Замещенные n-(индол-2-карбонил)--аланинамиды и их производные, способ лечения гликогенфосфорилазозависимых заболеваний, способ предупреждения ишемического повреждения миокарда, фармацевтическая композиция

Замещенные n-(индол-2-карбонил)--аланинамиды и их производные, способ лечения гликогенфосфорилазозависимых заболеваний, способ предупреждения ишемического повреждения миокарда, фармацевтическая композиция

Реферат

 

Изобретение относится к производным индол-2-карбоксамидам, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов гликогенфосфорилазы, и к способам лечения гликогенфосфорилазо-зависимых заболеваний или состояний с использованием указанных соединений и фармацевтических композиций, содержащих эти соединения. Изобретение обеспечивает возможность использования заявленных соединений для лечения диабета, гипергликемии, гиперхолестеринемии, гипертензии и других патологий. 3 с. и 33 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к ингибиторам гликогенфосфорилазы; к фармацевтическим композициям, содержащим такие ингибиторы; и к использованию указанных ингибиторов для лечения диабета, гипергликемии, гиперхолестеринемии, гипертензии, гиперинсулинемии, гиперлипемии, атеросклероза, и ишемии миокарда у млекопитающих.

Несмотря на сделанное уже давно открытие инсулина и его последующее широкое применение для лечения диабета, а также более позднее открытие возможности использования сульфонилмочевин (например, Хлорпропамида^ТМ (Pfiger), Толбутамида^ТМ (Upjohn), Ацетогексамида^ТМ (E.I.Zilly), Толазамида^ТМ (Upjohn)) и бигуанидов (например, фенформина^ТМ (Ciba Jeigy), Метформина^ТМ (G.Searle)) в качестве пероральных гипогликемических средств, лечение диабета этими средствами пока не дает удовлетворительных результатов. Использование инсулина, необходимое почти 10% больных диабетом, для которых синтетические гипогликемические средства являются неэффективными (диабет типа 1, инсулин-зависимый диабет), требует ежедневного введения многократных доз, обычно, путем инъекций, проводимых самим пациентом. Определение точной дозы инсулина требует частого проведения анализов мочи или крови на сахар. Введение избыточной дозы инсулина может вызвать гипогликемию с различной степенью тяжести, варьирующейся от легких изменений уровня глюкозы в крови до коматозного состояния или даже смерти. Лечение инсулин-независимого диабета (диабета типа 11, ИНСД) обычно предусматривает применение комплексных мер, а именно, диеты; упражнений; приема пероральных препаратов, например, сульфонилмочевины; и, в более тяжелых случаях, введения инсулина. Однако, имеющиеся клинические препараты гипогликемизирующего действия могут обладать другими побочными эффектами, ограничивающими их использование. В любом случае, там, где один из указанных препаратов не дает желаемого результата, может быть с успехом использован другой препарат. Поэтому постоянная потребность в получении новых гипогликемических средств, которые обладали бы меньшим побочным действием, и были бы более эффективными по сравнению с другими имеющимися средствами, является совершенно очевидным фактом.

Как было уже признано специалистами, атеросклероз (системное поражение артерий) является одной из главных причин смертности в Соединенных штатах Америки и в Западной Европе. Цепь патологий, приводящая к атеросклерозу и окклюзивных заболеваний сердца, хорошо известна. На ранней стадии этой патологической цепи происходит образование "жировых пластов" в сонной, венечной и мозговой артериях, и в аорте. Эти поражения имеют желтый цвет благодаря присутствию липидных отложений, обнаруживаемых, главным образом, в клетках гладких мышц и в макрофагах внутренней оболочки (интимы) артерий и аорты. Кроме того, было высказано мнение, что большая часть холестерина, находящегося в указанных жировых пластах, в свою очередь, вызывает развитие "атеросклеротических бляшек", которые состоят из аккумулированных клеток интимальных гладких мышц, нагруженных липидом и окруженных внеклеточным липидом, коллагеном, эластином и протеогликанами. Эти клетки вместе с матриксом образуют соединительнотканный слой, который покрывает более глубокие отложения клеточного дебриса и находящегося над ними клеточного липида. Этот липид представляет собой, в основном, свободный и этерифицированный холестерин. Такие бляшки из соединительной ткани образуются довольно медленно, и со временем подвергается кальцификации и некрозу, что приводит к развитию "осложнений", являющихся причиной артериальной окклюзии, и способствующих возникновению пристеночного тромбоза и спазма артериальной мышцы, т.е., признаков, характерных для прогрессирующего атеросклероза.

Эпидемиологические данные ясно свидетельствуют о том, что гиперлипидемия является главным фактором риска в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (CVD), обусловленных атеросклерозом. В последнее время, ведущие специалисты с области медицины придают особое значение снижению уровня холестерина в крови, а особенно холестерина низкой плотности, как главной меры для предупреждения CVD. При этом, верхние пределы "нормального" уровня холестерина должны быть, как считают специалисты, значительно ниже тех уровней, которые были признаны до настоящего времени. Исходя из этих соображений, совершенно очевидно, что большая часть населения Западной Европы и Америки составляет группу повышенного риска. Такими независимыми факторами риска являются непереносимость глюкозы, гипертрофия левого желудочка, гипертензия, и мужской пол. Сердечно-сосудистые заболевания чаще всего встречаются у больных диабетом, что, по крайней мере, отчасти, можно объяснить наличием у этих индивидуумов множества независимых факторов риска. Поэтому, успешное лечение гиперлипидемии у основной части населения, а, в частности, у больных диабетом, имеет исключительно важное значение.

Гипертензия (или повышенное кровяное давление) представляет собой состояние человека, которое имеет вторичный характер, и является лишь симптомом, связанным с различными другими нарушениями органов или систем, такими, как стеноз почечной артерии феохромоцитома, или эндокринные расстройства. Однако, гипертензия также наблюдается у многих пациентов, у которых отсутствуют какие-либо характерные для гипертензии этиологические факторы или расстройства. Хотя такая "первичная" гипертензия часто ассоциируется с различными расстройствами, такими, как ожирение, диабет и гипертриглицеридемия, однако, прямой связи гипертензии с указанными расстройствами не было установлено. Кроме того, симптомы высокого кровяного давления наблюдаются у пациентов, у которых полностью отсутствуют признаки каких-либо других заболеваний или расстройств.

Известно, что гипертензия может непосредственно приводить к сердечной недостаточности, почечной недостаточности и к инсульту (кровоизлиянию в мозг). Эти состояния могут привести к скоропостижной смерти пациента. Гипертензия может также способствовать развитию атеросклероза и ишемической болезни сердца. Эти заболевания постепенно ослабляют организм пациента и могут, в конце концов, медленно привести к летальному исходу.

Точная причина первичной гипертензии пока неизвестна, хотя имеются некоторые предположения о ряде факторов, способствующих возникновению этого заболевания. Такими факторами являются, например, стрессы; неконтролируемые эмоции; нерегулируемое высвобождение гормонов (ренина, ангиотензина, системы альдостерона); избыточное количество соли и воды в организме, обусловленное недостаточной функцией почек; утолщение стенок и гипертрофия сосудистой сети, приводящие у сужению кровеносных сосудов; и генетические факторы.

Учитывая вышеуказанные факторы, были предприняты попытки лечения первичной гипертензии. В связи с этим, был разработан широкий ряд бета-блокаторов, сосудосуживающих средств, ингибиторов ангиотензин-конвертазы (т.е., фермента, конвертирующего ангиотензин), и т.п., которые были квалифицированы как гипотензивные средства. Лечение гипертензии с использованием указанных соединений было признано успешным для предупреждения скоропостижной смерти, например, от сердечной недостаточности, почечной недостаточности и кровоизлияния в мозг. Однако, применение указанных средств не решает проблем, связанных с развитием атеросклероза или заболеваний сердца, обусловленных гипертензией, протекающей в течение длительного периода времени. Это означает, что, хотя с помощью таких средств может быть снижено кровяное давление, однако, эти средства не могут устранить причину, лежащую в основе возникновения первичной гипертензии.

Гипертензия также ассоциируется с повышенными уровнями инсулина в крови, т.е., состояния, известного как гиперинсулинемия. Инсулин, который представляет собой пептидный гормон, стимулирует утилизацию глюкозы, пептидный синтез, и образование и сохранение нейтральных липидов, а также, помимо всего прочего, он стимулирует рост сосудистых клеток и способствует удержанию натрия в почках. Эти две последние функции инсулина могут осуществляться независимо от уровней глюкозы в крови и являются известными причинами возникновения гипертензии. Так, например, рост периферической сосудистой сети может вызывать сужение периферических капилляров; а повышение концентрации натрия способствует увеличению объема крови. Поэтому, снижение уровня инсулина при гиперинсулинемии может способствовать предупреждению аномального роста сосудистой ткани, и повышения содержания натрия в почках, обусловленных высокими уровнями инсулина в крови, и следовательно, такое снижение уровня инсулина повлечет за собой ослабление симптомов гипертензии.

Гипетрофия сердца является серьезным фактором риска, провоцирующим внезапную смерть, инфаркт миокарда и застойную сердечную недостаточность. Указанные явления, по крайней мере, частично, обусловлены повышенной восприимчивостью пациента к повреждению миокарда после ишемии и реперфузии, которое может происходить у амбулаторных больных, а также в процессе операции. При этом, не существует какого-либо подходящего лекарственного средства, которое позволило бы предотвратить или минимизировать неблагоприятный исход операции на сердце, а особенно операции по поводу инфаркта миокарда. Любая хирургическая операция, даже, если она проводится не на сердце, связана со значительным риском возникновения инфаркта миокарда, а иногда может приводить к летательному исходу. Примерно из 7 миллионов человек, подвергающихся операциям, не связанным с хирургией сердца, 20-25% пациентов либо умирают уже во время операции, либо получают серьезные осложнения на сердце. Кроме того, из 400000 пациентов, ежегодно подвергающихся операции на сердце с использованием аппаратов искусственного кровообращения, 1-2% пациентов умирают во время операции, а у 5% в ходе операции возникает инфаркт миокарда. В настоящее время, не существует какой-либо лекарственной терапии, которая способствовала бы снижению уровня повреждения сердечных тканей во время операций по поводу ишемии миокарда, при усилении резистентности сердечной ткани к приступам ишемии. Такая терапия, как ожидается, могла бы сократить жизнь пациентам, снизить число госпитализаций, повысить качество жизни и уменьшить затраты на медицинскую помощь пациентам группы высокого риска.

Продуцирование глюкозы в печени является важным фактором лечения инсулин-независимого сахарного диабета (ИНСД). Перечень является главным регулятором уровней глюкозы в крови в постабсорбтивном (голодном) состоянии; при этом, у пациента с ИНСД, степень продуцирования глюкозы значительно выше, чем у нормальных индивидуумов. Аналогичным образом, после приема пищи, когда печень играет относительно меньшую роль в общей доставке глюкозы в плазму крови, продуцирование глюкозы в печени у пациентов с ИНСД является аномально высоким.

Одним из основных способов предупреждения образования глюкозы в печени является прекращение процесса гликогенолиза. Печень продуцирует глюкозу благодаря процессам гликогенолиза (расщепление глюкозных остатков гликогенового полимера) и глюконеогенеза (синтез глюкозы из 2- и 3-углеродных предшественников). Имеется ряд данных, свидетельствующих о том, что гликогенолиз может вносить важный вклад в продуцирование глюкозы в печени у больных диабетом. Во-первых, по оценкам специалистов, до 75% продуцирования глюкозы в печени у нормальных индивидуумов в постабсорбтивном состоянии обусловлено гликогенолизом. И во-вторых, у пациентов, страдающих заболеванием, связанным с аномальным накоплением гликогена в печени, включая заболевание Герса (недостаточность гликогенфосфорилазы в печени), наблюдается эпизодическая гипогликемия. Эти наблюдения дают основание предположить, что гликогенолиз может играть важную роль в продуцировании глюкозы в печени.

Гликогенолиз в печени, мышцах и головном мозге катализируется тканеспецифическими изоформами фермента гликогенфосфорилазы. Это фермент расщепляет макромолекулу гликогена с образованием глюкозо-1-фосфата и новой укороченной макромолекулы гликогена. В настоящее время известны два типа ингибиторов гликогенфосфорилазы: глюкоза и аналоги глюкозы (Martin. J.L. et al. Biochemistry, 1991, 30, 10101), и кофеин и другие аналоги пурина (Kasvinsky. P. J. et al., J.Biol. Chem., 1978, 253, 3343-3351 и 9102-9106). Было высказано предположение, что эти соединения и ингибиторы гликогенфосфорилазы, в целом, могут быть использованы для лечения инсулин-независимого сахарного диабета путем снижения продуцирования глюкозы в печени и уменьшении уровня глюкозы в крови (Blundell, T.B. et al., Diabеtologia 1992, 35, Suppl 2, 569-576; и Martin et al., Biochemistry 1991, 30, 10101).

Механизм (или механизмы) восприимчивости организма к повреждению миокарда, наблюдаемому после ишемии и реперфузии, пока полностью не изучен. В связи с этим, сообщалось (M.F. Allaro et al., Am. J. Physiol, 267, H66-H74, 1994), что "у крыс с гипертрофией сердца, предишемическое восстановление гликогена... ассоциируется с улучшением постишемического восстановления функции левого желудочка".

Таким образом, хотя существует ряд способов лечения гипергликемии, гиперхолестеринемии, гипертензии, гиперлипидемии, атеросклероза и ишемии миокарда, однако, потребность в новых лекарственных средствах остается актуальной, а поэтому необходимо продолжать поиски альтернативных способов лечения.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, ингибирующим гликогенфосфорилазу и предназначенным для использования в лечении диабета, гипергликемии, гиперхолестеринемии, гипертензии, гиперинсулинемии, гиперлипидемии, атеросклероза и ишемии миокарда.

Соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы I: и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные предшественники, где: пунктирная линия (---) означает необязательную связь; A представляет собой -C(H)=, -C((C₁-C₄)алкил)= или -C(галогено)=, если пунктирная линия означает связь; либо A представляет собой метилен или -CH(C₁-C₄)алкил, если пунктирная линия не является связью; R₁, R₁₀ или R₁₁ независимо представляют собой H, галоген, 4-, 6- или 7-нитро, циано, (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)алкокси, фторометил, дифторометил или трифторометил; R₂ представляет собой H; R₃ представляет собой H или (C₁-C₅)алкил; R₄ представляет собой H, метил, этил, н-пропил, гидрокси(C₁-C₃)алкил, (C₁-C₃)алкокси(C₁-C₃)алкил, фенил(C₁-C₄)алкил, фенилгидрокси(C₁-C₄)алкил, фенил(C₁-C₄)алкокси(C₁-C₄)алкил, тиен-2- или -3-ил(C₁-C₄)алкил или фур-2- или -3-ил(C₁-C₄)алкил, где указанные кольца R₄ являются независимо моно-, ди- или три-замещенными у атома углерода водородом, галогеном, (C₁-C₄)алкило(C₁-C₄)алкокси, трифторометилом, гидрокси, амино или циано; или R₄ представляет собой пирид-2-, -3- или -4-ил(C₁-C₄)алкил, триазол-2-, -4- или -5-ил(C₁-C₄)алкил, имидазол-1-, -4- или -5-ил(C₁-C₄)алкил, пиррол-2- или -3-ил(C₁-C₄)алкил, оксазол-2-, -4- или -5-ил-(C₁-C₄)алкил, пиразол-3-, -4- или -5-ил(C₁-C₄)алкил, изоксазол-3-, -4- или -5-ил(C₁-C₄)алкил, изотиазол-3-, -4- или -5-ил(C₁-C₄)алкил, пиридазин-3- или -4-ил(C₁-C₄)алкил, пиримидин-2-, -4- -5- или -6-ил(C₁-C₄)алкил, пиразин-2- или -3-ил(C₁-C₄)алкил или 1,3,5-триазин-2-ил(C₁-C₄)алкил; причем предыдущие гетероциклы R₄ являются независимо и необязательно моно- или ди-замещенными галогеном, трифторометилом, (C₁-C₄)алкилом, (C₁-C₄)алкокси, амино или гидрокси, а указанные моно- или ди-заместители связаны с углеродом; R₅ представляет собой H, гидрокси, фтор, (C₁-C₅)-алкил, (C₁-C₅)алкокси, (C₁-С₅)алканоил, амино(C₁-C₄)алкокси, моно-N- или ди-N,N-(C₁-C₄)алкиламино(C₁-C₄)алкокси, карбокси(C₁-C₄)алкокси, (C₁-C₅)алкокси-карбонил (C₁-C₄)алкокси, бензилоксикарбонил, (C₁-C₄)алкокси) или карбонилокси, где указанная карбонилокси-группа является углерод-углерод-связанной с фенилом, триазолилом, имидазолилом, 1H-индолилом, фурилом, пирролилом, оксазолилом, изоксазолилом, изотиазолилом, пиридазинилом, пиримидинилом, пиразинилом или 1,3,5-триазинилом, и где указанные выше кольца R₅ являются необязательно моно-замещенными галогеном, (C₁-C₄)алкилом, (С₁-С₄)алкокси, гидрокси, амино или трифторометилом, а указанные моно-заместители связаны с атомом углерода; R₇ представляет собой H, фтор или (C₁-C₅)алкил; либо R₅ и R₇, взятые вместе, представляют собой оксо-группу; R₆ представляет собой карбокси, (C₁-C₈)алкоксикарбонил, C(O)NR₈R₉ или (CO)R₁₂, где: R₈ представляет собой H, (C₁-C₃)алкил, гидрокси или (C₁-C₃)алкокси; и R₉ представляет собой H, (C₁-C₈) алкил, гидрокси, (C₁-C₈)-алкокси, метилен-перфторированный (C₁-C₈)алкил, фенил, пиридил, тенил, фурил, пирролил, пирролидинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, пиранил, пиперидинил, морфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил или 1,3,5-тиазинил, где указанные выше кольца R₉ присоединены через связь углерод-азот; или R₉ представляет собой моно-, ди- или три-замещенный (C₁-C₅)алкил, где указанные заместители независимо представляют собой H, гидрокси, амино, моно-N- или ди- N,N-(C₁-C₅)алкиламино; или R₉ является моно- или ди-замещенным (C₁-C₅)алкилом, где указанные заместители независимо представляют собой фенил, пиридил, фурил, пирролил, пирролидинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, пиранил, пиридинил, пиперидинил, морфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил или 1,3,5-триазинил; где неароматические азот-содержащие кольца R₉ являются необязательно замещенными у атома азота (C₁-C₆)алкилом, бензилом, бензоилом или (C₁-C₆)алкоксикарбонилом; и где кольца R₉ являются необязательно монозамещенными у атома углерода галогеном, (C₁-C₄)алкилом, (C₁-C₄)алкокси, гидрокси, амино или моно- N- и ди- N,N-(C₁-C₅)алкиламино, при условии, что отсутствует кватернизированный азот, и отсутствуют связи азот-кислород, азот-азот или азот-галоген; R₁₂ представляет собой пиперазин-1-ил, 4-(C₁-C₄)алкилпиперазин-1-ил, 4-формилпиперазин-1-ил, морфолино, тиоморфолино, 1-оксотиоморфолино, 1,1-диоксо-тиоморфолино, тиазилидин-3-ил, 1-оксо-тиазолидин-3-ил, 1,1-диоксо-тиазолидин-3-ил, 2-(C₁-C₅)алкоксикарбонилпирролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил или 2(R)-гидроксиметилпирролидин-1-ил; или R₁₂ представляет собой 3- и/или 4-моно- или ди-замещенный оксазетидин-2-ил, 2-, 4- и/или 5-моно- или ди-замещенный оксазолидин-3-ил, 2-, 4- и/или 5-моно или ди-замещенный тиазолидин-3-ил, 2-, 4- и/или 5-моно- или ди-замещенный 1-оксотиазолидин-3-ил, 2-, 4- и/или 5-моно- или ди-замещенный 1,1-диоксотиазолидин-3-ил, 3- и/или 4-, моно- или ди-замещенный пирролидин-1-ил, 3-, 4- и/или 5-, моно-, ди- или три-замещенный пиперидин-1-ил, 3-, 4-, и/или 5-моно, ди- или три-замещенный пиперазин-1-ил, 3-замещенный азетидин-1-ил, 4- и/или 5-, моно- или ди-замещенный 1,2-оксазинан-2-ил, 3- и/или 4-моно- или ди-замещенный пиразолидин-1-ил, 4- и/или 5-, моно- или ди-замещенный изоксазолидин-2-ил, 4- и/или 5-моно- и/или ди-замещенный изотиазолидин-2-ил, где указанные R₁₂-заместители независимо представляют собой H, галоген, (C₁-C₅)алкил, гидрокси, амино, моно- N- или ди- N,N-(C₁-C₅)алкиламино, формил, оксо, гидроксиимино, (C₁-C₅)алкокси, карбокси, карбамоил, моно-N- или ди-N,N-(C₁-C₄)алкилкарбамоил, (C₁-C₄)алкоксиимино, (C₁-C₄)алкоксиметокси, (C₁-C₆)алкоксикарбонил, карбокси (C₁-C₅)алкил или гидрокси(C₁-C₅)алкил; при условии, что, если R₄ является H, метилом, этилом или н-пропилом, что R₅ является OH; при условии, что, если R₅ и R₇ являются H, то R₄ не является H, метилом, этилом, н-пропилом, гидрокси(C₁-C₃)алкилом или (C₁-C₃)алкокси(C₁-C₃)алкилом, а R₆ является (C(O)NR₈R₉, C(O)R₁₂ или (C₁-C₄)алкоксикарбонилом.

Первая группа предпочтительных соединений формулы I состоит из соединений, в которых: R₁ представляет собой 5-H, 5-галоген, 5-метил или 5-циано; R₁₀ и R₁₁ независимо представляют собой H или галоген; A представляет собой -C(H)=; R₂ и R₃ представляют собой H; R₄ представляет собой фенил(C₁-C₂)алкил, где фенильные группы независимо являются моно-, ди- или три-замещенными водородом или галогеном, либо они являются независимо моно- или ди-замещенными водородом, галогеном, (C₁-C₄)алкилом, (C₁-C₄)алкокси, трифторометилом, гидрокси, амино или циано; или R₄ представляет собой тиен-2- или -3-ил(C₁-C₂)алкил, пирид-2-, -3- или -4-ил(C₁-C₂)алкил, тиазол-2-, -4- или -5-ил(C₁-C₂)алкил, имидазол, -1-, -2-, -4- или -5-ил(C₁-C₂)алкил, фур-2- или -3-ил(C₁-C₂)алкил, пиррол-2- или -3-ил(C₁-C₂)алкил, оксазол-2-, -4- или -5-ил(C₁-C₂)алкил, пиразол-3-, -4- или -5-ил(C₁-C₂)алкил, изоксазол-3-, -4- или -5-ил(C₁-C₂)алкил, где указанные выше гетероциклы R₄ являются необязательно и независимо моно- или ди-замещенными галогеном, трифторометилом, (C₁-C₄)алкилом, (C₁-C₄)алкокси, амино или гидрокси; а указанные моно- или ди-заместители связаны с углеродом; R₅ представляет собой гидрокси; R₆ представляет собой C(O)NR₈R₉ или C(O)R₁₂; и R₇ представляет собой H.

Из вышеуказанной первой группы предпочтительных соединений формулы I, первая группа особенно предпочтительных соединений состоит из соединений, в которых: атом углерода a имеет S-конфигурацию; атом углерода b имеет R-конфигурацию; R₄ представляет собой фенил(C₁-C₂)алкил, тиен-2-ил-(C₁-C₂)алкил, тиен-3-ил-(C₁-C₂)алкил, фур-2-ил-(C₁-C₂)алкил или фур-3-ил(C₁-C₂)алкил, где указанные кольца являются независимо моно- или ди-замещенными водородом или фтором; R₆ представляет собой C(O)NR₈R₉; R₈ представляет собой (C₁-C₃)алкил, гидрокси или (C₁-C₃)алкокси; и R₉ представляет собой H, (C₁-C₈)алкил, гидрокси-, гидрокси(C₁-C₆)алкил, (C₁-C₈)алкокси, пиридил, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолил или тиазолил, или (C₁-C₄)алкил, моно-замещенный пиридилом, морфолинилом, пиперазинилом, пирролидинилом, пиперидинилом, имидазолилом или тиазолилом.

Из вышеуказанной первой группы особенно предпочтительных соединений, наиболее предпочтительными соединениями являются: 5-Хлоро-1H-индол-2-карбоновой кислоты [(1S)-((R)-гидрокси-диметилкарбамоил-метил)-2-фенил-этил]-амид; 5,6-Дихлоро-1H-индол-2-карбоновой кислоты { (1S)-[(R)-гидрокси-(метокси-метил-карбамоил)-метил]-2-фенил-этил}-амид; 5-Хлоро-1H-индол-2-карбоновой кислоты {(1S)-[(R)-гидрокси-(метокси-метил-карбамоил)-метил]-2-фенил-этил}-амино; 5-Хлоро-1H-индол-2-карбоновой кислоты ((1S)-{(R)-гидрокси[(2-гидрокси-этил)-метил-карбамоил]-метил}-2- фенил-этил)амид; 5-Хлоро-1H-индол-2-карбоновой кислоты {(1S)-[(R)-гидрокси-(метил-пиридин-2-ил-карбамоил)-метил]-2-фенил-этил}амид; или 5-Хлоро-1H-индол-2-карбоновой кислоты ((1S)-{(R)-гидрокси-[метил-(2-пиридин-2-ил-этил)карбамоил]-метил}-2- фенил-этил)-амид.

В вышеуказанную первую группу особенно предпочтительных соединений входят соединения, в которых: a. R₁ представляет собой 5-Хлоро; R₁₀ и R₁₁ представляют собой H; R₄ представляет собой бензил; R₈ представляет собой метил; и R₉ представляет собой метил; b. R₁ представляет собой 5-хлоро; R₁₁ представляет собой H; R₁₀ представляет собой 6-хлоро; R₄ представляет собой бензил; R₈ представляет собой метил; и R₉ представляет собой метокси; c. R₁ представляет собой 5-хлоро; R₁₀ и R₁₁ представляют собой H; R₄ представляет собой бензил; R₈ представляет собой метил; и R₉ представляет собой метокси; d. R₁ представляет собой 5-хлоро; R₁₀ и R₁₁ представляют собой H; R₄ представляет собой бензил; R₈ представляет собой метил; и R₉ представляет собой 2-(гидрокси)этил; e. R₁ представляет собой 5-хлоро; R₁₀ и R₁₁ представляют собой H; R₄ представляет собой бензил; R₈ представляет собой метил; и R₉ представляет собой пиридин-2-ил; и f. R₁ представляет собой 5-хлоро; R₁₀ и R₁₁ представляют собой H; R₄ представляет собой бензил; R₈ представляет собой метил; и R₉ представляет собой 2-(пиридин-2-ил)этил.

Из вышеуказанной первой группы предпочтительных соединений формулы I, вторая группа особенно предпочтительных соединений состоит из соединений, в которых: атом углерода a имеет (S)-конфигурацию; атом углерода b имеет (R)-конфигурацию; R₄ представляет собой фенил(C₁-C₂)алкил, тиен-2-ил-(C₁-C₂)алкил; тиен-3-ил(C₁-C₂)алкил, фур-2-ил-(C₁-C₂)алкил или фур-3-ил-(C₁-C₂)алкил, где указанные кольца являются независимо моно- или ди-замещенными водородом или фтором; R₆ представляет собой C(O)R₁₂; и R₁₂ представляет собой морфолино, 4-(C₁-C₄)алкилпиперазин-1-ил, 3-замещенный азетидин-1-ил, 3- и/или 4-, моно- или ди-замещенный пирролидин-1-ил, 4- и/или 5-, моно- или ди-замещенный изоксазолидин-2-ил, 4- и/или 5-моно- или ди-замещенный 1,2-оксазинан-2-ил, где указанные заместители независимо представляют собой H, галоген, гидрокси, амино, моно- N- или ди-N,N-(C₁-C₆)алкиламино, оксо, гидроксиимино или алкокси.

Из вышеуказанной второй группы особенно предпочтительных соединений, наиболее предпочтительными являются следующие соединения: 5-Хлоро-1H-индол-2-карбоновой кислоты [(1S)-бензил-(2R)-гидрокси-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-3-оксо-пропил]амида гидрохлорид; 5-Хлоро-1H-индол-2-карбоновой кислоты [(1S)-бензил-(2R)-гидрокси-3-(3-гидрокси-азетидин-1-ил)-3-оксо-пропил]амид; 5-Хлоро-1H-индол-2-карбоновой кислоты (1S)-бензил-(2R)-гидрокси-3-изоксазолидин-2-ил-3-оксо-пропил)-амид; 5-Хлоро-1H-индол-2-карбоновой кислоты ((1S)-бензил-(2R)-гидрокси-3-[1,2] оксазинан-2-ил-3-оксо-пропил)-амид; 5-Хлоро-1H-индол-2-карбоновой кислоты [(1S)-бензил-(2R)-гидрокси-3-(3S)-гидрокси-пирролидин-1-ил)-3-оксо-пропил амид; 5-Хлоро-1H-индол-2-карбоновой кислоты [(1S)-бензил-3-((3S, 4S)-дигидрокси-пирролидин-1-ил)-(2R)-гидрокси-3- оксо-пропил]-амид; 5-Хлоро-1H-индол-2-карбоновой кислоты [(1S)-бензил-3-((3R, 4S)-дигидрокси-пирролидин-1-ил)-(2R)-гидрокси-3- оксо-пропил]амид; 5-Хлоро-1H-индол-2-карбоновой кислоты ((S)-бензил-(2R)-гидрокси-3-морфолин-4-ил-3-оксо-пропил)-амид.

В вышеуказанную вторую группу особенно предпочтительных соединений входят соединения, в которых: a. R₁ представляет собой 5-хлоро; R₁₀ и R₁₁ представляют собой H; R₄ представляет собой бензил; и R₁₂ представляет собой 4-метилпиперазин-1-ил; b. R₁ представляет собой 5-хлоро; R₁₀ и R₁₁ представляют собой H; R₄ представляет собой бензил; и R₁₂ представляет собой 3-гидроксиазетидин-1-ил; c. R₁ представляет собой 5-хлоро; R₁₀ и R₁₁ представляют собой H; R₄ представляет собой бензил; и R₁₂ представляет собой изоксазолидин-2-ил; d. R₁ представляет собой 5-хлоро; R₁₀ и R₁₁ представляют собой H; R₄ представляет собой бензил; и R₁₂ представляет собой (1,2)-оксазинан-2-ил; e. R₁ представляет собой 5-хлоро; R₁₀ и R₁₁ представляют собой H; R₄ представляет собой бензил; и R₁₂ представляет собой 3(S)-гидроксипирролидин-1-ил; f. R₁ представляет собой 5-хлоро; R₁₀ и R₁₁ представляют собой H; R₄ представляет собой бензил; и R₁₂ представляет собой (3S,4S)-дигидроксипирролидин-1-ил; g. R₁ представляет собой 5-хлоро; R₁₀ и R₁₁ представляют собой H; R₄ представляет собой бензил; и R₁₂ представляет собой (3R,4S)-дигидроксипирролидин-1-ил; и h. R₁ представляет собой 5-хлоро; R₁₀ и R₁₁ представляют собой H; R₄ представляет собой бензил; и R₁₂ представляет собой морфолино.

Вторая группа предпочтительных соединений формулы I состоит из соединений, в которых: R₁ представляет собой H, галоген, метил или циано; R₁₀ и R₁₁ независимо представляют собой H или галоген; A представляет собой -C(H)=; R₂ и R₃ представляют собой H; R₄ представляет собой фенил(C₁-C₂)алкил, где указанные фенильные группы являются независимо моно-, ди- или три-замещенными H или галогеном, либо они являются независимо моно- или ди-замещенными H, галогеном, (C₁-C₄)алкилом, (C₁-C₄)-алкокси, трифторометилом, гидрокси, амино или циано; или R₄ представляет собой тиен-2- или -3-ил(C₁-C₂)алкил, пирид-2-, -3- или -4-ил(C₁-C₂)алкил, тиазол-2-, -4- или -5-ил(C₁-C₂)алкил, имидазол-1-, -2-, -4- или -5-ил(C₁-C₂)алкил, фур-2- или -3-ил(C₁-C₂)алкил, пиррол-2- или -3-ил(C₁-C₂)алкил, оксазол-2-, -4- или -5-ил(C₁-C₂)алкил, пиразил-3-, -4- или -5-ил(C₁-C₂)алкил, изоксазол-3-, -4- или -5-ил(C₁-C₂)алкил, где указанные выше гетероциклы R₄ являются необязательно и независимо моно- или ди-замещенными галогеном, трифторметилом, (C₁-C₄)алкилом, (C₁-C₄)алкокси, амино или гидрокси; а указанные моно- или ди-заместители связаны с углеродом; R₅ представляет собой карбокси; R₆ представляет собой карбокси или (C₁-C₈)алкоксикарбонил; и R₇ представляет собой H, фторо или (C₁-C₆)алкил.

Из второй группы предпочтительных соединений формулы I, группу особенно предпочтительных соединений составляют соединения, в которых: атом углерода a имеет (S)-конфигурацию; атом углерода b имеет (R)-конфигурацию; R₄ представляет собой фенил(C₁-C₂)алкил, тиен-2-ил(C₁-C₂)алкил, тиен-3-ил(C₁-C₂)алкил, фур-2-ил(C₁-C₂)алкил или фур-3-ил(C₁-C₂)алкил, где указанные кольца являются независимо моно- или ди-замещенными водородом или фтором; R₁₀ и R₁₁ представляют собой H; R₆ представляет собой карбокси; и R₇ представляет собой H.

Из непосредственно предшествующей группы соединений, предпочтительными являются соединения, в которых: R₁ представляет собой 5-хлоро; R₁₀ и R₁₁ представляют собой H; и R₄ представляет собой бензил.

Третья группа предпочтительных соединений формулы I состоит из соединений, в которых: R₁ представляет собой H, галоген, метил или циано; R₁₀ и R₁₁ независимо представляют H или галоген; A представляет собой -C(H)=; R₂ и R₃ представляют собой H; R₄ представляет собой фенил(C₁-C₂)алкил, где указанные фенильные группы являются независимо моно-, ди- или три-замещенными H или галогеном, либо они являются независимо моно- или ди-замещенными H, галогеном, (C₁-C₄)алкилом, (C₁-C₄)алкокси, трифторометилом, гидрокси, амино или циано; или R₄ представляет собой тиен-2- или -3-ил(C₁-C₂)алкил, пирид-2-, -3- или -4-ил(C₁-C₂)алкил, тиазол-2-, -4- или -5-ил(C₁-C₂)алкил, имидазол-1-, -2-, -4- или -5-ил(C₁-C₂)алкил, фур-2- или -3-ил(C₁-C₂)алкил, пиррол-2- или -3-ил(C₁-C₂)алкил, оксазол-2-, -4- или -5-ил(C₁-C₂)алкил, пиразол-3-, -4- или -5-ил(C₁-C₂)алкил, изоксазол-3-, -4- или -5-ил(C₁-C₂)алкил, где указанные выше гетероциклы R₄ являются независимо и необязательно моно- или ди-замещенными галогеном, трифторометилом, (C₁-C₄)алкилом, (C₁-C₄)алкокси, амино или гидрокси; а указанные моно- или ди-заместители связаны с углеродом; R₅ представляет собой фтор, (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₅)алкокси, амино(C₁-C₄)алкокси, моно-N- или ди-N,N-(C₁-C₄)алкиламино-(C₁-C₄)алкокси, карбокси(C₁-C₄)алкокси, (C₁-C₅)алкокси-карбонилл(C₁-C₄)алкокси, бензилоксикарбонил(C₁-C₄)алкокси; R₆ представляет собой карбокси или (C₁-C₈)алкоксикарбонил; и R₇ представляет собой H, фтор или (C₁-C₆)алкил.

Четвертая группа предпочтительных соединений формулы I состоит из соединений, в которых: R₁ представляет собой H, галоген, метил или циано; R₁₀ и R₁₁ независимо представляют собой H или галоген; A представляет собой -C(H)=; R₂ и R₃ представляют собой H; R₄ представляет собой фенил(C₁-C₂)алкил, где указанные фенильные группы являются независимо моно-, ди- или три-замещенными H или галогеном, либо они являются независимо моно- или ди-замещенными H, галогеном, (C₁-C₄)алкилом, (C₁-C₄)алкокси, трифторометилом, гидрокси, амино или циано; или R₄ представляет собой тиен-2- или -3-ил(C₁-C₂)алкил, тиазол-2-, -4- или -5-ил(C₁-C₂)алкил, имидазол-1-, -2-, -4- или -5-ил(C₁-C₂)алкил, фур-2- или -3-ил(C₁-C₂)алкил, пиррол-2- или -3-ил(C₁-C₂)алкил, оксазол-2-, -4- или -5-ил(C₁-C₂)алкил, пиразол-3-, -4- или -5-ил(C₁-C₂)алкил, изоксазол-3-, -4- или -5-ил(C₁-C₂)алкил, где указанные выше гетероциклы R₄ являются необязательно и независимо моно- или ди-замещенными галогеном, трифторометилом, (C₁-C₄)алкилом, (C₁-C₄)алкокси, амино или гидрокси; а указанные моно- или ди-заместители связаны с углеродом; R₅ представляет собой фтор, (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₅)алкокси, амино(C₁-C₄)алкокси, моно-N- или ди-N,N-(C₁-C₄)алкиламино-(C₁-C₄)алкокси, карбокси(C₁-C₄)алкокси, (C₁-C₅)алкокси-карбонил(C₁-C₄)алкокси, бензилоксикарбонил(C₁-C₄)алкокси; R₆ представляет собой C(O)NR₈R₉ или C(O)R₁₂; R₇ представляет собой H, фтор или (C₁-C₆)алкил.

В другом своем аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения гликогенфосфорилазо-зависимых заболеваний или состояний у млекопитающего путем введения млекопитающему, страдающему указанным заболеванием или состоянием, эффективного для такого лечения количества соединения формулы I.

В другом своем аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения гипергликемии у млекопитающего путем введения млекопитающему, страдающему гипергликемией, эффективного для такого лечения количества соединения формулы I.

В другом своем аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения диабета у млекопитающего путем введения млекопитающему, страдающему диабетом, эффективного против диабета количества соединения формулы I.

В другом своем аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения гиперхолестеринемии у млекопитающего путем введения млекопитающему, страдающему гиперхолестеринемией, эффективного для лечения гиперхолестеринемии количества соединения формулы I. Лечение диабета также предусматривает предупреждение или ослабление хронических осложнений, таких, как невропатия, нефропатия, ретинопатия или катаракта.

В другом своем аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения атеросклероза у млекопитающего путем введения млекопитающему, страдающему атеросклерозом, эффективного для лечения атеросклероза количества соединения формулы I.

В другом своем аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения гиперинсулинемии у млекопитающего путем введения млекопитающему, страдающему гиперинсулинемией, эффективного для лечения гиперинсулинемии количества соединения формулы I.

В другом своем аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения гипертензии у млекопитающего путем введения млекопитающему, страдающему гипертензией, эффективного для лечения гипертензии количества соединения формулы I.

В другом своем аспекте, н