Производные бензазепин-, бензоксазепин- или бензотиазепин-n- уксусной кислоты, способ их получения и лекарственное средство, их содержащее

Производные бензазепин-, бензоксазепин- или бензотиазепин-n- уксусной кислоты, способ их получения и лекарственное средство, их содержащее

Реферат

 

Описываются новые производные бензазепин-, бензоксазепин-, бензотиазепин- N-уксусной кислоты общей формулы I, где R¹ обозначает (низший) алкокси (низшую) алкильную группу, низший алкоксильный остаток, который замещен низшей алкоксильной группой, фенил(низшую)алкильную группу или фенилокси(низшую)алкильную группу, которая в случае необходимости в фенильном кольце может быть замещена низшим алкилом, низшим алкоксилом или галогеном, или нафтил(низшую)алкильную группу, A обозначает CH₂, O или S; R² обозначает водород или галоген, R³ обозначает водород или галоген, R⁴ обозначает водород или образующую биолабильный сложный эфир группу, и R⁵ обозначает водород или образующую биолабильный сложный эфир группу, и физиологически переносимые соли кислот формулы I. Они обладают ценными, эффективными в отношении воздействия на сердце, фармакологическими свойствами и проявляют отчетливо выраженное подавляющее воздействие на нейтральную эндопептидазу с благоприятным профилем действия, на основании которого они уменьшают наступающее при сердечной недостаточности высокое сердечное давление наполнения и таким образом разгружают сердце и могут вызывать усиление лиуреза. Описываются также способ получения соединений формулы I и лекарственное средство, их содержащее. 3 с. и 5 з.п. ф-лы, 5 табл.

Настоящее изобретение относится к новым производным бензазепин, бензоксазепин- и бензотиазепин-N-уксусной кислоты, которые в -положении к атому азота содержат оксо-группу и в положении 3 замещены 1-(карбоксиалкил)-циклопентилкарбонил- амино-остатком, и к их солям и биолабильным (бионестабильным) сложным эфирам, а также к содержащим эти соединения фармацевтическим композициям и способу получения этих соединений.

В основу настоящего изобретения положена задача нахождения новых бензазепиновых, бензоксазепиновых и бензотиазепиновых соединений с ценными фармакологическими свойствами. Далее, в основу изобретения положена задача нахождения новых, используемых для лечения сердечной недостаточности, фармацевтических биологически активных веществ.

В настоящее время найдено, что предлагаемые согласно изобретению новые, содержащие в положении 3, в случае необходимости, этерифицированный до сложного эфира 1-(карбоксиалкил) циклопентилкарбониламино-остаток, производные бензазепин-, бензоксазепин- и бензотиазепин-N-уксусной кислоты обладают ценными, эффективными в отношении воздействия на сердце, фармакологическими свойствами и проявляют отчетливо выраженное подавляющее воздействие на нейтральную эндопептидазу с благоприятным профилем действия, на основании которого они уменьшают наступающее при сердечной недостаточности высокое сердечное давление наполнения и таким образом разгружают сердце и могут вызывать усиление лиуреза.

Изобретение относится поэтому к новым соединениям общей формулы (I) (см. формулу (I) в приложении) где R¹ обозначает низший алкокси - низшую алкильную группу, низший алкоксильный остаток которой замещен низшей алкоксильной группой; фенил (низшую) алкильную группу или фенилокси (низшую) алкильную группу, которая в случае необходимости в фенильном кольце может быть замещена низшим алкилом, низшим алкоксилом или галогеном; или нафтил (низшую) алкильную группу; A обозначает CH₂, O или S; R² обозначает водород или галоген; R³ обозначает водород или галоген; R⁴ обозначает водород или образующую биолабильный сложный эфир группу, и R⁵ обозначает водород или образующую биолабильный сложный эфир группу и к физиологически переносимым солям кислот формулы (I).

Если в соединениях формулы (I) заместители обозначают или содержат низшие алкильные или алкоксильные группы, то они могут быть линейными или разветвленными и содержат в особенности 1-4, предпочтительно 1-2, атома углерода и предпочтительно представляют собой метил или метоксигруппу. Если заместители обозначают галоген или содержат галогенные заместители, то принимают во внимание в особенности фтор, хлор или бром, предпочтительно фтор или хлор.

В соединениях формулы (I) A может обозначать метиленовую группу, кислород или серу и предпочтительно представляет собой метилен.

Соединения формулы (I) в фенильном кольце могут содержать заместители R² и R³. Предпочтительно оба заместителя R² и R³ или по меньшей мере, однако, один из этих заместителей обозначают водород.

R¹ представляет собой предпочтительно содержащий ароматическое кольцо остаток, например, в случае необходимости замещенный фенил-(низший) алкильный или фенилокси (низший) алкильный остаток, в котором низшая алкиленовая цепь может содержать 1-4, предпочтительно 1-2, атома углерода. В особенности R¹ представляет собой в случае необходимости замещенную фенетильную группу, которая в случае необходимости может быть замещена однократно или многократно галогеном, низшим алкоксилом или низшим алкилом, или нафтилэтильную группу. Если R¹ обозначает замещенную низшим алкоксилом (низший) алкокси (низшую) алкильную группу, то она предпочтительно представляет собой (низший) алкокси-метильную группу, где низший алкоксильный остаток содержит 1-4, предпочтительно 1-2, атома углерода и замещен низшим алкоксилом, в особенности метоксигруппой.

Соединения формулы (I) в случае необходимости представляют собой этерифицированные до сложных эфиров производные дикарбоновой кислоты. В зависимости от формы применения - это биолабильные сложные моноэфиры, в частности соединения, где R⁴ обозначает образующую биолабильный сложный эфир группу и R⁵ обозначает водород, или дикарбоновые кислоты, причем последние пригодны в особенности для внутривенного введения.

В качестве образующих биолабильные сложные эфиры групп R⁴ и R⁵ пригодны низшие алкильные группы, в случае необходимости замещенные в фенильном кольце низшим алкилом или связанной с двумя соседними атомами углерода низшей алкиленовой цепью фенильные или фенил (низшие) алкильные группы; в случае необходимости замещенные в диоксолановом кольце низшим алкилом диоксоланилметильные группы или в случае необходимости замещенные в оксиметильной группе низшим алкилом (C₂-C₆)-алканоилоксиметильные группы. Если образующая биолабильный сложный эфир группа R⁴ или R⁵ обозначает низший алкил, то она может представлять собой предпочтительно неразветвленную алкильную группу с 1-4, предпочтительно 2-мя, атомами углерода. Если образующая биолабильный сложный эфир группа представляет собой, в случае необходимости, замещенную фенил (низшую) алкильную группу, то ее алкиленовая цепь может содержать 1-3, предпочтительно 1, атома углерода. Если фенильное кольцо замещено низшей алкиленовой цепью, то она может содержать 3-4, в особенности 3, атома углерода. В качестве фенилсодержащих заместителей R⁴ и/или R⁵ пригодны в особенности фенил, бензил или инданил. Если R⁴ и/или R⁵ представляют собой в случае необходимости замещенную алканоилоксиметильную группу, то ее алканоилокси-группа может содержать 2-6, предпочтительно 3-5, атомов углерода и предпочтительно разветвлена и может, например, представлять собой пивалоилоксиметильный остаток (= трет.- бутилкарбонилоксиметильный остаток).

Согласно изобретению, новые соединения формулы (I) и их соли получают тем, что само по себе известным образом кислоты общей формулы (II): (см. формулу (II) в приложении) где R¹ имеет вышеуказанное значение и R^4a обозначает защитную для кислотной функции группу, или их реакционноспособные производные вводят во взаимодействие с аминами общей формулы (III); (см. формулу (III) в приложении) где R², R³ и A имеют вышеуказанное значение, a R^5a обозначает защитную для кислотной функции группу, с получением амидов общей формулы (IV): (см. формулу (IV) в приложении) где R¹, R², R³, R^4a, R^5a, и A имеют вышеуказанное значение, и в соединениях формулы (IV) одновременно или в любой последовательности друг после друга отщепляют защитные для кислотной функции группы R^4a и R^5a, если они не представляют собой желательную, образующую биолабильный сложный эфир, группу; и в желательном случае, смотря по обстоятельствам, высвободившуюся кислотную группу этерифицируют до сложного эфира с помощью спирта общей формулы (V) или с помощью соответствующего реакционноспособного производного общей формулы (Va): (см. формулы (V) и (Va) в приложении) где R⁶ обозначает образующую биолабильный сложный эфир группу и X обозначает отщепляемую реакционноспособную группу; и в желательном случае полученные кислоты формулы (I) переводят в их физиологически переносимые соли или соли кислот формулы (I) переводят в свободные кислоты.

В качестве физиологически переносимых солей дикарбоновых кислот или сложных моноэфиров формулы (I) принимают во внимание соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов или аммония, например, соли натрия или кальция, или соли с физиологически приемлемыми, фармакологически нейтральными органическими аминами, как, например, диэтиламин или трет.-бутиламин.

Соединения формулы (I) содержат два хиральных атома углерода, а именно несущий амидную боковую цепь атом углерода в положении 3 циклического скелета и несущий остаток R¹ атом углерода амидной боковой цепи. Таким образом соединения могут находиться в нескольких оптически активных стереоизомерных формах или в виде рацемата. Настоящее изобретение охватывает как рацемические смеси, так и также чистые изомерные соединения формулы (I).

Взаимодействие кислот формулы (II) с аминами формулы (III) с получением амидов формулы (IV) можно осуществлять само по себе обычными для получения амидных группировок путем амино-ацилирования способами. В качестве ацилирующих средств можно использовать кислоты формулы (II) или их реакционноспособные производные. В качестве реакционноспособных производных принимают во внимание в особенности смешанные ангидриды или галоидангидриды кислот. Так, например, можно использовать хлорангидриды или бромангидриды кислот формулы (II) или смешанные сложные эфиры кислот формулы (II) с органическими сульфокислотами, например, с (низшей) алкансульфокислотой, как например, метансульфокислота, или ароматическими сульфокислотами, как, например, бензолсульфокислота, или замещенными низшим алкилом или галогеном бензолсульфокислотами, как, например, толуолсульфокислоты или бромбензолсульфокислоты. Ацилирование можно осуществлять в инертном в реакционных условиях органическом растворителе, предпочтительно при температурах от -20^oC до комнатной температуры. В качестве растворителей в особенности пригодны галогенированные углеводороды, как дихлорметан, или ароматические углеводороды, как бензол или толуол, или циклические простые эфиры, как тетрагидрофуран или диоксан, или смеси этих растворителей.

Ацилирование, в особенности когда в качестве ацилирующего средства применяют смешанный ангидрид кислоты формулы (II) с сульфокислотой, целесообразно осуществлять в присутствии кислотосвязующего реагента. В качестве кислотосвязующих средств пригодны растворимые в реакционной смеси основания, в частности органические основания, такие как третичные (низший)алкиламины и пиридины, как, например, триэтиламин, трипропиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, 4-диэтиламинопиридин или 4-пирролидинопиридин. Используемые в избытке органические основания одновременно могут служить также в качестве растворителей.

Смешанные ангидриды кислот формулы (II) с органическими сульфокислотами предпочтительно получать in situ путем взаимодействия кислот формулы (II) с галоидангидридом, в особенности хлорангидридом, органической сульфокислоты и далее без выделения непосредственно сразу вводить во взаимодействие с аминосоединением формулы (III).

В случае, если в качестве ацилирующих средств используют сами кислоты формулы (II), взаимодействие аминосоединений формулы (III) с кислотами формулы (II) также целесообразно осуществлять в присутствии известного из химии пептидов, пригодного для образования амида, реагента связывания. В качестве примера реагентов связывания, которые способствуют образованию амида со свободными кислотами благодаря тому, что они реагируют с кислотой, in situ при образовании реакционноспособного производного кислоты, следует в особенности назвать алкилкарбодиимиды, например, циклоалкилкарбодиимиды, как дицикло- гексилкарбодиимид или 1-этил-3-/3-(диметиламино)пропил/карбодиимид, карбонилдиимидазол и N-(низший) алкил-2-галогенпиридиниевые соли, в особенности галогениды и тозилаты, предпочтительно N-метил-2-хлорпиридиний-иодид (см., например, Mukaijama в Angewandte Chemie, 91, с. 789-812). Взаимодействие в присутствии реагента связывания целесообразно можно осуществлять при температурах от -30^oC до +50^oC, при использовании растворителей, как галогенированные углеводороды и/или ароматические растворители, в случае необходимости в присутствии кислотосвязующего амина.

От полученных путем взаимодействия соединений формулы (II) с соединениями формулы (III) соединений формулы (IV) само по себе известным образом можно отщеплять защитные группы R^4a и R^5a, если они не представляют собой никаких желательных в соединениях формулы (I), образующих биолабильный сложный эфир групп.

В качестве защитных групп R^4a и R^5a можно выбирать сами по себе обычные для защиты кислотных функций защитные группы, которые затем снова отщепляют согласно сами по себе известным способам. Пригодные защитные для кислотной функции группы известны, например, из McOmie "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press и Greene, "Protective groups in Organic Synthesis", Wiley, Intersience Publication.

Если нужно получить соединения формулы (I), в которых R⁴ и R⁵ идентичны, то целесообразнее в исходных соединениях формул (II) и (III) выбирать идентичные защитные группы R^4a и R^5a.

Если нужно получить соединения формулы (I), где R⁴ и R⁵ имеют различное значение, то целесообразнее в исходных соединениях формул (II) и (III) выбирать разные защитные группы, которые селективно можно снова отщеплять сами по себе известным образом при различных условиях. В качестве примеров трех, отщепляющихся при различных условиях защитных групп следует назвать: 1. сложные метиловые или этиловые эфиры, которые легко расщепляются в основных условиях, однако значительно устойчивее по отношению к кислым условиям или гидрогенолизу; 2. трет.-бутиловые сложные эфиры, которые могут легко расщепляться с помощью кислот, однако, значительно стабильнее по отношению к основным условиям или гидрогенолизу; и 3. сложные бензиловые эфиры, которые могут легко расщепляться гидрогенолитически или также в основных условиях, однако, значительно стабильнее по отношению к кислым условиям.

Если, например, нужно получить дикарбоновые кислоты формулы (I), где R⁴ и R⁵ оба обозначают водород, то в качестве защитных групп R^4a и R^5a предпочтительно используют отщепляемые в кислых условиях защитные группы, например, трет.-бутильная группа, и полученные путем взаимодействия соединений формулы (II) с соединениями формулы (III) сложные трет.-бутиловые эфиры формулы (IV) затем расщепляют путем обработки кислотой. Расщепление можно осуществлять, например, путем обработки с помощью трифторуксусной кислоты как таковой или раствора трифторуксусной кислоты в галогенированном углеводороде, например, в дихлорметане, или путем обработки с помощью газообразного HCl в инертном в условиях реакции органическом растворителе, например, как этилацетат. Реакцию можно проводить при температурах от -25^oC до комнатной температуры.

Если, например, нужно получить монокарбоновые кислоты формулы (I), где R⁴ обозначает образующую биолабильный сложный эфир группу и R⁵ обозначает водород, то в качестве исходных соединений формулы (II) можно использовать соединения, в которых R^4a представляет собой уже желательную, образующую биолабильный сложный эфир, группу, например, этильную группу, и в качестве защитной группы R^5a в соединениях формулы (III) используют защитные группы, которые отщепляются в условиях, в которых не расщепляется R⁴-OCO-группа. В случае, если R⁴-OCO-группа представляет собой относительно кислотоустойчивую группу сложного этилового эфира, то в качестве защитной группы R^5a пригодны, например, отщепляемая с помощью кислоты трет.-бутильная группа или гидрогенолитически отщепляемая группа, как бензил.

В случае, если R^4a в соединениях формулы (II) представляет собой чувствительную к кислоте, образующую биолабильный сложный эфир группу, то в качестве защитной группы R^5a в соединениях формулы (III) целесообразно выбирать гидрогенолитически отщепляемую группу, как бензил, и отщеплять ее от получаемых путем взаимодействия соединений формулы (II) с соединениями формулы (III) исходных из соединений формулы (IV) гидрогенолитически. Гидрогенолиз можно осуществлять путем каталитического гидрирования в присутствии катализатора, предпочтительно Pd/C - катализатора, в органическом инертном в реакционных условиях растворителе, например, низшем спирте, как этанол, или низшем алкиловом сложном эфире, как этилацетат. Целесообразно осуществлять каталитическое гидрирование при давлении водорода 4-5 бар при комнатной температуре.

Для получения соединений формулы (I), где R⁴ обозначает образующую биолабильный сложный эфир группу и R⁵ обозначает водород, также можно однако выбирать исходные соединения формулы (II) и (III) с различными защитными группами R^4a и R^5a с различной реакционноспособностью и от полученных путем взаимодействия соединений формулы (II) с соединениями формулы (III) соединений формулы (IV) отщеплять сначала защитную группу R^4a при сохранении защитной группы R^5a, затем в реакционный продукт общей формулы (IV'): (см. формулу (IV') в приложении) где R¹, R², R³, R^5a и A имеют вышеуказанное значение, вводить желательную, образующую биолабильный сложный эфир группу R⁴ путем взаимодействия свободной кислотной группы соединения формулы (IV') с соединением формулы (V) или формулы (VI) и после этого от полученных соединений формулы (IV) отщеплять защитную группу R^5a.

Так, например, от соединений формулы (IV), где R^4a обозначает отщепляемую с помощью кислоты защитную группу, в особенности трет-бутильную группу, и R^5a обозначает кислотостабильную защитную группу, например, бензил, сначала можно отщеплять с помощью кислоты только защитную группу R^4a. Полученную монокарбоновую кислоту формулы (IV') затем само по себе обычными для образования сложных эфиров способами можно этерифицировать с помощью спирта формулы (V) или соответствующего соединения формулы (Va). В качестве отщепляемых реакционноспособных групп X в соединениях формулы (Va) пригодны галогены, в особенности хлор или бром, или органический сульфокислотный остаток, например, остаток (низший) алкансульфокислоты, как, например, метансульфокислота, или остаток ароматических сульфокислот, как бензолсульфокислота, или замещенных низшим алкилом или галогеном бензолсульфокислот, как толуолсульфокислоты. Для этерификации до сложного эфира, спирты формулы (V) можно вводить во взаимодействие, например, с кислотой формулы (IV') или реакционноспособным производным этой кислоты само по себе известным для ацилирования спиртов образом. Взаимодействие можно осуществлять, например, при условиях, указанных для взаимодействия соединений формулы (II) с соединениями формулы (III).

Аналогичным образом, путем выбора соответствующих разных защитных групп также можно получать соединения формулы (I), где R⁵ обозначает образующую биолабильный сложный эфир группу и R⁴ обозначает водород или отличную от R⁵, образующую биолабильный сложный эфир группу.

В случае вышеописанных взаимодействий хиральные центры в исходных соединениях формул (II) и (III) не изменяются, так что в зависимости от рода исходных соединений можно получать чистые изомерные соединения формулы (I) или смеси изомеров. Для получения чистых изомерных соединений и таким образом оптически единообразных соединений формулы (I) целесообразнее чистые энантиомерные соединения формулы (II) вводить во взаимодействие с чистыми энантиомерными соединениями формулы (III). В случае, если чистое энантиомерное соединение формулы (II) вводят во взаимодействие с рацемическим соединением формулы (III) или рацемическое соединение формулы (II) вводят во взаимодействие с чистым энантиомерным соединением формулы (III), то, смотря по обстоятельствам, получают смесь из двух диастереомеров, которую в желательном случае можно разделять само по себе известным образом. Взаимодействие рацемических соединений формулы (II) с рацемическими соединениями формулы (III) приводит к соответствующим смесям из 4-х изомеров, которые в желательном случае само по себе известным образом можно разделять.

Исходные соединения формулы (II) можно получать само по себе известными способами.

Например, соединения общей формулы (IIa): (см. формулу (IIa) в приложении) где R^4a имеет вышеуказанное значение, а R^1a имеет указанное для R¹ значение за исключением (низший) алкокси (низший) алкоксиметильного остатка, получают тем, что производные акриловой кислоты общей формулы (VI): см. формулу (VI) в приложении где R^4a и R^1a имеют вышеуказанное значение, вводят во взаимодействие с циклопентанкарбоновой кислотой формулы (VII) см. формулу (VII) в приложении Реакцию можно проводить само по себе известным образом в условиях присоединения по Михаэлю в инертном в реакционных условиях органическом растворителе путем взаимодействия циклопентанкарбоновой кислоты с сильным, способным образовывать дианион циклопентакарбоновой кислоты основанием и последующего взаимодействия с производным сложного акрилового эфира формулы (VI). В качестве растворителей пригодны простые эфиры, в особенности циклические простые эфиры, как, например, тетрагидрофуран. В качестве сильных оснований пригодны не нуклеофильные органические амиды щелочных металлов, как, например, диизопропиламид лития. Целесообразно циклопентанкарбоновую кислоту в тетрагидрофуране вводить во взаимодействие с двумя эквивалентами диизопропиламида лития и затем реакционную смесь вводят во взаимодействие с соединением формулы (VI). Температура реакции может составлять от -70^oC до 0^oC.

Соединения общей формулы (IIb): см. формулу (IIb) в приложении где R^4a имеет вышеуказанное значение и R^1b обозначает (низший) алкокси-(низший) алкоксиметильный остаток, можно получать тем, что сложный эфир галогенкарбоновой кислоты общей формулы (VIII): см. формулу (VIII) в приложении где R^4a имеет вышеуказанное значение и V обозначает галоген, вводят во взаимодействие с циклопентанкарбоновой кислотой формулы (VII) и полученный продукт реакции общей формулы (IX): см. формулу (IX) в приложении где R^4a имеет вышеуказанное значение, вводят во взаимодействие с соединениями общей формулы (Xb): см. формулу (Xb) в приложении где R^1b и X имеют вышеуказанное значение. Взаимодействие сложного эфира галогенкарбоновой кислоты формулы (VIII) с циклопентанкарбоновой кислотой формулы (VII) можно осуществлять само по себе известным образом в инертном при реакционных условиях растворителе в присутствии сильного, способного образовывать дианион циклопентанкарбоновой кислоты основания. Например, взаимодействие можно осуществлять в условиях, указанных для взаимодействия циклопентанкарбоновой кислоты с соединениями формулы (VI). Последующее взаимодействие кислот формулы (IX) с соединениями формулы (Xb) можно осуществлять само по себе известным образом в пригодных для -алкилирования сложных эфиров карбоновых кислот условиях в инертном при реакционных условиях органическом растворителе в присутствии сильного основания. Предпочтительно вводят соединения формулы (Xb), в которых X обозначает хлор или бром. В качестве растворителей пригодны простые эфиры, в особенности циклические простые эфиры, как тетрагидрофуран или диоксан. В качестве сильных оснований можно применять гидриды или амиды щелочных металлов, например, диизопропиламид лития.

Соединения формулы (II) на несущем остаток R¹ атоме углерода имеют центр хиральности и при синтезе получаются в виде их рацематов. Оптически активные соединения можно получать из рацемических смесей само по себе известным образом, например, путем хроматографического разделения на хиральных разделительных средствах или путем введения во взаимодействие с пригодными оптически активными основаниями, например, с --метилбензиламином или псевдоэфедрином, и последующего разделения на их оптические антиподы путем фракционной кристаллизации полученных солей.

Производные сложных эфиров акриловой кислоты формулы (VI) можно получать само по себе известным образом тем, что производные сложных эфиров (ди/низший/алкилфосфоно)-уксусной кислоты общей формулы (XI): (см. формулу (XI) в приложении) где R^4a и R^1a имеют вышеуказанное значение и R⁷ и R⁸, каждый, обозначают низший алкил, предпочтительно метил или этил, вводят во взаимодействие с формальдегидом в инертном при реакционных условиях органическом растворителе в основных условиях. Например, соединения формулы (XI) можно вводить во взаимодействие с параформальдегидом в простом эфире, предпочтительно в циклическом простом эфире, как тетрагидрофуран, в присутствии основания, предпочтительно не нуклеофильного алкоголята щелочного металла, как трет.-бутилат калия, при температурах от -20^oC до +30^oC.

Соединения формулы (XI) можно получать само по себе известным образом тем, что производные фосфоноуксусной кислоты общей формулы (XII): (см. формулу (XII) в приложении) где R^4a, R⁷ и R⁸ имеют вышеуказанное значение, вводят во взаимодействие с соединениями формулы (Xa): (см. формулу (Xa) в приложении) где R^a и X имеют вышеуказанное значение. Взаимодействие можно осуществлять в обычных для алкилирования условиях в инертном при реакционных условиях полярном апротонном органическом растворителе в присутствии основания при температурах в пределах 0 - 80^oC. Предпочтительно вводят соединения формулы (Xa), где X обозначает галоген, в особенности бром или иод, или тозилат. В качестве растворителей пригодны, например, амиды, как диметилформамид, или также простые эфиры. В качестве оснований пригодны не нуклеофильные алкоголяты щелочных металлов, как, например, трет.-бутилат калия.

Соединения формулы (VI) также можно получать тем, что производные малоновой кислоты общей формулы (XIII): (см. формулу (XIII) в приложении) где R^4a и R^1a имеют вышеуказанное значение, само по себе известным образом обрабатывают формальдегидом в основных условиях. Так, производные малоновой кислоты формулы (XIII), например, можно вводить во взаимодействие с водным раствором формальдегида в присутствии вторичного органического амина, в особенности пиперидина, при температурах 0-30^oC, предпочтительно при температурах ниже комнатной. Производные малоновой кислоты формулы (XIII) также можно вводить во взаимодействие с параформальдегидом в пиридине при температурах 40-60^oC.

Сложные моноэфиры малоновой кислоты формулы (XIII) можно получать тем, что сложные диэфиры малоновой кислоты общей формулы (XIV): (см. формулу (XIV) в приложении) где R^4a имеет вышеуказанное значение и R⁹ обозначает низший алкил, в особенности метил, или бензил, вводят во взаимодействие с соединениями формулы (Xa) и полученные производные сложных диэфиров малоновой кислоты общей формулы (XV): (см. формулу (XV) в приложении) где R^1a, R^4a и R⁹ имеют вышеуказанное значение, путем частичного гидролиза переводят в производные сложных моноэфиров малоновой кислоты формулы (XIII).

Введение остатка R^1a в сложный диэфир малоновой кислоты формулы (XIV) можно осуществлять само по себе известным образом путем взаимодействия сложного эфира формулы (XIV) с соединением формулы (Xa) в полярном апротонном органическом растворителе, предпочтительно в диметилформамиде, в присутствии основания, например, не нуклеофильного алкоголята щелочного металла, как трет.-бутилат калия, при температурах в пределах 0-80^oC. Взаимодействие можно осуществлять, например, при условиях, указанных для взаимодействия соединений формулы (XI) с соединениями формулы (Xa).

Полученные замещенные сложные диэфиры малоновой кислоты формулы (XV) путем отщепления остатка R⁹ само по себе известным образом можно переводить в соответствующие сложные моноэфиры малоновой кислоты формулы (XIII). Если защитная группа R^4a и остаток R⁹ представляют собой разные остатки с различной реакционноспособностью, то для отщепления остатка R⁹ целесообразнее выбирать такие условия, при которых остаток R^4a не затрагивается. Если R⁹ обозначает бензил, то отщепление можно осуществлять само по себе известным образом гидрогенолитически. Низшие сложные алкиловые эфиры R⁹ расщепляют само по себе известным образом гидролитически, в зависимости от рода алкильного остатка в кислых или щелочных условиях. Предпочтительно R⁹ представляет собой этил, который можно отщеплять путем щелочного гидролиза. Для этой цели сложные алкиловые эфиры формулы (XV) в низшем спирте или смеси из низшего спирта с водой можно обрабатывать с помощью гидроксида щелочного металла, например, гидроксида калия. Если остатки R^4a и R⁹ идентичны, то при этом количество гидроксида щелочного металла берется настолько незначительным, чтобы имел место только частичный гидролиз.

Соединения формулы (III) можно получать само по себе известным образом тем, что соединения общей формулы (XVI): (см. формулу (XVI) в приложении) где R², R³ и A имеют вышеуказанное значение и R¹⁰R¹¹N-группа представляет собой защищенную с помощью защитной для амино-функции группы амино-группу, вводят во взаимодействие с соединениями общей формулы (XVII): (см. формулу (XVII) в приложении) где R^5a и X имеют вышеуказанное значение, и в полученном продукте реакции общей формулы (XVIII): (см. формулу (XVIII) в приложении) где R², R³, R^5a, A и R¹⁰R¹¹N - группа имеют вышеуказанное значение, из R¹⁰R¹¹N-группы высвобождают свободную амино-группу. Взаимодействие соединений формулы (XVI) с соединениями формулы (XVII) можно осуществлять способами, само по себе обычными для алкилирования амидов. Предпочтительно использовать соединения формулы (XVII), в которых X обозначает галоген, предпочтительно бром или иод. Взаимодействие можно осуществлять в полярном апротонном органическом растворителе, например, в диметилформамиде, или в циклическом простом эфире, как тетрагидрофуран, в присутствии основания. В качестве оснований пригодны не нуклеофильные основания, как, например, трет.-бутилат калия. В желательном случае взаимодействие также можно осуществлять в присутствии гидроксида щелочного металла, например, гидроксида калия, в двухфазной системе, в присутствии катализатора переноса фаз, например, тетра(низший) алкиламмонийгалогенида, как тетрабутиламмонийбромид.

Затем в полученных соединениях формулы (XVIII) путем отщепления защитной группы само по себе известным образом можно высвобождать аминогруппу. Для защиты амино-группы можно использовать само по себе известные для защиты амино-групп, снова легко отщепляемые защитные группы, например, известные из химии пептидов защитные группы. Пригодные защитные группы, например, известны из E. McOmie "Protective groups in Оrganic chemistry" Plenum Press, 1971. Например, в качестве защитных групп пригодны фталимидная группа или трет. -бутоксикарбонильная группа или также бензилоксикарбонильная группа. В зависимости от значения R^5a, смотря по обстоятельствам, нужно выбирать защитные группы, которые затем отщепляются при условиях, при которых не затрагивается группа R^5a. В качестве отщепляющейся в основной среде защитной группы пригодны, например, фталимидная группа, которую можно отщеплять путем обработки этаноламином или гидразином при повышенных температурах, например, при температурах 70-90^oC. Фталимидная группа пригодна, например, в качестве защитной группы для соединений, где A обозначает серу. В качестве отщепляемой путем воздействия кислоты защитной группы пригодна, например, трет.-бутоксикарбонильная группа, которую можно снова отщеплять путем обработки кислотой, например, путем обработки трифторуксусной кислотой или газообразным хлороводородом в этилацетате. Трет.-Бутоксикарбонильная группа пригодна, например, в качестве защитной группы для соединений, где A обозначает кислород. В качестве гидрогенолитически отщепляемой защитной группы пригодна, например, бензилоксикарбонильная группа, которую можно отщеплять путем гидрирования с помощью водорода в присутствии катализатора палладия-на-угле.

Соединения формулы (III) содержат центр хиральности на атоме углерода, несущем амино- группу. Если исходят из оптически чистых исходных соединений формулы (XVI), то получают оптически чистые соединения формулы (III). Это относится в особенности к таким соединениям, где A обозначает кислород или серу. Если исходят из рацемических соединений формулы (XVI), то также получают рацемические соединения формулы (III). Это имеет место, в общем, в случае соединений, где A обозначает метиленовую группу. Рацемические смеси соединений формулы (III) само по себе известным образом можно разделять на их оптические изомеры, например, путем хроматографического разделения на хиральных разделительных материалах или путем введения во взаимодействие с пригодными оптически активными кислотами, например, с винной кислотой, и последующего разделения оптических антиподов путем фракционной кристаллизации полученных солей. Для повышения выхода желательного оптического изомера при взаимодействии с пригодными оптически активными кислотами одновременно с или после последующего осаждения соли одного изомера с помощью оптически активной кислоты в реакционной смеси можно осуществлять вторичную рацемизацию остающегося в растворе изомера путем добавки предпочтительно ароматического альдегида, как, например, бензальдегид. При этом рацемизация центра хиральности вызывается путем образования имина с помощью альдегида.

Соединения формулы (XVI) можно получать само по себе известным образом. Например, соединения общей формулы (XVIa): (см. формулу (XVIa) в приложении) где R², R³ и R¹⁰R¹¹N-группа имеют вышеуказанное значение, можно получать тем, что в соединениях общей формулы (XIX): (см. формулу (XIX) в приложении) где R², R³ и Y имеют вышеуказанное значение, галоген Y само по себе известным образом заменяют R¹⁰R¹¹N-группой. Например, соединение формулы (XIX) можно вводить во взаимодействие с солью щелочного металла амида R¹⁰R¹¹NH, предпочтительно с фталимидом калия. Взаимодействие можно осуществлять в инертном при реакционных условиях апротонном органическом растворителе, предпочтительно в диметилформамиде, при температурах 40-80^oC.

Соединения формулы (XIX) можно получать само по себе известным образом путем перегруппировки Бекмана оксимных соединений общей формулы (XX): (см. формулу (XX) в приложении) где R², R³ и Y имеют вышеуказанное значение, тем, что соединения формулы (XX) в условиях перегруппировки Бекмана обрабатывают кислотой. Соединения формулы (XX) целесообразнее перегруппировывать в соединения формулы (XIX) путем обработки полифосфорной кислотой при температурах 60-90^oC.

Оксимы формулы (XX) можно получать исходя из циклических кетонов общей формулы (XXI): (см. формулу (XXI) в приложении) где R² и R³ имеют вышеуказанное значение, тем, что кетоны формулы (XXI) для введения остатка Y сначала обрабатывают галогеном и полученные галогенированные кетоны затем вводят во взаимодействие с гидроксиламином. Целесообразнее всего галогенирование кетона и последующее образование оксима можно осуществлять по одностадийному способу, причем кето