Производные антрациклина

Производные антрациклина

Реферат

 

Изобретение относится к области медицины и касается применения производных антрациклина и новых производных антрациклина для лечения амилоидоза, а также фармацевтических композиций, содержащих указанные соединения. Изобретение позволяет повысить эффективность ингибирования амилоидоза, что в свою очередь позволяет увеличить эффективность лечения нейродегеративных заболеваний. 3 с. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл.

Данное изобретение касается лечения амилоидоза, новых соединений для такого лечения, способов их получений и содержащих их фармацевтических композиций.

Связь между амилоидозом, смертью клеток и потерей функции ткани, по-видимому, имеет отношение к различным типам заболеваний, в том числе нейродегенеративных заболеваний. Поэтому предотвращение образования амилоида и/или индуцирование деградации амилоида могут быть важными терапевтическими инструментами для всех патологических нарушений, связанных с амилоидозом, в том числе AL амилоидозом и нейродегенеративными заболеваниями типа болезни Альцгеймера.

Более конкретно настоящее изобретение относится к использованию при изготовлении лекарственного средства для применения в лечении амилоидоза антрациклина формулы А где R₁ обозначает водород или гидрокси; группу формулы OR₄, в которой R₄ представляет собой C₁-C₆-алкил, C₅-C₆-циклоалкил или CH₂Ph с фенильным (Ph) кольцом, необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из F, Cl, Br, C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкокси и CF₃; или группу формулы OSO₂R₅, в которой R₅ обозначает C₁-C₆-алкил или Ph, необязательно замещенный 1,2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, такого как F, Cl или Br, и C₁-C₆-алкила; R₂ обозначает водород, гидрокси или OR₄, где R₄ имеет указанное выше значение; R₃ обозначает водород, метил или группу формулы YCH₂R₆, в которой Y обозначает CO, CH₂, CHOH или группу формулы в которой m обозначает 2 или 3, а R₆ обозначает водород или гидрокси; группу формулы NR₇R₈, в которой R₇ и R₈, каждый независимо, выбраны из: а) водорода, b) C₁-C₆-алкила или C₂-C₆-алкенила, необязательно замещенного гидрокси, CN, COR₉, COOR₉, CONR₉R₁₀, O(CH₂)_nNR₉R₁₀ (n-обозначает 2-4) или NR₉R₁₀, в которой R₉R₁₀, каждый независимо, выбран из водорода, C₁-C₁₂-алкила, C₂-C₁₂-алкенила или фенила, необязательно замещенного одним или несколькими, например 1,2 или 3, заместителями, выбранными из C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкокси, F, Br, Cl, CF₃, OH, NH₂ или CN; c) C₃-C₆ -циклоалкила, необязательно замещенного COR₉, COOR₉ или OH, где R₉ имеет указанное выше значение; d) фенил C₁-C₄-алкила или фенил-C₂-C₄-алкенила, необязательно замещенных в фенильном кольце одним или более, например, 1,2 или 3, заместителями, выбранными из C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкокси, F, Br, Cl, CF₃, OH, NH₂ или CN₁ и e) COR₉, COOR₉, CONR₉R₁₀, COCH₂NR₉R₁₀, CONR₉COOR₁₀ или SO₂R₉, где R₉ и R₁₀ имеют указанные выше значения, или -R₇ и R₈ вместе с азотом образуют: f) морфолиновое кольцо, необязательно замещенное C₁-C₄-алкилом или C₁-C₄-алкокси; g) пиперазиновое кольцо, необязательно замещенное C₁-C₆-алкилом, C₂-C₆-алкенилом или фенилом, необязательно замещенным одним или более, например, 1, 2 или 3, заместителями, выбранными из C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкокси, F, Br, Cl, CF₃, OH, NH₂ или CN, и h) пирролидиновое, пиперидиновое или тетрагидропиридиновое кольцо, необязательно замещенное OH, NH₂, COOH, COOR₉ или CONR₉R₁₀, где R₉ и R₁₀ имеют указанные выше значения, C₁-C₆-алкилом, C₂-C₆-алкенилом или фенилом, необязательно замещенным одним или более, например, 1,2 или 3, заместителями, выбранными их C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкокси, F, Br, Cl, CF₃ OH, NH₂ или CN; - группу формулы OR₄ или SR₄, в которых R₄ имеет указанное выше значение; - группу формулы O-Ph, где фенильное кольцо необязательно замещено нитро, амино или NR₇R₈, как указано выше; или - группу формулы B или C: где D обозначает группу формулы COOR₉ или CONR₇R₈, в которых R₇, R₈ и R₉ имеют указанные выше значения; и X обозначает сахарный остаток формулы X1 или X2: где R₁₁ и R₁₂ оба представляют собой водород или один из R₁₁ и R₁₂ является водородом, а другой является F, Cl, Br или J; R₁₃ обозначает водород, гидрокси, C₁-C₄-алкокси, амино, NHCOCF₃, N= C(C₆H₅)₂, NHCOR₉, NHCONR₇R₈ или группу формулы E или F: в которых R₇, R₈ и R₉ имеют значения, указанные выше, и p обозначает 0 или 1; R₁₄ и R₁₅ обозначает водород или один из R₁₄ и R₁₅ является водородом, а другой является OH, F, Cl, Br, I или группой формулы OSO₂R₅, где R₅ имеет указанное выше значение; R₁₆ обозначает CH₂OH или R₁₃, как указано выше; R₁₇ обозначает F, Cl, Br, I или группу формулы OSO₂R₅, где R₅ имеет указанное выше значение; и их фармацевтически приемлемых солей; при условии, что соединение формулы A не является 4'-иод-4'-дезоксидоксорубицином (R₁ =OCH₃, R₂=OH, R₃= COCH₂OH, X=X₁, R₁₁=R₁₂=R₁₅=H, R₁₃=NH₂ и R₁₄=I).

По следующему аспекту настоящего изобретения предложены новые антрациклины формулы A, как указано выше, где: - X1 не является остатком, в котором оба R₁₄ и R₁₅ являются атомами водорода или один из R₁₄ или R₁₅ является гидрокси и R₁₃ является аминогруппой, когда R₃ является группой формулы YCH₃, COCH₂NR'₇R'₈, COСH₂R'₄ или YCH₂OH, где Y имеет указанное выше значение, R'₄ обозначает фенил, бензил, C₁-C₆-алкил или C₅-C₆-циклоалкил, R'₇ и R'₈, каждый независимо, обозначают водород, C₁-C₁₂-алканоил или, взятые вместе, образуют морфолиновый, пиперазиновый или пиперидиновый остаток; - X1 не является остатком, в котором R₁₁ и R₁₂ оба являются атомами водорода, R₁₃ обозначает аминогруппу и R₁₄ обозначает иод, когда R₁ представляет собой метокси, R₂ представляет собой гидрокси и R₃ представляет собой COCH₂OH.

Каждая алкильная, алкокси или алкенильная группа может быть группой с прямой или разветвленной цепью.

C₁C₁₂-алкильная группа, предпочтительно, является C₁-C₆-алкильной группой. C₁-C₆-алкильная группа представляет собой, предпочтительно, C₁-C₄-алкильную группу. C₁-C₆-алкильная группа, предпочтительно, представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, втор-бутил или н-пентил. C₁C₄-алкильная группа представляет собой, предпочтительно, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил или втор-бутил.

C₃-C₆-циклоалкильная группа представляет собой, предпочтительно, C₅-C₆-циклоалкильную группу. C₅-C₆-циклоалкильная группа представляет собой, предпочтительно, циклопентил или циклогексил.

Пептидильный остаток может содержать до 6, например от 1 до 4, аминокислотных остатков. Подходящими остатками являются Gly, Ala, Phe, Leu, Gey-Phe, Leu-Gly, Val-Ala, Phe-Ala, Leu-Phe, Phe-Leu-Gly, Phe-Phe-Leu, Leu-Leu-Gly, Phe-Tyr-Ala, Phe-Gly-Phe, Phe-Leu-Gly-Phe, Gly-Phe-Leu-Gly, Glu-Phe-Leu-Gly.

В настоящем изобретении R₁ предпочтительно представляет собой водород или метокси. R₂ предпочтительно является гидрокси. R₃ предпочтительно является группой формулы YCH₂R₆, в которой Y обозначает CO или группу формулы и R₆ обозначает водород или гидрокси, группу формулы NR₇R₈, в которой R₇ и R₈ независимо выбраны из: a') водорода, b') C₁-C₄-алкила, c') фенил-C₁-C₂-алкила, необязательно замещенного в фенильном кольце одной или двумя метоксигруппами, и d') COCH₂NR₉R₁₀, в которой R₉ и R₁₀ представляют собой метильные группы; или образуют R₇ и R₈ вместе образуют: e') морфолиновое кольцо или f') пиперазиновое кольцо; g') тетрагидропиридиновое кольцо, группу формулы O-Ph, в которой фенильное (Ph) кольцо необязательно замещено NR₇R₈, как описано выше; или группу формулы где D обозначает группу формулы CONR₇R₈, где NR₇R₈ имеет указанное выше значение; и x обозначает сахарный остаток формулы XI где R₁₁ и R₁₂ обозначают водород, или один из R₁₁ или R₁₂ является водородом, а другой I; R₁₃ обозначает амино, NHCOCF₃, N=C(C₆H₅)₂ или группу формулы где R₁₄ и R₁₅ обозначают водород, или один из R₁₄ или R₁₅ является водородом, а другой является OH, J или OSO₂CH₃.

Настоящее изобретение относится к солям тех соединений формулы A, которые имеют образующие соль группы, в частности соли соединений, имеющих карбоксильную группу, основную группу (например, аминогруппу).

Эти соли являются, в частности, физиологически приемлемыми солями, например солями щелочных металлов или щелочноземельных металлов (например солями натрия, калия, лития кальция и магния), солями аммония, солями с подходящими органическим амином или аминокислотой (например, солями, аргинина, прокаина) и солями добавления кислот, образованными с подходящими органическими или неорганическими кислотами, например соляной кислотой, серной кислотой, карбоновой кислотой и сульфоорганическими кислотами (например, уксусной, трифторуксусной, п-толуолсульфоновой кислотой).

Настоящее изобретение включает в себя все возможные стереоизомеры, а также их рацемические или оптически активные смеси.

Конкретные примеры предпочтительных соединений по настоящему изобретению перечислены ниже: A1: 14-N-(морфолино)-3'-N-трифторацетил-4'-иоддауномицин R₁=OCH₃, R₂=OH, R₁₁=R₁₂=R₁₆=H, R₁₃=NHCOCF₃, R₁₄=I A2: 14-N-(3,4-диметоксибензиламино)-3'-N-трифторацетил-4'- иоддауномицин R₁=OCH₃, R₂=OH, R₃=COCH₂ NHCH₂[C₆H₃(OCH₃)₂], R₁₁=R₁₂=R₁₅=H, R₁₃=NHCOCF₃, R₁₄=I A3: 14-O-[2-(1-пиперазинил)карбонилтетрагидропиран-6-ил] -3'-N- трифторацетил-4'-иоддауномицин R₁₁=R₁₂=R₁₅=H, R₁₃=NHCOCF₃, R₁₄=I A4: 14-[n-(диметиламинокарбониламино)фенилокси] -3'-N- трифторацетил-4'-иоддауномицин R₁=OCH₃, R₂=OH, R₃=COCH₂O- C₆H₄[n NHCOCH₂N (CH₃)₂], R₁₁=R₁₂=R₁₅=H, R₁₃=HCOCF₃, R₁₄=I A5: 13-деоксо-13-этилендиокси-14-N-(морфолино)-3'-N- трифторацетил-4'-иоддауномицин R₁= OCH₃, R₂= OH, R₃=C(OCH₂CH₂O)CH₂ R₁₁=R₁₂=R₁₅=H, R₁₃=NHCOCF₃, R₁₄=I A6: 13-деоксо-13-этилендиокси-14-[n-диметиламинокарбониламино)- фенилокси]-3'-N-трифторацетил-4'-иоддауномицин R₁= OCH₃, R₂= OH, R₃=C(OCH₂CH₂O)CH₂O-C₆H₄ [n NHCOCH₂N(CH₃)₂], R₁₁=R₁₂= R₁₅=H, R₁₃=HCOCF₃, R₁₄=I A7: 13-дигидро-14-N-(морфолино)-3'-N-трифторацетил-4'- иоддауномицин R₁=OCH₃, R₂=OH, R₃=CHOHCH₂ , R₁₁=R₁₂=R₁₅=H, R₁₃=NHCOCF₃, R₁₄=I A8: 14-N-(морфолино)-3'-N-фталоил-4'-иоддауномицин A9: 14-N-(3,4-диметоксибензиламино)-3'-N-фталоил-4'- иоддауномицин R₁= OCH₃, R₂=OH, R₃=COCH₂N HCH₂[C₆H₃(OCH₂)₂], R₁=OCH₃, R₂=OH, R₃=COCH₂N HCH₂[C₆H₃(OCH₃)₂] A10: 14-O-[2-(1-пиперазинил)-карбонилтетрагидропиран-6-ил] - 3'-N-фталоил-4'-иоддауномицин A11: 14-N-(морфолино)-3'-N-трифторацетил-4'-метансульфонат- дауномицин R₁= OCH₃, R₂= OH, R₃= COCH₂ , R₁₁=R₁₂=R₁₅=H, R₁₃=HCOCF₃, R₁₄= OSO₂CH₃ A12: 14-O-[2-(1-пиперазинил)-карбонилтетрагидропиран-6-ил] - 3'-N-трифторацетил-4'-метансульфонатдауномицин R₁₁=R₁₂=R₁₅=H, R₁₃=NHCOCF₃, R₁₄=OSO₂CH₃ A13: 14-[n-(диметиламинокарбониламино)фенилокси] -3'-N-трифторацетил-4'- метансульфонатдауномицин R₁=OCH₃, R₂=OH, R₃=COCH₂O-C₆H₄ [nNHCOCH₂N(CH₃)₂], R₁₁=R₁₂=R₁₅=H, R₁₃=HCOCF₃, R₁₄=OSO₂CH₃ A14:14-N-(морфолино)-3'-N-фталоил-4'-метансульфонатдауномицин A15: 3'-N-дифенилметилен-4'-эпидаунорубицин R₁=OCH₃, R₂=OH, R₃=COCH₃, R₁₁=R₁₂=R₁₄=H, R₁₃=NC(C₆H₅)₂, R₁₅=OH A16: 3'-N-дифенилметилен-4'-иодоксорубицин R₁=OCH₃, R₂=OH, R₃=COCH₂OH, R₁₁=R₁₂=R₁₅=H, R₁₃=C(C₆H₅)₂, R₁₄=I A17: 14-N-(морфолино)-3'-N-дифенилметилен-4'-иоддауномицин R₁=OCH₃, R₂=OH, R₃=COCH₂ , R₁₁=R₁₂=R₁₅=H, R₁₃=NC(C₆H₅)₂, R₁₄=I A18: 4-деметокси-2'-иоддаунорубицин R₁=H, R₂=OH, R₃=COCH₃, R₁₁=R₁₅=H, R₁₂=1, R₁₃=NH₂, R₁₄=OH Соединения формулы A могут быть приготовлены, в зависимости от природы заместителей, исходя из известных антрациклинов, подходящими химическими модификациями агликоновой или сахарной части молекулы или обеих частей молекулы или соединением антрациклинонов с сахарами.

Способами получения соединений формулы A и их фармацевтически приемлемых солей являются следующие способы: (i) Предпочтительный способ получения соединений формулы A, где R₃ представляет собой группу формулы COCH₂NR₇R₈, где R₇ и R₈ имеют указанные выше значения, при условии, что R₇ и R₈ не являются группами COR₉, CONR₉R₁₀, CONR₉COOR₁₀ или SO₂R₉, в которых R₉ и R₁₀ имеют указанные выше значения, заключается в следующем: 1) превращение соединения формулы G где R₆ обозначает водород, R₁, R₂, X имеют указанные выше значения, при условии, что в G не присутствуют остатки алкенила, и в сахарном остатке X R₁₃ не является гидрокси, когда один из остальных заместителей X является гидрокси, в соответствующее 14-бромпроизводное, затем 2) взаимодействие полученного бромпроизводного формулы H в которой R₁, R₂ и X имеют данные выше значения, с подходящим амином формулы NHP₇R₈, где R₇ и R₈ имеют данные выше значения, при условии, что R₇ и R₈ не являются группами COR₉, CONR₉R₁₀, CONR₉COOR₁₀ или SO₂R₉, описанными выше, и, если желательно, превращение полученного соединения формулы A в его фармацевтически приемлемую соль.

(ii) В другом примере соединения A, описанные в (i), могут далее быть преобразованы в другие антрациклины формулы A, в которых один или оба R₇ и R₈ обозначают группу формулы COR₉ или SO₂R₉, где R₉ имеет данное выше значение, путем взаимодействия 14-аминопроизводного формулы A, описанного в (i), при условии, что один или оба R₇ и R₈ обозначают атом водорода, с ацильным производным формулы HalCOR₉ или HalSO₂R₉, где Hal представляет собой галоген, а R₉ имеет указанное выше значение, и, если желательно, превращения полученного указанного соединения формулы A и его фармацевтически приемлемую соль.

(iii) В другом примере предпочтительный способ получения соединений формулы A, где R₃ представляет собой группу формулы B или C, указанные выше, при условии, что R₁ и заместители сахарного остатка X не являются первичными гидроксигруппами, заключается в следующем: 1) взаимодействие соединения, представленного формулой G, в которой R₆ обозначает гидрокси, а R₁ и X указаны выше, с соединением формулы B1 или C1 где D имеет указанное выше значение, и, если желательно, удаление защиты у защищенных гидроксигрупп, и, если, желательно, превращение полученного указанного соединения формулы A в его фармацевтически приемлемую соль.

(iv) В другом примере предпочтительный способ получения соединений формулы A, где R₃ представляет собой CHOHCH₂R₆, заключается в восстановлении соединения формулы A, в которой R₃ обозначает COCH₂R₆, где R₆ имеет указанное выше значение, при условии, что в A не присутствуют дополнительные кетогруппы, и, если желательно, превращение полученного указанного соединения формулы A в его фармацевтически приемлемую соль.

(v) В другом примере предпочтительный способ получения соединений формулы A, где R₃ является группой формулы CH₂CH₂R₆, включает: 1) преобразование соединения формулы A, в котором R₃ является COCH₂R₆, при условии, что в A не присутствуют дополнительные кетогруппы, в 13-(замещенный)-бензолсульфонилгидразон, предпочтительно, 13-(n-фтор)бензолсульфонилгидразон, затем 2) восстановление его в условиях, способных сохранять гликозидную связь, и, если желательно, превращение полученного указанного соединения формулы A в его фармацевтически приемлемую соль.

(vi) В другом примере способ получения соединений формулы A, в которой R₁₁ и R₁₂ являются атомами водорода, включает: 1) конденсацию агликона формулы K где R₁, R₂ и R₃ имеют указанные выше значения, при условии, что R₁, R₂ и R₃ не являются группами, несущими первичные или вторичные гидроксигруппы, с производным сахара формулы L1 или L2 где R₁₈ обозначает подходящую отщепляемую группу, такую как атом галогена, например атом хлора, или активированный эфирный остаток, такой как OCOCF₃ или OCO (n-NO₂C₆H₅), R₁₉ и R₂₀ обозначают атомы водорода, R₂₁ обозначает водород, C₁-C₄-алкокси, остаток эфира, такой как OCOCF₃ или OCO (n-NO₂C₆H₅) или группу NHCOCF₃, R₂₂ и R₂₃ оба обозначают водород или один из R₂₂ или R₂₃ является водородом, а другой является эфирным остатком, таким как OCOCF₃ или OCO(n-NO₂C₆H₅) или группой NHCOCF₃.

R₂₄ обозначает CH₂OCOCF₃, или имеет то же значение, что и R₂₁ и выше, и R₂₅ обозначает OCOCF₃ или OCO(n-NO₂C₆H₅), затем (vi) удаление защиты амино- и гидроксигрупп, и, если желательно, превращение полученного соединения формулы A в его фармацевтически приемлемую соль.

(vii) В другом примере предпочтительный способ получения соединений формулы A, в которой R₁₃ представляет собой E или F, предусматривает: 1) взаимодействие антрациклина формулы A, как указано выше, который имеет только первичную аминогруппу, с галогенацилпроизводным формулы E1 или F1 где R₇ имеет указанное выше значение, Hal обозначает атом галогена, и R₁₇ является алкоксиостатком, предпочтительно этокси, и, если желательно, 2) обработку полученного моноаминоацилпроизводного основанием с образованием групп формул E или F, и, если желательно, превращение полученного указанного соединения формулы A в его фармацевтически приемлемую соль.

Соединения формулы A, как указано в (i), могут быть получены, как описано в DE-A-2557537, например взаимодействием соединения формулы H, как указано выше, полученного из соединения G согласно DE-A-1197874, с 1-1,2 эквивалентными подходящего амина формулы NHR₇ R₈, где R₇ и R₈ указаны выше, при условии, что R₇ и R₈ не являются группой формул COP₉, CONR₉R₁₀, CONR₉COOR₁₀ или SO₂R₉, как указано выше, в сухом полярном растворителе, таком как ацетон или диметилформамид, при температуре приблизительно 0-30^oC, предпочтительно при комнатной температуре, в течение 4 - 24 часов, и, если желательно, превращением полученного указанного соединения формулы A в его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно с безводным хлористым водородом в метаноле.

Соединения формулы A, описанные в (ii), могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы A, указанного в (i), с ацилпроизводным формулы HalCOR₉ или HalSO₂R₉, где Hal обозначает галоген, а R₉ имеет указанное выше значение, в сухом полярном растворителе, таком как ацетон или диметилформамид, при температуре приблизительно 0 - 30^oC, предпочтительно при комнатной температуре, в течение 4 - 24 часов.

Соединения формулы A, как указано в (iii), могут быть получены, как описано в WO 92/10212 и WO 92/02255, например взаимодействием антрациклина, описанного в (iii) (1), с производными формулы B1 или C1 в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид, в присутствии кислотного катализатора, такого как п-толуолсульфонат пиридиния, при температуре 10 - 30^oC, предпочтительно при комнатной температуре, в течение 3 - 24 часов, и, если желательно, превращением полученного указанного соединения формулы A в фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно с безводным хлористым водородом в метаноле; или гидролизом эфирного производного разбавленным водным гидроксидом натрия.

Соединения формулы A, описанные в (iv), могут быть получены восстановлением антрациклинов формулы A, указанных в (iv), в воде или в одном или более органических растворителях, в зависимости от природы соединения, или при помощи микробного восстановления. Например, водорастворимые антрациклины восстанавливают в воде при pH 8-9, предпочтительно при pH 8,5, в присутствии восстановителя, такого как боргидрид натрия, при температуре от 0^oC до комнатной температуры, в течение 1 - 10 минут, как описано в Gaz. Chim. Ital., 114, 185 (1984). Нерастворимые в воде антрациклины предпочтительно растворяют в безводном апротонном органическом растворителе, таком как сухой тетрагидрофуран, охлаждают до -50^oC, обрабатывают 1,5 эквивалентами эфирата бромида магния и 1,5 эквивалентами боргидрида натрия в течение 5 - 30 минут, затем добавляют каплями метанол. 13-Дигидропроизводное формулы A, описанное выше, извлекают из реакционной смеси экстракцией метиленхлоридом и промыванием водой. Микробное восстановление антрациклинов, описанных в (iv), можно проводить, например, с применением блокированного мутанта Streptomyces peucetius, как описано в Gaz. Chim. Ital. 114, 185, (1984).

Соединения формулы A, описанные в (v), могут быть получены, как описано с GB-A-2238540, например восстановлением производного 13-[(4-фтор)бензолсульфонил)гидразона антрациклина формулы A, описанного в (v) (1), цианоборгидридом натрия в органическом растворителе, таком для толуол или диметилформамид, при температуре 25 - 80^oC, в течение 6 - 24 часов.

Соединения формулы A, описанные в (iv), могут быть получены конденсацией антрациклинона формулы K, описанного выше, при помощи реакции Кенинга-Кнорра с производным галогенированного сахара формулы L1, или L2, описанных выше, в сухом аполярном растворителе, таком как оксид ртути, в присутствии конденсирующего агента, такого как оксид ртути, бромид ртути, и молекулярных сит, описанных в DE-A-2525633. Альтернативный способ предусматривает конденсацию антрациклинона формулы K с производным галогенированного сахара формулы L1 или L2, описанным выше, в сухом аполярном растворителе, таком как метиленхлорид, с трифторметансульфонатом серебра, растворенным в этиловом эфире, при температуре 0 - 25^oC в течение 1 - 6 часов, как описано в BE-A-842930.

Соединения формулы A, описанные в (vii), могут быть получены взаимодействием антрациклина, имеющего только первичную аминогруппу, с галогенпроизводным формулы E1 или F1, описанным выше, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид, при 0^oC - комнатной температуре в течение 1 - 24 часов. Моноацилпроизводное обрабатывают затем конденсирующим агентом, таким как тетрабутиламмонийфторид, с получением (циклический ацил)антрациклина.

Другие антрациклины формулы A можно получить аналогичным образом, исходя из известных соединений при помощи известных процедур.

Например, следующие соединения известны и могут быть представлены той же формулой A, в которой X обозначает сахар формулы X1: даунорубицин (A19: R₁= OCH₃, R₂=OH, R₃=COCH₃, R₁₁=R₁₂=R₁₅=H, R₁₃=NH₂, R₁₄=OH); доксорубицин (A20: R₁=OCH₃, R₂=OH, R₃=COCH₂OH, R₁₁=R₁₂=R₁₅=H, R₁₃=NH₂, R₁₄=OH); 4-деметоксидаунорубицин (A21: R₁=H, R₂=OH, R₃=COCH₃, R₁₁=R₁₂=R₁₅=H, R₁₃= NH₂, R₁₄=OH); 4-деметоксидоксорубицин (A22: R₁= H, R₂=OH, R₃=COCH₂OH, R₁₁=R₁₂=R₁₅=H, R₁₃=NH₂, R₁₄=OH); 4'-эпидаунорубицин (A23: R₁=OCH₃, R₂OH, R₃COCH₃, R₁₁=R₁₂=R₁₄=H, R₁₃=NH₂, R₁₅=OH); 4'-эпидоксорубицин (A24: R₁=OCH₃, R₂=OH, R₃=COCH₂OH, R₁₁R₁₂=R₁₄=H, R₁₃= NH₂, R₁₅=OH); 4'-деоксидаунорубицин (A25: R₁=OCH₃, R₂=OH, R₃=COCH₃, R₁₁R₁₂=R₁₄=R₁₅=H, R₁₃=NH₂); 4'-деоксидоксорубицин (A26: R₁=OCH₃, R₂=OH, R₃=COCH₂OH, R₁₁=R₁₂=R₁₄=R₁₅= H, R₁₃=NH₂); 4'-иоддаунорубицин (A27: R₁=OCH₃, R₂=OH, R₃=COCH₃, R₁₁=R₁₂=R₁₅=H, R₁₃= NH₂, R₁₄=I); 4'-иоддоксорубицин (A28: R₁=OCH₃, R₂=OH, R₃=COCH₂OH, R₁₁=R₁₂=R₁₅=H, R₁₃= NH₂, R₁₄=I); 9-деоксидаунорубицин (A29: R₁=OCH₃, R₂=H, R₃=COCH₃, R₁₁=R₁₂ R₁₅=H, R₁₃= NH₂, R₁₄=OH); 9-деоксидоксорубицин (A30: R₁= OCH₃, R₂=H, R₃=COCH₂OH, R₁₁=R₁₂=R₁₅=H, R₁₃=NH₂, R₁₄=OH); 9-деацетилдаунорубицин (A31: R₁=OCH₃, R₂=OH, R₃=H, R₁₁=R₁₂=R₁₅=H, R₁₃= NH₂, R₁₄=OH); 9-деацетил-9-деоксидаунорубицин (A32: R₁=OCH₃, R₂=R₃=H, R₁₁= R₁₂= R₁₅=H, R₁₃= NH₂, R₁₄=OH); 9-деацетил-9-гидроксиметилендаунорубицин (A33: R₁=OCH₃, R₂=CH₂OH,R₃=H, R₁₁=R₁₂=R₁₅=H, R₁₃=NH₂, R₁₄=OH); 13-дигидродаунорубицин (A34: R₁=OCH₃, R₂=OH, R₃=CHOHCH₃, R₁₁=R₁₂=R₁₅=H, R₁₃=NH₂, R₁₄=OH); 13-дигидродоксорубицин (A35: R₁=OCH₃, R₂=OH, R₃=CHOHCH₂OH, R₁₁=R₁₂R₁₅=H, R₁₃=NH₂, R₁₄=OH); 13-дигидро-4-деметоксидаунорубицин (A36: R₁=H, R₂=OH, R₃=CHOHCH₃, R₁₁= R₁₂=R₁₅=H, R₁₃=NH₂, R₁₄=OH); 13-дигидро-4'-эпидаунорубин (A37: R₁=OCH₃, R₂=OH, R₃=CHOHCH₃, R₁₁=R₁₂= R₁₄=H, R₁₃=NH₂, R₁₅=OH); 13-дигидро-4'-эпидоксорубицин (A38: R₁=OCH₃, R₂=OH, R₃=CHOHCH₂OH, R₁₁= R₁₂=R₁₄=H, R₁₃=NH₂, R₁₅=OH); 13-дигидро-4-иоддоксорубицин (A39: R₁= OCH₃, R₂=OH, R₃=CHOHCH₂OH, R₁₁= R₁₂=R₁₅=H, R₁₃=NH₂, R₁₄=I); 13-деоксодаунорубицин (A40: R₁= OCH₃, R₂=OH, R₃=CH₂CH₃, R₁₁=R₁₂=R₁₅=H, R₁₃=NH₂, R₁₄=OH); N-трифторацетилдаунорубицин (A41: R₁=OCH₃, R₂=OH, R₃=COCH₃, R₁₁=R₁₂=R₁₅= H, R₁₃=HCOCF₃, R₁₄=OH); N-трифторацетилдоксорубицин (A42: R₁=OCH₃, R₂=OH, R₃=COCH₂OH, R₁₁=R₁₂= R₁₅=H, R₁₃=NHCOCF₃, R₁₄=OH); N-трифторацетил-4-деметоксидаунорубицин (A43: R₁= H, R₂=OH, R₃=COCH₃, R₁₁=R₁₂=R₁₅=H, R₁₃=NHCOCF₃, R₁₄=OH); N-трифторацетил-4'-эпидаунорубицин (A44: R₁=OCH₃, R₂=OH, R₃=COCH₃, R₁₁= R₁₂=R₁₄=H, R₁₃=NHCOCF₃, R₁₅=OH); N-трифторацетил-4'-иоддаунорубицин (A45: R₁=OCH₃, R₂=OH, R₃=COCH₃, R₁₁= R₁₂=R₁₅=H, R₁₃=NHCOCF₃, R₁₄I); (см. F. Arcamone in "Doxorubicn" Medicinal Chemisty, vol. 17, Academic Press. 1981) или 4'-деокси-4'-метансульфонатдаунорубицин (A46: R₁=OCH₃, R₂=OH, R₃=COCH₃, R₁₁=R₁₂=R₁₅=H, R₁₃-NH₂, R₁₄=OSO₂CH₃); 4'-деокси-4'-метансульфонатдоксорубицин (A47: R₁= OCH₃, R₂= OH, R₃= COCH₂OH, R₁₁=R₁₂=R₁₅=H, R₁₃=NH₂, R₁₄=OSO₂=CH₃) (см. WO 95/16693).

Некоторые из вышеупомянутых антрациклинов, в частности 4'-эпидоксорубицин, являются также предпочтительными соединениями в объеме данного изобретения.

Некоторые агликоны, применяемые для получения антрациклинов формулы A, описанных в (vi), также известны и могут быть представлены формулой K, описанной выше, например; дауномицинон (K1: R₁=OCH₃, R₂=OH, R₃=COCH₃; адриамицинон (K2: R₁=OCH₃, R₂=OH, R₃=COCH₂OH); 4-деметоксидауномицион (K2: R₁=H, R₂=OH, R₃=COCH₃).

Известны также некоторые сахара, применяемые для получения антрациклинов формулы A, описанных в (vi), и могут быть представлены формулой M: такие как аминосахара дауносамин, 3-амино-2,3,6-тридеокси-L-ликсо-гексопираноза (M1: R₁₈= OH, R₁₉=R₂₀=R₂₃=H, R₂₁=NH₂, R₂₂=OH) (см. J. Am. Chem. Soc. , 86, 5334, 1964) или акозамин, 3-амино-2,3,6-тридеокси-L-арабино-гексопираноза (M2: R₁₈=OH, R₁₉=R₂₀=R₂₂=H, R₂₁=NH₂, R₂₃=OH) (см. J. Med. Chem, 18, 703, 1975) или соответствующие 1-хлор-3,4-дитрифторацетилдаунозаминилпроизводные (M3: R₁₈=Cl, R₁₉=R₂₀R₂₃=H, R₂₁=NHCOCF₃, R₂₂=OCOCF₃) или 1-хлор-3,4-дитрифторацетилакозаминилпроизводные (M3: R₁₈= Cl, R₁₉=R₂₀=R₂₂=H, R₂₁= NHCOCF₃, R₂₃=OCOCF₃) или диаминосахара, такие как L-фруктоза (M4: R₁₈= R₁₉=R₂₁=R₂₂=OH, R₂₀=R₂₃=H) и L=рамноза (M5: R₁₈=R₂₀=R₂₁=R₂₃=OH, R₁₉=R₂₂=H).

Соединения по данному изобретению характеризуются высокой активностью ингибирования амилоидоза.

Термин амилоидоз обозначает многочисленные заболевания, общей чертой которых является склонность к полимеризации и осаждению определенных белков в виде нерастворимых фибрилл во внеклоточном пространстве, что вызывает структурное и функциональное повреждение органа и тканей. Классификация амилоида и амилоидоза недавно пересмотрена в Bulletin of the World Health Organization, 71 (1):105 (1993).

Все разные типы амилоида имеют общую ультраструктурную организацию в виде антипараллельных -сложенных слоев, несмотря на тот факт, что они содержат множество сильно отличающихся белковых субъединиц [см.: Glenner G.G., New England J,. Med., 302 (23): 1283-8(1980)]. AL амилоидоз обусловлен необычными легкими цепями многоклонального иммуноглобулина, которые образуют амилоидные фибриллы. Эти моноклональные легкие цепи продуцируются моноклональными клетками плазмы с низким митотическим индексом, что объясняет их хорошо известную нечувствительность к химиотерапии. Злокачественность этих клеток состоит в их белоксинтезирующей активности.

Клиническое течение этого заболевания зависит от селективности поражения органов; прогноз может быть крайне неблагоприятным в случае инфильтрации сердца (среднее выживание менее 12 месяцев) или более обнадеживающим в случае поражения почки (среднее выживание приблизительно 5 лет).

Принимая во внимание относительную нечувствительность амилоидогенных отложений к протеолитическому разрушению, можно полагать, что только разработка молекулы, которая может блокировать или замедлять образование амилоида и увеличивать растворимость уже существующих отложений амилоида, дает, по-видимому, вероятную надежду в случае больных с AL амилоидозом.

Кроме того, поскольку надмолекулярная организация амилоидных фибрилл одинакова для всех типов амилоида, наличие лекарственного средства, которое препятствует образованию амилоида и увеличивает растворимость существующих отложений, делая возможным очищение при помощи нормальных механизмов, могло бы привести к большому успеху в случаях всех типов амилоидоза и, в частности, при лечении болезни Альцгеймера.

Действительно, основной патологической особенностью болезни Альцгеймера (AL), синдрома Дауна, старческого слабоумия (Dementia pugilistica) и церебральной амилоидной ангиопатии является отложение амилоида в паренхиме мозга и в стенках сосудов. Эти маркеры ассоциированы с потерей нервных клеток в коре головного мозга, лимбических районах и подкорковых ядрах. Некоторые исследования показали, что селективное повреждение различных нейронных систем и потеря синапса в лобной части коры головного мозга коррелировали с прогрессированием ухудшения познавательной способности. Патогенез и молекулярная основа нейродегенеративных процессов в АД не известны, по роль -амилоида, отлагающегося в паренхиме мозга и стенках сосудов, была выдвинута на первый план недавним сообщением о его нейротоксической активности in vitro и in vivo (Janker et al, Science, 245: 417, 1990. Kowall et al., PNAS, 88: 7247, 1991). Кроме того, сегрегация хорошо знакомой болезни Альцгеймера (АД) с мутацией гена предшественника белка амилоида (APP) вызвала интерес к потенциальной патогенетической функции -амилоида в болезни Альцгеймера [Mullan M. et al., TINS, 16 (10): 392 (1993)].

Нейротоксичность -амилоида была ассоциирована с фибриллогенными свойствами белка. Исследования с гомологичными синтетическими пептидами показывают, что клетки гиппокампа были нечувствительны к обработке свежим раствором 1-42 в течение 24 часов, тогда как их жизнеспособностью снижалась при экспозиции нервных клеток с 1-42, предварительно хранившимся в солевом растворе в течение 2-4 дней при 37^oC для способствования агрегации пептидов. Связь между фибриллами и нейротоксичностью подтверждается далее недавним результатом, показывающим, что растворимая форма -амилоида продуцируется in vivo и in vitro во время нормального клеточного метаболизма (Hass et al, Nature, 359, 322, 1993), и только при агрегации амилоида в конгофильное образование он ассоциировался с дистрофическим невритом. С другой стороны, не-конгофильное "преамилоидное" образование, состоящее из единственной молекулы -амилоида, не было связано с изменением нейронов (Tagliavini et al, Neurosci. Lett. 93: 191, 1988).

Нейротоксичность -амилоида также была подтверждена с применением пептидного гомолога -амилоидного фрагмента 25-35 ( 25-35), сохраняющего свойства самоагрегации полного -амилоидного фрагмента 142.

Хроническое, но неострое воздействие нейронов гиппокампа на микромолярную концентрацию 25-35 индуцировало смерть нервных клеток путем активации механизма запрограммированной смерти клеток, известной как апоптоз (Forloni et al. Neuro-Report, 4:523, 1993). В этом случае нейротоксичность также ассоциировалась со свойством самоагрегации 25-35.

Другие нейродегенеративные нарушения, такие как губкообразная энцефалопатия (SE), характеризуются смертью нервных клеток и внеклеточным отложением амилоида, в этом случае происходящего из белка Приона (PrP). Параллельно с наблюдением, что -амилоид является нейротоксичным, исследовали действие синтетических пептидов, гомологичных разным сегментам PrP, на жизнеспособность первичных нейронов гиппокампа крыс.

Длительное применение пептида, соответствующего PrP 106-126, вызвало смерть нейронов в результате апоптоза, тогда как при тех же условиях все другие испытанные пептиды и беспорядочно собранная последовательность PrP 106-126 не снижали жизнеспособность клеток (Forloni et al, Nature, 363: 543). PrP 106-126 был высокофибриллогенным in vitro и при окрашивании Конго красным пептидный агрегат обнаружил зеленое окрашивание, свидетельствующее о конформации в виде -слоев (пластов), характерной для амилоида.

Соединения по данному изобретению можно применять для приготовления лекарственных средств, применимых для предотвращения или о