Промежуточные продукты для полусинтеза таксанов и способы их получения

Промежуточные продукты для полусинтеза таксанов и способы их получения

Реферат

 

Описывается способ получения предшественников боковой цепи таксанов, в котором превращают цис--арилглицидатное производное общей формулы (I) конфигурации (2R, 3S), в которой Ar - арил и R - углеводородный радикал, предпочтительно линейный или разветвленный алкильный радикал или циклоалкильный радикал, незамещенный или замещенный одной или несколькими алкильными группами, так, чтобы регио- и стереоспецифически получить -N-алкиламид и -гидроксил или их циклические предшественники в одну стадию по реакции Риттера, заключающийся в том, что осуществляют прямой синтез линейной цепи путем введения во взаимодействие цис--арилглицидатного производного общей формулы (I) с нитрилом формулы R₂-CN, в котором R₂ - арильный радикал, в присутствии протонной кислоты и воды для получения производного - арилизосерина общей формулы (IIa). Настоящее изобретение относится также к новым промежуточным продуктам для полусинтеза таксанов, производных оксазолидинов или оксазолидинонов, а также новых производных баккатина III. Технический результат - упрощение процесса. 6 с. и 22 з.п.ф-лы.

Изобретение относится к новым промежуточным продуктам для полусинтеза таксанов и способам их получения.

Таксаны, являющиеся природными веществами, дитерпеновый скелет которых обычно этерифицирован до сложного эфира боковой - аминокислотной цепью, происходящей от N-алкил- или N-ароилфенилизосерина, известны в качестве противораковых средств. Насчитывают несколько десятков таксанов, выделенных из тиссовых рода Taxus, как, например, паклитаксел (R₁ = ацетил; R₂ = фенил; R₃ = R₄ = H), цефаломанин, их дезацетилированные в положении 10 производные, или баккатины (производные без боковой цепи), отвечающие формулам 1 и 2: Для того чтобы быстро не исчерпать источник происхождения, Taxus brevifolia, французские исследователи стремились выделить паклитаксел из возобновляемых частей (листья) T.baccata, тиса европейского. Таким образом, они выявили возможный биогенетический предшественник таксанов, 10-дезацетилбаккатин III, исходное вещество для полусинтеза, выбранное вследствие его относительно большого количества в экстрактах из листьев.

Полусинтез таксанов, таких как паклитаксел или доцетаксел (R₁ = ацетил; R₂ = трет-бутилоксигруппа; R₃ = R₄ = H), следовательно, состоит в этерификации гидроксильной функции, находящейся в положении 13, защищенного производного баккатина или 10-дезацетилбаккатина III с помощью производного - аминокислоты.

В уровне техники описываются различные способы полусинтеза паклитаксела или доцетаксела (европейские патенты NN 0 253 738, 0 336 840, 0 336 841, 0 495 718; международные заявки NN 92/09589, 94/07877, 94/07878, 94/07879, 94/10169, 94/12482; европейские патенты N 0 400 971 и N 0 428 376; международная заявка 94/14787). Две недавние работы [I. Georg, T.T. Chen, I. Ojima и D.M. Vyas "Taxane Anticancer Agents, Basic Science and Current Status", ACS Symposium Series 583, Washington (1995)] и в особенности [Matthew Suffhess, "TAXOL Science and Applications" CRC press (1995) и 1500 цитированных ссылок] включают исчерпывающий сбор методик полусинтезов таксанов.

Боковые - аминокислотные цепи, происходящие от N-алкил- или N-ароилфенилизосерина, пакситаксела или доцетаксела имеют конфигурацию (2R, 3S), и одна из трудностей полусинтеза таксанов состоит в получении энантиомерно чистого продукта. Первая проблема заключается в получении чистого энантиомера производных фенилизосерина, используемых в полусинтезе таксанов. Вторая проблема заключается в сохранении этой энантиомерной чистоты в процессе этерификации производного баккатина и при последующих обработках полученных продуктов (удаление защиты с гидроксильных групп и т.д.).

Многочисленные работы по асимметрическому синтезу, где используют - аминокислотные производные, сосредотачиваются на химии изосерина и его - аминокислотных производных, циклической дегидратированной формой которых является -капролактам (европейский патент 0 525 589). Большинство различных синтезов производных фенилизосерина, пригодных в качестве предшественников боковых цепей таксанов, совпадают в части одного общего промежуточного продукта, (2R,3R)-цис- - фенилглицидной кислоты, которую затем превращают в - фенилизосерин путем взаимодействия с аммиаком (европейский патент 0 495 718) или с нуклеофилом (Gou и др., J. Org. Chem., 58, 1287-1289 (1983)). Эти различные способы требуют значительного числа стадий для получения - фенилизосерина конфигурации (2R,3S), с обязательной стадией расщепления рацемата обычными способами селективной кристаллизации, либо цис -- фенилглицидной кислоты, либо - фенилизосерина, или в дальнейшем, после превращения. Кроме того, для сохранения энантиомерной чистоты предшественников боковых цепей таксанов в процессе этерификации производного баккатина предлагаются различные способы, в частности, основанные на использовании циклических промежуточных продуктов блокированной конфигурации, которые исключают опасность изомеризации во время реакций этерификации в жестких реакционных условиях. Речь идет, в частности, о производных - лактамов (европейский патент 0 400 971), оксазолидинов (международные заявки NN 92/09589, 94/07877, 94/07878, 94/07879, 94/10169, 94/12482), оксазинонов (европейский патент 0 428 376) или же оксазолинов (международная заявка 94/14787). Эти циклические предшественники получают из соответствующего производного - фенилизосерина. Как и в случае этого последнего, предлагаемые способы включают большое число стадий и обязательное расщепление рацемата для получения целевого предшественника боковой цепи таксанов. Следовательно, необходима разработка нового улучшенного пути синтеза промежуточных продуктов, предшественников боковой цепи таксанов, в особенности энантиомеров цис -- фенилглицидной кислоты, - фенилизосерина и их циклических производных.

Наконец, для полусинтеза таксанов и, в особенности, паклитаксела, единственным соответствующим производным баккатина, используемым до настоящего времени, является производное, в котором гидроксильный радикал в положении 7 защищен триалкилсилильной группой (европейский патент 0 336 840, международная заявка 94/14787), удаление защитной группы которого осуществляют исключительно в кислой среде. Следовательно, также необходимо использование новых защитных для гидроксильной функции групп, позволяющих осуществлять в частности селективную защиту гидроксильного радикала в положении 7, допуская, кроме того, более широкий выбор рабочих условий для стадии удаления защитной группы.

Настоящее изобретение прежде всего относится к улучшенному способу получения предшественников боковой цепи таксанов.

Способ, согласно изобретению, состоит в том, что превращают цис -- производное общей формулы (I): в которой Ar означает арил, в частности, фенил, и R означает углеводородный радикал, предпочтительно линейный или разветвленный алкильный радикал или циклоалкильный радикал, незамещенный или замещенный одной или несколькими алкильными группами; так, чтобы регио- и стереоспецифически получить - N-алкиламид и - гидроксил, или их циклические предшественники, в одну стадию по реакции Риттера. В зависимости от реакционной среды, четко различают таким образом два типа реакций Риттера: одна с раскрытием оксетанового цикла, приводящая к линейной форме непосредственно и полностью функционализированной цепи; другая - приводящая к прямому образованию оксазолина. Символ "*" указывает на наличие асимметрического атома углерода конфигурации R или S. В обоих случаях реакция Риттера является стереоспецифической, с сохранением конфигурации углерода в положении 2 и обращением конфигурации углерода в положении 3. Способ согласно изобретению предпочтительно осуществляют при использовании одного из энантиомеров цис -- арилглицидатного производного общей формулы (I), чтобы получить соответствующий энантиомер линейной цепи или полученного оксазолина без необходимости проведения впоследствии расщепления рацемата. Согласно варианту получения цис -- арилглицидатного производного общей формулы (I), описываемому в дальнейшем, R означает оптически чистый энантиомер сильно пространственно затрудненного хирального углеводородного радикала, предпочтительно циклоалкил, замещенный одной или несколькими алкильными группами, в частности, циклогексил. В таком случае R предпочтительно означает один из энантиомеров ментильного радикала, в частности, (+) -ментил.

1. Прямой синтез линейной цепи Прямой синтез линейной цепи путем реакции Риттера состоит во введении во взаимодействие цис -- арилглицидатного производного общей формулы (I), приведенной выше, с нитрилом формулы R₂-CN, в которой R₂ означает арильный радикал, предпочтительно фенил, в присутствии протонной кислоты, такой, как серная, хлорная, тетрафторборная кислоты и т.д., и воды.

Тогда получают производное - арилизосерина общей формулы (IIa): в которой Ar, R и R₂ имеют вышеуказанное значение.

Реакция протекает с обращением конфигурации углерода в положении 3 цис -- фенилглицидатного производного. Таким образом, исходя из (2R,3R)-цис -- фенилглицидатного производного получают соответствующее производное - арилизосерина конфигурации (2R,3S).

Реакцию Риттера проводят в соответствующем растворителе, при температуре от -75^oC до +25^oC.

Соответствующим растворителем может быть сам нитрил, когда он является жидким при реакционной температуре, или же сама кислота (серная, хлорная или тетрафторборная кислота) или растворитель, такой, как, например, дихлорметан или диэтиловый эфир. Классически используемые протонные кислоты могут содержать необходимую для гидролиза воду.

Когда используют бензонитрил (R₂ = фенил) для воздействия на цис -- арилглицидат общей формулы (I) конфигурации (2R,3R), в котором Ar означает фенил, то напрямую получают соответствующее производное - арилизосерина общей формулы (IIa), в которой Ar и R₂ означают фенил конфигурации (2R,3S), которое является ничем иным, как предшественником боковой цепи паклитаксела.

2. Прямой синтез циклической цепи Для реализации этой второй возможности, также проводят реакцию Риттера при использовании нитрила формулы R'₂-CN, в которой R'₂ означает вышеуказанный R₂ или низший алкильный радикал или низший пергалогенированный алкильный радикал, такой, как трихлорметил, в присутствии кислоты Льюиса, в частности, комплекса трифторида бора с уксусной кислотой, эфирата трифторида бора, пентахлорида сурьмы, тетрахлорида олова, тетрахлорида титана и т.д., или в присутствии протонной кислоты, такой, как, например, тетрафторборная кислота, причем реакцию осуществляют в безводной среде.

Как и для синтеза линейной цепи, растворителем может быть сам нитрил, когда он является жидким при реакционной температуре, или же соответствующий растворитель, такой, как, например, дихлорметан или диэтиловый эфир. Реакционная температура также составляет от -75^oC до +25^oC.

В отсутствие воды осуществляют внутримолекулярную реакцию Риттера и получают оксазолин общей формулы (IIb): в которой Ar, R и R'₂ имеют вышеуказанное значение.

Как в случае реакции Риттера в присутствии воды, реакция протекает с обращением конфигурации углерода в положении 3 цис -- фенилглицидатного производного. Таким образом, исходя из цис -- фенилглицидата конфигурации (2R,3R) получают соответствующий оксазолин конфигурации (2R,3S).

Для обеих реакций Риттера, чтобы избежать образования свободного карбокатиона, вызывающего многочисленные потенциальные вторичные реакции, предпочтительно осуществляют добавление реагентов в нижеуказанном порядке: i) сначала получают комплекс нитрила с кислотой, затем ii) к образованной оксираном и нитрилом смеси добавляют кислотный катализатор.

Полученные на этой первой стадии продукты, производные - арилизосерина общей формулы (IIa) или оксазолина общей формулы (IIb), могут быть снова превращены на второй, необязательной, нижеописанной стадии или затем переведены в кислоту путем осторожно осуществляемого омыления перед проведением реакции сочетания с защищенным производным баккатина для полусинтеза таксанов, в частности, паклитаксела и его дезацетилированных в положении 10 производных или доцетаксела. В случае производных - арилизосерина общей формулы (IIa), омылению может предшествовать обычная стадия защиты гидроксила с помощью соответствующей защитной группы. Тогда получают производное общей формулы (II'a): в которой Ar, R и R₂ имеют вышеуказанное значение и GP означает защитную для гидроксильной функции группу, соответствующую синтезу таксанов, в частности, выбираемую среди алкоксиалкильных, арилалкилоксиалкильных, арилоксиалкильных или галогеналкоксикарбонильных радикалов, таких, как, например, метоксиметильная, 1-этоксиэтильная, бензилоксиметильная группа, (-триметилсилилэтокси) метильная группа; тетрагидропиранильный радикал, - алкоксикарбонильный радикал (TrOC), простые - галогенированные, алкилсилилированные эфиры, или алкоксиацетильный, арилоксиацетильный, галогенацетильный или формильный радикалы.

3. Возможное превращение производных формулы (IIa) или (IIb) Вышеполученные производные общей формулы (IIa) или (IIb) при необходимости могут быть превращены в новые промежуточные продукты, предшественники боковой цепи в полусинтезе таксанов. Эти превращения протекают с сохранением конфигурации атомов углерода в положениях 2 и 3. Полученные новые промежуточные продукты, следовательно, имеют такую же стереохимию, что и производные формулы (IIa) или (IIb), от которых они происходят. Полученные на этой второй стадии продукты затем переводят в кислоту путем осторожно осуществляемого омыления перед осуществлением их сочетания с защищенным производным баккатина для полусинтеза таксана, в особенности паклитаксела или доцетаксела.

3.1. Циклизация производных общей формулы (IIa) Производные общей формулы (IIa) затем могут быть превращены в оксазолин формулы (IIb) обычными способами уровня техники (международная заявка 94/14787).

Производные - арилизосерина общей формулы (IIa) также могут быть превращены в новые циклические промежуточные продукты: оксазолидинон общей формулы (III'a): в которой Ar и R имеют вышеуказанное значение и R''₂ означает вышеуказанный R'₂, алкоксильный радикал, предпочтительно трет-бутоксигруппу, или линейный или разветвленный алкильный радикал по крайней мере с одной ненасыщенной связью, например, 1-метил-1-пропиленовый радикал; и соответствующие диалкилацетали.

Оксазолидиноны общей формулы (III'a) получают сначала путем введения во взаимодействие производного - арилизосерина общей формулы (IIa) со сложным галогеналкоксикарбонильным эфиром, в особенности с 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилом (TrOC), затем путем циклизации в присутствии сильного органического основания, такого, как диазабициклоундецен (ДБУ). Тогда получают производное оксазолидинона общей формулы (IIIa): в которой Ar и R имеют вышеуказанное значение.

Производные общей формулы (IIIa) также могут быть получены путем прямого синтеза, вводя во взаимодействие - арилглицидатные производные формулы (II'a) с мочевиной.

Ацилированные производные общей формулы (III'a) получают путем введения радикала R''₂-CO- обычными способами ацилирования, в присутствии соответствующего ацилирующего средства, например, ацилгалогенида формулы R''₂-CO-X, в которой R''₂ имеет вышеуказанное значение и X означает галоген, или ангидрида соответствующей кислоты.

Диалкилацетали получают обычными способами получения ацеталей.

3.2. Раскрытие цикла оксазолина общей формулы (IIb) Путем гидролиза оксазолина общей формулы (IIb) в кислой среде получают производное - арилизосерина общей формулы (IIIb): в которой Ar, R и R'₂ имеют вышеуказанное значение.

Предпочтительно, когда R'₂ означает низший пергалогеноалкил, такой, как трихлорметил, радикал R'₂-CO- представляет собой защитную группу гидроксильной функции.

Затем этот предшественник боковой цепи таксанов можно превращать в амид (III'b): в которой Ar, R, R'₂ и R''₂ имеют вышеуказанное значение.

Следовательно, можно получать, независимо, предшественник боковой цепи паклитаксела (R''₂ = фенил) или доцетаксела (R''₂ = трет-бутоксигруппа).

4. Получение производного цис -- арилглицидной кислоты формулы (I) Производное цис -- арилглицидной кислоты формулы (I) может быть получено обычными способами уровня техники или путем простой этерификации цис -- арилглицидной кислоты с помощью соответствующего спирта R-OH. Для улучшения общего выхода синтеза предшественников цепи таксанов в способе согласно изобретению получают цис -- арилглицидатное производное общей формулы (I): в которой Ar имеет вышеуказанное значение и R означает чистый оптический энантиомер пространственно сильно затрудненного хирального углеводородного радикала, путем введения во взаимодействие альдегида формулы: Ar - CHO с галогенацетатом формулы X-CH₂-COOR, где Ar, R имеют вышеуказанное значение и X означает галоген, в частности, хлор или бром.

Оптически чистый энантиомер пространственно сильно затрудненного хирального углеводородного радикала предпочтительно представляет собой циклоалкил, замещенный одной или несколькими алкильными группами, в частности, циклогексил.

Речь идет о реакции Дарценса, согласно которой получают смесь двух диастереоизомеров эфиров цис -- арилглицидных кислот, в конфигурациях (2R,3R) и (2S,3S), и оптически чистого энантиомера хирального спирта R-OH, поскольку реакция Дарценса, осуществляемая с пространственно сильно затрудненным галогенацетатом, приводит главным образом к цис -- арилглицидатной форме. Пространственно сильно затрудненный хиральный углеводородный радикал предпочтительно выбирают таким образом, чтобы он позволял осуществить физическое разделение двух диастереоизомеров в реакционной среде, например, путем селективной кристаллизации, без необходимости осуществлять стереоспецифическое отделение целевого энантиомера по окончании реакции с помощью обычных способов кристаллизации или хроматографии на колонке с хиральной фазой.

R-OH предпочтительно означает ментол, один из редко встречающихся пространственно сильно затрудненных хиральных спиртов, экономичный и имеющийся в продаже, в его обеих энантиомерных формах.

В способе синтеза предшественника боковой цепи таксанов стремятся получить цис -- фенилглицидат конфигурации (2R,3R). В этом случае пространственно сильно затрудненный хиральный углеводородный радикал R выбирают таким образом, чтобы сначала из реакционной среды выкристаллизовывался диастереоизомер цис -- фенилглицидата конфигурации (2R,3R). Когда R-OH является ментолом, предпочтительно используют (+)-ментол.

Асимметрическую реакцию Дарценса осуществляют в присутствии основания, в частности, алкоголята щелочного металла, такого, как трет-бутилат калия, или амида, такого, как бис-триметилсилиламид лития, в соответствующем растворителе, в частности, в простом эфире, таком, как диэтиловый эфир, при температуре от -78^oC до 25^oC. Реакция приводит к диастереоизомерной смеси, образованной почти исключительно цис-глицидатами, причем можно достигать выхода выше 95%, близкого к 97%. Обработка выделенного продукта в соответствующем растворителе, в частности, в смеси метанола с водой, позволяет легко достигать надлежащего физического разделения диастереоизомеров.

Путем фракционной кристаллизации (2 стадии) достигают быстрого обогащения целевым диастереоизомером с диастереоизомерной чистотой выше 99%.

Этот последний момент является особенно важным, так как он обусловливает изомерную чистоту целевого таксана, поскольку нежелательные диастереоизомеры обладают своей собственной биологической активностью, отличной от таковой целевого таксана.

Примечательно констатировать, что селективное использование двух энантиомеров сложного ментилового эфира с помощью одного и того же способа позволяет придти к двум диастереоизомерным предшественникам двух энантиомеров глицидной кислоты.

Кроме довольно высокого выхода чистого выделенного диастереоизомера (вплоть до 45%), диастереоизомерная чистота преобладающего продукта реакции, легкость осуществления реакции, простота и быстрота очистки, незначительная стоимость реагентов и катализаторов делают достаточно легким и экономичным промышленный синтез этого главного в асимметрическом синтезе - аминокислот промежуточного продукта.

Когда в способе согласно изобретению используют производное общей формулы (I), получаемое путем асимметрической реакции Дарценса, то получают производные вышеприведенных общих формул (IIa), (II'a), (IIb), (IIIa), (IIIb) и (III'b), в которых R означает оптически чистый энантиомер пространственно сильно затрудненного хирального углеводородного радикала, такого, как циклоалкил, замещенного одной или несколькими алкильными группами, в частности, циклогексил, предпочтительно ментил, особенно предпочтительно (+)- ментил.

Настоящее изобретение относится также к этим производным, пригодным в качестве промежуточных продуктов в синтезе боковых цепей таксанов.

Следует отметить, что настоящий способ очень быстро приводит к замещенным хиральным оксазолинам, уже описанным в литературе (международная заявка 94/14787), в три стадии, исходя из доступных, имеющихся в продаже продуктов, вместо 6-8 стадий.

5. Мягкое омыление Осуществляют мягкое омыление производных общих формул (IIa), (II'a), (IIb), (IIIa), (IIIb) и (III'b) в мягких условиях, чтобы высвободить кислотную функцию при сохранении структуры вышеуказанных производных, например, в присутствии карбоната щелочного металла в смеси метанола с водой.

После осуществляемого мягкого омыления получают производные вышеприведенных формул (IIa), (II'a), (IIb), (IIIa), (IIIb) и (III'b), в которых R означает атом водорода, которые могут быть прямо использованы в полусинтезе таксанов путем сочетания с соответствующим производным баккатина III.

6. Полусинтез таксанов 6.1. Этерификация с образованием сложного эфира Настоящее изобретение, следовательно, также относится к способу полусинтеза таксанов общей формулы (IV): C-B, (IV) в которой C означает боковую цепь, выбираемую среди радикалов следующих формул: в которых Ar, R₂, R'₂, R''₂, R₃ и GP имеют вышеуказанное значение; и B означает происходящий от баккатина III радикал общей формулы (V): в которой Ac означает ацетил; Bz означает бензоил; Me означает метил; R₄ означает ацетил или защитную для гидроксильной функции группу GP1; и R₅ означает защитную для гидроксильной функции группу GP2; путем этерификации с образованием сложного эфира соответствующего производного баккатина III общей формулы (V), содержащего гидроксильную функцию в положении C-13, с помощью одного из производных вышеуказанных общих формул (IIa), (II'a), (IIb), (IIIa), (III'a), (IIIb) и (III'b), в которых R означает атом водорода, в обычных условиях получения таксанов, таких, как указанные в уровне техники (особенно: европейские патенты N 0 253 738, 0 336 840, 0 336 841, 0 495 718; международные заявки 92/09589, 94/07877, 94/07878, 94/07879, 94/10169, 94/12482; европейские патенты 0 400 971 и 0 428 376; международная заявка 94/14787).

Защитные группы GP1 и GP2, независимо друг от друга, представляют собой обычные группы, используемые в полусинтезе таксанов, такие, как триалкилсилильные группы (европейский патент 0 336 840) или TrOC (европейский патент 0 336 841).

GP1 и GP2, независимо друг от друга, также означают линейные или разветвленные, пространственно затрудненные галогеналкоксикарбонильные радикалы, включающие по крайней мере один атом галогена. Предпочтительно речь идет о радикалах, алкильный остаток которых содержит 1-4 атома углерода и 3 или 4 атома галогена, предпочтительно выбираемых среди 2,2,2-трибромэтоксикарбонильного, 2,2,2,1-тетрахлорэтоксикарбонильного, 2,2,2-трихлор-трет-бутоксикарбонильного и трихлорметоксикарбонильного радикалов, причем все эти радикалы более пространственно затрудненные, чем галогеналкоксикарбонил (TrOC), используемый до настоящего времени для защиты таксанов в положении 7.

GP1 и GP2 также, независимо друг от друга, означают ацильные радикалы, атом углерода которых в - положении карбонильной функции содержит по крайней мере один атом кислорода.

Эти ацильные радикалы описываются, например, в заявке на европейский патент 0 445 021. Речь идет преимущественно об алкокси- или арилоксиацетильных радикалах формулы: R₆-O-CH₂-CO-, в которой R₆ означает пространственно затрудненный алкильный радикал, циклоалкильный радикал или арильный радикал, или об арилидендиоксиацетильных радикалах формулы (a): в которой Ar'' означает арилиденовый радикал.

Под пространственно затрудненным алкильным радикалом предпочтительно понимают линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, замещенный одним или несколькими пространственно затрудненными заместителями, выбираемыми среди галогенов, линейных или разветвленных алкильных радикалов с 1-6 атомами углерода, линейных или разветвленных алкоксильных радикалов с 1-6 атомами углерода или циклоалкильных радикалов с 3-6 атомами углерода или арильных радикалов. Речь идет, например, о трет-бутильном радикале или трифенилметильном радикале.

Под циклоалкилом предпочтительно понимают циклоалкильный радикал с 3-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный одним или несколькими пространственно затрудненными заместителями, выбираемыми среди галогенов, линейных или разветвленных алкильных радикалов с 1-6 атомами углерода, линейных или разветвленных алкоксильных радикалов с 1-6 атомами углерода или арильных радикалов. Предпочтительно речь идет о циклогексильном радикале, замещенном одним или несколькими линейными или разветвленными алкильными радикалами с 1-6 атомами углерода, как, например, ментил, его рацемат или его энантиомеры и их смеси в любых соотношениях.

Под арилом предпочтительно понимают фенильный, нафтильный, антрильный или фенантрильный радикал, незамещенный или замещенный одним или несколькими пространственно затрудненными заместителями, выбираемыми среди галогенов, линейных или разветвленных алкильных радикалов с 1-6 атомами углерода, линейных или разветвленных алкоксильных радикалов с 1-6 атомами углерода или арильных радикалов, в частности, фенил.

Предпочтительно речь идет о фенильном радикале, незамещенном или замещенном одним или двумя вышеуказанными пространственно затрудненными заместителями в орто- или орто'-положении простой эфирной связи.

Наконец, под арилиденом предпочтительно понимают фениленовый, нафтиленовый, антриленовый или фенантриленовый радикал, незамещенный или замещенный одним или несколькими пространственно затрудненными заместителями, выбираемыми среди галогенов, линейных или разветвленных алкильных радикалов с 1-6 атомами углерода, линейных или разветвленных алкоксильных радикалов с 1-6 атомами углерода или арильных радикалов, в частности, фенил.

GP1 и GP2 также, независимо друг от друга, означают триалкилгерманильный радикал или вместе образуют двухвалентный радикал формулы -SiR₇-O-SiR₈-, в которой R₇ и R₈, независимо друг от друга, означают пространственно затрудненный алкильный радикал, такой, как указанный выше, в частности, каждый из R₇ и R₈ означает изопропильный радикал.

6.2. Возможное раскрытие цикла Когда C означает радикал формулы (IIb) или (IIIa), осуществляют раскрытие оксазолинового цикла для получения производного таксанов формулы (VI): в которой Ac, Bz, Me, Ar, R₂, R₄ и R₅ имеют вышеуказанное значение.

Раскрытие циклов радикалов (IIb), (IIIa) и (III'a) обычно осуществляют путем гидролиза в кислой или основной среде. Для радикала формулы (IIb) это раскрытие можно осуществлять по способам, описанным в уровне техники (в особенности в международной заявке 94/14787), путем гидролиза в кислой среде, с последующей обработкой в щелочной среде для получения производного общей формулы (VI).

6.3. Удаление защитных групп Удаляют защитные группы с гидроксильных функций производных общей формулы (V) или (VI), заменяя защитные для гидроксильной функции группы GP (когда C означает радикал формулы (II'a)), GP1 (когда R₄ отличен от ацетила) и GP2 атомом водорода при использовании обычных способов.

В случае производных общей формулы (V), в которых C означает радикал формулы (IIb) или (IIIa) и GP1 и/или GP2, независимо друг от друга, означают обычные группы, используемые в полусинтезе таксанов, такие, как триалкилсилильные группы, удаление защитных групп осуществляют одновременно с вышеописанным раскрытием цикла.

Когда GP1 или GP2 представляют собой пространственно затрудненные галогеналкоксикарбонильные радикалы, удаление защитных групп осуществляют обычными способами, описанными для TrOC, путем воздействия цинка или цинка, активированного с помощью тяжелых металлов, таких, как медь, в органическом растворителе, в частности, в уксусной кислоте, тетрагидрофуране или этиловом спирте, с водой или без нее.

Когда GP1 и/или GP2 означают ацильные радикалы, углерод которых в - положении карбонильной функции содержит по крайней мере один атом кислорода, удаление защитных групп осуществляют в основной среде путем омыления в метаноле при низкой температуре, предпочтительно с помощью раствора гидроксида аммония в метаноле при температуре ниже 10^oC, предпочтительно, около 0^oC.

В случае, где C означает радикал формулы (IIb), раскрытие оксазолинового цикла осуществляют одновременно с удалением защитных групп в основной среде с получением в одну стадию соответствующего производного таксана общей формулы (VI), в которой R₄ означает ацетильный радикал или атом водорода и R₅ означает атом водорода, в противоположность раскрытию цикла в кислой среде, описанному в уровне техники, которое требует второй стадии в основной среде.

Известные защитные группы удаляют с помощью известных способов и оксазолиновую цепь, когда она имеется, развертывают путем гидролиза, получая таксаны, полностью идентичные стандартным таксанам. В качестве примера и для демонстрирования пригодности изобретения, однако, не ограничивая его объема охраны, можно получать паклитаксел, 10-дезацетилтаксол, цефаломанин и доцетаксел из соответствующих защищенных производных.

Деблокирование ацильных групп, атом углерода которых в - положении карбонильной функции содержит по крайней мере один атом кислорода, сначала осуществляли в условиях, классически рассматриваемых как наиболее мягкие, т.е. при использовании ацетата цинка в метанольной среде при кипячении с обратным холодильником. В этом случае, причем реакция полностью заканчивается за несколько часов (по сравнению с несколькими днями в случае ацетатов), постоянно получали, наряду с целевым продуктом, его эпимер в C-7, образующийся в результате классического равновесия ретроальдолизации. Предполагая, что точно также в нейтральных, даже в слегка кислых условиях, существенными факторами процессов являются метанол и, главным образом, температура, заявители прибегли к стандартным условиям деблокирования ацильных групп, описанных предшествующими авторами, путем омыления в основной среде в этаноле при низкой температуре. В этих условиях не обнаружено никакой заметной эпимеризации. В качестве примера, авторы настоящей заявки получили паклитаксел, 10-дезацетилтаксол, цефаломанин и доцетаксел, которые полностью идентичны стандартным таксанам, из соответствующих алкокси- или арилоксиацетильных производных.

Наконец, следует заметить, что все ранее описанные способы, целью которых, однако, является улучшение общего выхода полусинтеза, состоят в предварительном синтезе фенилизосериновой цепи для ее превращения в одну из вышеуказанных циклических структур (-лактамы, оксазолидины или оксазолины). Следовательно, парадоксально, наилучшие очевидные результаты сочетания этих циклических структур только компенсируют понижение общего выхода, вызываемое добавлением стадий создания цикла с синтетической последовательностью линейной цепи (или в целом 9 стадий). В случае общего способа синтеза таксанов согласно изобретению получают продукт, такой, как паклитаксел, только за 5 стадий: (1S, 2R,5S)-(+)-ментил-(2R,3R)-3-фенилглицидат; (1S,2R,5S)-(+)-ментил-(4S, 5R)-2,4-дифенил-4,5-дигидрооксазол- 5-карбоксилат; омыление; полусинтез (этерификация с образованием сложного эфира); раскрытие цикла и удаление защитных групп.

Настоящее изобретение, наконец, относится к промежуточным продуктам синтеза вышеприведенных общих формул (IV), (V) и (VI), пригодным для общего синтеза таксанов, являющегося предметом настоящего изобретения.

Вообще, под углеводородным радикалом понимают предпочтительно, согласно изобретению, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, который может включать одну или несколько ненасыщенных связей, такой, как линейный или разветвленный алкил, который может быть ненасыщенным, циклоалкил, который может быть ненасыщенным, аралкил или арил, каждый из которых при необходимости может быть незамещен или замещен одним или несколькими заместителями, в частности, алкилом.

Под линейным или разветвленным алкилом предпочтительно, согласно изобретению, понимают алкил с 1-6 атомами углерода, в частности, выбираемый среди метильного, этильного, пропильного, изопропильного радикалов; бутильного радикала и его различных разветвленных изомеров, как, например, трет-бутил; пентильного и гексильного радикалов и их различных разветвленных изомеров. Это определение относится также к алкильным остатками алкоксильных или аралкоксильных радикалов.

Под циклоалкилом понимают предпочтительно, согласно изобретению, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, в частности, выбираемый среди циклопропильного, циклобутильного, циклопентильного