма, аллергический ринит, крапивница и болезнь Квинке, и экзематозный дерматит (аллергический дерматит) и анафилаксию, а также гиперпролиферативную кожную болезнь, пептические язвы, воспалительное заболевание пищеварительного тракта, глазной и весенний конъюнктивит, ревматоидный артрит, воспалительные кожные состояния и т.п.

"Гиперчувствительность" обозначает фазу замедленного бронхостеноза и повышенной реактивности дыхательных путей, связанных с хронической астмой. Считают, что гиперчувствительность астматической бронхиолярной ткани является результатом хронических воспалительных реакций, которые раздражают и повреждают эпителиальную выстилку стенки дыхательных путей и провоцируют патологическое утолщение лежащей ниже ткани.

Термин "галоген" относится к атомам фтора, брома, хлора и иода.

Термин "гидроксил" относится к группе -OH.

Термин "амино" относится к группе -NH₂.

Термин "окса" в применении здесь относится к двухвалентной кислородной группе -O-.

Термин "тиол" или "меркапто" относится к группе -SH.

Термин "(C_1-8)алкокси" обозначает группу -OR, где R обозначает (C_1-8)алкил, замещенный (C_1-8)алкил, арил, замещенный арил, аралкил или замещенный аралкил, определенные ниже.

"Алкил", как он дан в (C_1-4)алкиле или(C_1-8)алкиле, относится к насыщенному углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, имеющему указанное число атомов углерода. Этот термин иллюстрируется такими группами, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, изопентил, н-пентил, гексил и т.п. "Необязательно замещенный (C_1-8)алкил" относится к алкильному радикалу, определенному выше, необязательно замещенному одной или несколькими функциональными группами, такими как галоген, гидроксил, амино, -NRR' (где R и R', независимо, обозначают водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный ацил), меркапто или необязательно замещенная группа, выбранная из (C_1-8)алкила, (C_3-8)циклоалкила, арила, арил(C_1-4)алкила, ацила, (C_1-8)алкокси, арилокси, цикло(C_3-8)алкилокси, арил(C_1-4)алкилокси, (C_1-8)алкилтио, арилтио, цикло(C_3-8)алкилтио, арил(C_1-4)алкилтио, ацилокси и т.п.

"Циклоалкил", как он дан в цикло(C_3-8)алкиле, относится к насыщенному моноциклическому углеводороду, имеющему указанное число атомов углерода. Этот термин иллюстрируется такими группами, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п. "Необязательно замещенный цикло(C_3-8)алкил" относится к циклоалкильному радикалу, определенному выше, необязательно замещенному одной или несколькими функциональными группами, такими как галоген, гидроксил, амино, -NRR' (где R и R', независимо, обозначают водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный ацил), меркапто или необязательно замещенная группа, выбранная из (C_1-8)алкила, цикло(C_3-8)алкила, арила, арил(C_1-4)алкила, ацила, (C_1-8)алкилокси, арилокси, цикло(C_3-8)алкилокси, арил(C_1-4)алкилокси, (C_1-8)алкилтио, арилтио, цикло(C_3-8)алкилтио, арил(C_1-4)алкилтио, ацилокси и т.п.

"Арил" относится к органическому радикалу, производному из ароматического углеводорода, содержащего 6-14 атомов углерода, и включает моноциклические или конденсированные карбоциклические ароматические кольца, такие как фенил, нафтил, антраценил, фенантренил и т.п. "Необязательно замещенный арил" относится к арильному радикалу, описанному выше, необязательно замещенному одной или несколькими функциональными группами, такими как галоген, гидроксил, амино, -NRR' (где R и R' независимо, обозначают водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный ацил), меркапто, цикло(C_3-8)алкил, арил, арил(C_1-4)алкил, ацил, (C_1-8)алкилокси, арилокси, цикло(C_3-8)алкилокси, арил(C_1-4)алкилокси, (C_1-8)алкилтио, арилтио, цикло(C_3-8)алкилтио, арил(C_1-4)алкилтио, ацилокси и т.п.

"Алкилокси", как он дан в (C_1-3)алкилокси или (C_1-8)алкилокси, обозначает группу -OR, где R обозначает необязательно замещенный алкил, определенный выше.

"Арилокси", "циклоалкилокси" и "арил(C_1-4)алкилокси" обозначают группу -OR, где R обозначает необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил и необязательно замещенный арил(C_1-4)алкил, соответственно, определенные выше.

"Алкилтио" обозначает группу -SR, где R обозначает необязательно замещенный алкил, определенный выше.

"Арилтио", "циклоалкилтио" и "арил(C_1-4)алкилтио" обозначают группу -SR, где R обозначает необязательно замещенный арил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный арил(C_1-4)алкил, соответственно, определенные выше.

"Ацил" обозначает группу -C(O)R, где R обозначает необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный арил, определенные выше.

"Ацилокси" обозначает группу -OC(O)R, где R обозначает необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный арил, определенные выше.

"Амино(C_1-4)алкил, "амино(C1-4)алкилокси" и "амино(C_1-4)алкенил" относятся к радикалам алкилу, алкилокси или алкенилу, определенным выше, где аминогруппа присоединена к концевому ( -) углероду радикала.

"Алкилен" в данной заявке относится к насыщенному или ненасыщенному двухвалентному радикалу, имеющему указанное число атомов углерода. Этот термин иллюстрируется далее такими группами, как метилен (-CH₂-), этилен (-CH₂CH₂-), триметилен (-CH₂CH₂CH₂-) и т.п. "Необязательно замещенный алкилен" относится к двухвалентному радикалу, определенному выше, необязательно замещенному одной или несколькими функциональными группами, такими как галоген, гидроксил, амино, -NRR' (где R и R', независимо, обозначают водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный ацил), меркапто или необязательно замещенная группа, выбранная из (C_1-8)алкила, (C_3-8)циклоалкила, арила, арил(C_1-4)алкила, ацила, (C_1-8)алкилокси, арилокси, цикло(C_3-8)алкилокси, арил(C_1-4)алкилтио, ацилокси и т.п.

"Оксаалкилен", как он дан в окса(C_4-6)алкилене, обозначает двухвалентный радикал -R-O-R'-, где R и R', независимо, обозначают алкилен, определенный выше, имеющий указанное число атомов углерода. Этот термин иллюстрируется далее такими группами, как 2-оксатриметилен (-CH₂-O-CH₂-), 2-оксатетраметилен (-CH₂-O-CH₂CH₂-), 3-оксатетраметилен (-CH₂CH₂-O-CH₂-), 3-оксапентаметилен (-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-), 3-оксагексилметилен (-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂CH₂-) и т.п. "Необязательно замещенный оксаалкилен" относится к двухвалентному радикалу, определенному выше, необязательно замещенному одной или несколькими функциональными группами, такими как галоген, гидроксил, амино, -NRR' (где R и R', независимо, обозначают водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный ацил), меркапто или необязательно замещенная группа, выбранная из (C_1-8)алкила, цикло(C_1-4)алкила, арила, арил(C_1-4)алкила, ацила, (C_1-8)алкилокси, арилокси, цикло(C_3-8)алкилокси, арил(C_1-4)алкилокси, (C_1-8)алкилтио, арилтио, цикло(C_3-8)алкилтио, арил(C_1-4)алкилтио, ацилокси и т.п.

"Циклоалкилен", как в цикло(C_3-14)алкилене, в данной заявке относится к циклическому или полициклическому насыщенному или неароматическому ненасыщенному двухвалентному радикалу, имеющему от 3 до указанного числа атомов углерода. Этот термин иллюстрируется далее такими группами, как циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен, циклогексилен, циклогексенилен, бициклогексилен, бициклогексенилен, циклооктилен и т.п. "Необязательно замещенный циклоалкилен" относится к двухвалентному радикалу, определенному выше, необязательно замещенному одной или несколькими функциональными группами, такими как галоген, гидроксил, амино, -NRR' (где R и R', независимо, обозначают водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный ацил), меркапто или необязательно замещенная группа, выбранная из (C_1-8)алкила, (C_3-8)циклоалкила, арила, арил(C_1-4)алкила, ацила, (C_1-8)алкилокси, арилокси, цикло(C_3-8)алкилокси, арил(C_1-4)алкилокси, (C_1-8)алкилтио, арилтио, цикло(C_3-8)алкилтио, арил(C_1-4)алкилтио, ацилокси и т.п.

"Гетероциклоалкилен", для целей этой заявки, относится к циклическому или полициклическому насыщенному или неароматическому ненасыщенному двухвалентному радикалу, имеющему от 3 до указанного числа атомов, один или более из которых представляют собой гетероатомы, выбранные из N, O или S. Этот термин иллюстрируется далее такими группами, как 1,5-диоксаоктилен, 4,8-диоксабицикло[3,3,0] октилен и т.п. "Необязательно замещенный гетероциклоалкилен" относится к двухвалентному радикалу, определенному выше, с одной или несколькими функциональными группами, такими как галоген, гидроксил, амино, -NRR' (где R и R' независимо обозначают водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный ацил), меркапто или необязательно замещенная группа, выбранная из (C_1-8)алкила, (C_3-8)циклоалкила, арила, арил(C_1-4)алкила, ацила, (C_1-8)алкилокси, арилокси, цикло(C_3-8)алкилокси, арил(C_1-4)алкилокси, (C_1-8)алкилтио, арилтио, цикло(C_3-8)алкилтио, арил(C_1-4)алкилтио, ацилокси и т.п.

"Фармацевтически приемлемая соль" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства исходного соединения и которые не являются биологически или иным образом нежелательными.

Термин "пролекарство" относится к соединению, которое при введении подвергается химическому превращению посредством метаболических процессов in vivo.

Термин "необязательно" относится к событию или обстоятельству, которое может иметь место или может не иметь места, и описание включает в себя случаи, когда такое событие или обстоятельство имеет место и когда не имеет места. Например, фраза "необязательно замещенный (C_1-8)алкил" относится к алкильной группе, которая может содержать дальнейшие замещения или может не содержать дальнейших замещений. Оба обстоятельства входят в сферу действия данного изобретения.

"Фармацевтически или терапевтически приемлемый носитель" относится к среде носителя, которая не препятствует эффективности биологической активности активных ингредиентов и которая нетоксична для хозяина или пациента.

"Стереоизомер" относится к химическому соединению, имеющему одинаковую молекулярную массу, химический состав и строение с другим соединением, но атомы этого соединения сгруппированы по-другому. То есть, определенные идентичные химические части молекул находятся в различных ориентациях в пространстве и, следовательно, в чистом виде способны вращать плоскость поляризованного света. Однако, некоторые чистые стереоизомеры могут иметь такое слабое оптическое вращение, что оно не может быть зарегистрировано существующими приборами. Соединения по данному изобретению могут иметь один или несколько асимметричных атомов углерода и, следовательно, содержать различные стереоизомеры. Все стереоизомеры входят в объем настоящего изобретения.

Термины "лечение" или "терапия" относятся к введению соединения по данному изобретению in vitro или in vivo и включают: (i) подавление симптомов заболевания; и/или (ii) ослабление или подавление длительных эффектов заболевания.

Соединения этого по данному изобретению названы в соответствии с правилами принятой номенклатуры, в основном согласующимися с "Chemical Abstracts". Например, соединение, в котором n5 равно 0, Z-X¹- представляет 4-гуанидинобензил, X² представляет -NHC(O)-, X³ представляет 1,4-пиперазинилен, X⁴ представляет -C(O)O- и Y представляет цис-1,5-циклооктилен, названо как цис-1,5-циклооктиленбис[4-(4-гуанидинобензилкарбамоил)-1- пиперазинкарбоксилат] ; соединение, в котором n5 = 1, Z-X¹- представляет транс-4-аминометилциклогексилметил, X² представляет -NHC(O)-, X³ представляет 1,4-пиперазинилен, X⁴ представляет -C(O)O- и Y представляет транс-1,4-циклогексилен, названо как транс-1,4-циклогексилендиметиленбис[4-(транс-4-амино- метилциклогексилметилкарбамоил)-1-пиперазинкарбоксилат] ; соединение, в котором n5 = 0, Z-X¹- представляет 4-(2-аминоэтил)фенил, X² представляет -C(O)-, X³ представляет 1,4-пиперазинилен, X⁴ представляет -C(O)O- и Y представляет цис-1,5-циклооктилен, названо как цис-1,5-циклооктиленбис{ 4-[4-(2-амино-этил)бензоил] -1- пиперазинкарбоксилат}; и соединение, в котором n5 = 0, Z-X¹-, представляет транс-4-аминометилциклогексил, X² представляет -NHC(O)O-, X³ представляет этилен, X⁴ представляет М(CH₃)C(O)O- и Y представляет цис-1,5-циклооктилен, названо как цис-1,5-циклооктиленбис{N-2-(транс-4- аминометилциклогексиламиноформилокси)этил-N-метиламинокарбоксилат.

II. Соединения Настоящее изобретение касается симметричных соединений формулы [Z-X¹-X²-X³-X⁴-X⁵]₂Y, где Z обозначает амино, гуанидино или амидино; Y обозначает необязательно замещенный цикло(C_3-14)алкилен или необязательно замещенный гетероцикло(C_3-14)алкилен; X¹ обозначает необязательно замещенный (C_3-6)алкилен, необязательно замещенный окса(C_4-6)алкилен или -X⁶-X⁷-X⁸- (где X⁷ обозначает необязательно замещенный фенилен, необязательно замещенный цикло(C_3-6)алкилен или необязательно замещенный гетероцикло(C_3-6)алкилен и X⁶ и X⁸ обозначают необязательно замещенный (C_n6)алкилен и необязательно замещенный (C_n8)алкилен, соответственно, причем n6 + n8 = 1, 2, 3 или 4, при условии, что когда Z обозначает амино, n6 0); X² и X⁴, независимо, обозначают -C(O)-, - C(O)O-, -OC(O)-, C(O)N(R¹)-, -N(R¹)C(O)-, -OC(O)N(R¹)-, -N(R¹)C(O)O-, -N(R¹)C(O)N(R¹)- или -OC(O)O- (где каждый R¹, независимо, обозначает водород, необязательно замещенный (C_1-8)алкил или необязательно замещенный цикло(C_3-8)алкил; X³ обозначает необязательно замещенный (C_1-8)алкилен, -X⁹-X¹⁰- или -X¹⁰-X⁹- (где X⁹ обозначает необязательно замещенный (C_n9)алкилен, где n9 = 0, 1 или 2, и X¹⁰ обозначает необязательно замещенный цикло(C_3-8)алкилен или необязательно замещенный гетероцикло(C_3-8)алкилен, при условии, что ковалентные связи не присутствуют между гетероатомами, содержащимися в X¹⁰, и гетероатомами, содержащимися в X² или X⁴); и X⁵ обозначает необязательно замещенный (C_n5)алкилен, где n5 = 0, 1 или 2; и их фармацевтически приемлемых солей.

Хотя самое широкое определение этого изобретения изложено в кратком изложении сущности изобретения, некоторые соединения изобретения являются предпочтительными. Например, в цел