Производные ацетамида (варианты), способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция и средство

Производные ацетамида (варианты), способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция и средство

Реферат

 

Описываются новые производные ацетамида формулы I, где Х представляет -О- или NR₄-, R₁ представляет атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу или циклоалкилнизшую алкильную группу; R₂ представляет низшую алкильную группу, С₃ - С₇-циклоалкильную группу, фенильную группу, фенильную группу, замещенную атомом галогена или низшей алкоксигруппой, или фенилнизшую алкильную группу; или, необязательно, R₁ и R₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу формулы (а), где А представляет простую связь, -СН₂-, -О- или -NH-; R_a и R_b являются одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода или низшую алкильную группу; или, когда А представляет простую связь, а R_a и R_b находятся, соответственно, в положении 2 и положении 3, атомы углерода в положении 2 и в положении 3 и R_a и R_и могут, необязательно, объединяться с образованием фенильного кольца; R₃ представляет атом водорода, низшую алкильную группу или гидроксинизшую алкильную группу; R₄ представляет атом водорода или низшую алкильную группу, или R₃ и R₄ могут, необязательно, объединяться с атомом углерода и атомом азота, к которым они присоединены, с образованием пирролидинового, пиперидинового или 2,3-дигидро-1Н-индольного кольца; R₅ представляет атом водорода, низшую алкильную группу, гидроксинизшую алкильную группу, атом галогена, аминогруппу, низшую алканоиламиногруппу, нитрогруппу или низшую алкоксикарбонильную группу; R₆ представляет атом водорода, низшую алкильную группу, трифторметильную группу или фенильную группу, или R₅ и R₆ могут, необязательно, объединяться, образуя -(СН₂)_n (n равно 3, 4,5 или 6); R₇ представляет атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, трифторметильную группу, аминогруппу или нитрогруппу; R₈ представляет атом водорода или атом галогена; или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль. Соединения по данному изобретению селективно действуют на BZ₃-рецептор периферического типа и проявляют высокую фармакологическую активность, а потому они полезны для профилактики или лечения заболеваний центральной нервной системы, таких как заболевания, сопровождаемые проявлением состояния тревоги, а также депрессии, эпилепсии и др. Описываются также способы получения соединений формулы I и фармацевтические композиции и средство на их основе. 9 с. и 8 з.п.ф-лы, 21 табл.

Данное изобретение относится к новому ацетамидному производному, селективно действующему на бензодиазепиновые рецепторы периферического типа, в частности к ацетамидному производному, имеющему 2-фенил-4-пиримидиниламиногруппу или 2-фенил-4- иримидинилоксигруппу, к способу его получения и к содержащим его фармацевтическим композициям.

Известный уровень техники В центральной нервной системе млекопитающих, включая человека, существуют три типа участков распознавания бензодиазепина (далее по тексту иногда обозначаемого BZ), каждый из которых называют бензодиазепиновыми рецепторами центрального типа (₁,₂) и бензодиазепиновым рецептором периферического типа (₃) соответственно (далее по тексту иногда обозначаемых BZ₁-рецептор, BZ ₂-рецептор и BZ₃-рецептор соответственно). Среди них, BZ-рецептор периферического типа неравномерно размещается в периферических тканях или органах, таких как почки, печень, сердце и т.д., но наиболее распространен с высокой плотностью в клетках эндокринных органов, таких как надпочечники, семенники и т.д., или в клетках, глубоко участвующих в системе аллергического воспаления во всем теле, таких как клетки сосцевидных ячеек, лимфоциты, макрофаги, тромбоциты крови и т.д., так что в последнее время привлекают внимание физиологические роли BZ-рецептора периферического типа. С другой стороны, BZ-рецептор периферического типа в громадном количестве присутствует в митохондриальной оболочке глиальных клеток в головном мозге и, в частности, в холестерольном притоке в митохондриальной мембране, и, следовательно, предполагается, что он воздействует на биосинтетический путь обмена холестерина в нейростероидах, таких как аллопрегнанолон, аллотетрагидродеоксикортикостерон (THDOC) и т.д., через прегнанолон. Таким образом, считается, что стимулирование BZ-рецептора периферического типа ускоряет синтез нейростероидов в головном мозге, которые влияют на процесс перекрытия хлорид-ионного канала путем связывания с нейростероидспецифическим местом распознавания на A-рецепторе -аминомасляной кислоты (ниже иногда обозначаемом как GABA_A-рецептор [cf. Romeo, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 262, 971-978 (1992)].

Соединение, имеющее не-BZ-ядра и селективно проявляющее сродство к BZ-рецептору периферического типа, описано в первичной патентной заявке Японии (Kokai) N 201756/1983 (EP-A-94271), после чего во многих литературных источниках, включая патентные заявки, были описаны разнообразные соединения. Однако нет соединения, которое реально могло бы использоваться в качестве медицинского средства.

В дополнение к приведенным выше в качестве соединений, имеющих не-BZ-ядра и селективно проявляющих сродство к BZ-рецепторам периферического типа указаны соединения, описанные в первичных патентных публикациях Японии (Kokai) N 5946/1987 и 32058/1990.

Патентная первичная публикация Японии (Kokai) N 5946/1987 (EP-A-205375, USP 4788199) описывает соединения амида следующей формулы, связанные с BZ-рецептором периферического типа и используемые в качестве транквилизаторов, противосудорожных средств и средств против ангины и для лечения синдрома иммунодефицита.

где A обозначает атом азота или =CH-; B обозначает атом азота или =CH-; V и W имеют одинаковые или различные значения и каждый обозначает атом водорода, атом галогена, алкильную группу или алкокси-группу, каждая из которых содержит 1-3 углеродных атома и т.д.; Z присоединен в орто- или пара-положение по отношению к B и обозначает фенильную группу, тиенилгруппу, пиридилгруппу или фенильную группу, замещенную 1-2 группами, которые выбирают из атома галогена, алкильной группы или алкоксигруппы, каждая из которых содержит 1-4 углеродных атома, трифторметильной группы и нитрогруппы; цепь -X-(CH₂)_n-(chr)_m-CONR₁R₂ присоединена в орто- или пара-положении относительно B; R обозначает атом водорода или алкильную группу, содержащую 1-3 углеродных атома; R₁ и R₂ имеют одинаковые или различные значения и каждый представляет линейную или разветвленную алкильную группу с 1-6 углеродными атомами, циклоалкильную группу с 3-6 углеродными атомами, фенильную группу, фенилалкильную или циклоалкильную группу, в которых алкильный радикал содержит 1-3 углеродных атома и циклоалкильный радикал имеет 3-6 углеродных атомов, или алкенильную группу с 3-6 углеродными атомами, двойная связь которой не локализована в положении 1, 2 относительно атома азота, и R₁ и R₂ могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать цикл пирролидина, пиперидина, морфолина или тиоморфолина; X обозначает -chr₃-, -NR₄-, -SO-, -SO₂-, атом кислорода или атом серы; R₃ обозначает атом водорода или алкильную группу с 1-3 углеродными атомами; R₄ обозначает алкильную группу с 1-3 углеродными атомами; m равен 0 или 1 и n равен 0, 1 или 2, при условии, что когда X обозначает -SO-, -SO₂- или -NR₄-, общее число m + n должно быть не менее единицы, и когда каждый из A и B обозначает атом азота, а Z находится в пара-положении относительно B, X не может быть -chr₃-, и когда A обозначает =CH-, B обозначает атом водорода, Z находится в орто-положении относительно B, X обозначает атом кислорода и R обозначает атом водорода, общее число m + n должно отличаться от единицы, и за исключением 2-фенил-4-хинолил-N,N-диметилкарбамата.

Патентная первичная публикация Японии (Kokai) N 32058/1990 (EP-A-346208, US P 5026711) описывает, что соединения 4-амино-3-карбоксихинолина приведенной ниже формулы проявляют сродство к BZ-рецептору периферического типа как in vivo, так и in vitro и могут быть использованы для профилактики или лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы человека, или в качестве противоаллергического средства, или для профилактики или лечения инфекционных заболеваний, или для лечения страха.

где каждый из R₁ и R₂ обозначает атом водорода, C₁-C₆-алкильную группу или C₂-C₆-алкенилгруппу, фенильную или бензильную группу, или R₁ и R₂ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать C₄-C₈ насыщенную гетероциклическую группу; R₃ обозначает атом водорода, C₁-C₆ алкильную группу, фенильную группу или C₇-C₉ фенилалкильную группу; R₄ обозначает атом водорода или C₁-C₄ алкильную группу; каждый из R₃ и R₆ обозначает атом водорода, атом галогена, C₁-C₃ алкильную или алкоксигруппу, нитрогруппу или трифторметильную группу, или вместе образуют метилендиоксигруппу; Z обозначает OR₇ (R₇ представляет атом водорода или C₁-C₆ алкильную группу), NR₈R₉ (каждый из R₈ и R₉ обозначает атом водорода, C₁-C₄ алкильную группу, фенильную группу или бензильную группу), C₁-C₄ алкильную группу, бензильную группу, C₄-C₆ арильную группу, которая необязательно может содержать гетероатом; R₁₀ обозначает атом водорода, C₁-C₄ алкильную группу или фенильную группу (при условии, что если Z не является бензильной или арильной группой, то R₃ не может быть атомом водорода, и фенильная и бензильная группы могут необязательно быть замещены атомом галогена, C₁-C₃ алкокси-, алкильной или тиоалкильной группой, нитрогруппой, трифторметильной группой или гидроксильной группой, и эти алкильная и алкоксигруппа являются линейными, разветвленными и циклическими соответственно); n равен 0, 1 или 2; p равен 0 или 1; один из A, B, C и D обозначает N, а каждый из оставшихся обозначает CH, или каждый из A, B, C и D обозначает CH. С другой стороны, известны некоторые производные ацетамида, содержащие 2-фенил-4-пиримидиниламиногруппу. Например, патент США 3631036 описывает некоторые соединения, представленные 2-(5-циано-2-фенил-4-пиримидиниламино)ацетамидом, являющимся промежуточным соединением для синтеза 5-амино-2,6-дизамещенных-7H-пирроло[2,3-d] пиримидинов. Патент США 3631045 описывает некоторые соединения, представленные 2-(5-циано-6-метиламино-2-фенил-4-пиримидиниламино)ацетамидом, являющимся промежуточным соединением для синтеза 4,5-диамино-7H-пирроло[2,3-d] -пиримидинов. Однако фармакологические активности этих соединений еще никогда не исследовались.

Кроме того, в Pharmazie, 43,537-538 (1988) описаны некоторые соединения, представленные 2-(5-ацетил-6-метил-2-фенил-4- пиримидинилтио)-N-(4-хлорфенил)ацетамидом и 2-(5-ацетил-6-метил-2-фенил-4-пиримидинилтио)-N-(4-метилфенил)ацетамидом, являющиеся промежуточными продуктами для синтеза производных тиено[2,3-d]пиримидина. Кроме того, в указанной литературе описано, что 2-(5-ацетил-6-метил-2-фенил-4-пиримидинилтио)-N-(4-хлорфенил)ацетамид проявляет противобактериальную активность против Bacillus subtilis.

Описание изобретения Заявители провели интенсивное исследование, направленное на получение соединения, селективно и сильно действующего на BZ₃-рецептор, и нашли производные ацетамида следующей ниже формулы (I), окончательно завершив работу над данным изобретением.

Целью данного изобретения является получение нового производного ацетамида, селективно и сильно действующего на BZ ₃ -рецептор, более конкретно, получение производного ацетамида, содержащего 2-фенил-4-пиримидиниламиногруппу или 2-фенил-4-пиримидинилоксигруппу. Главным образом, данное изобретение дает возможность получения полезного соединения, обладающего анксиолитической активностью и используемого в лечении иммунных нарушений. Другая цель данного изобретения состоит в разработке способа получения указанного соединения. Дальнейшей целью данного изобретения является получение фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение. Эти цели и преимущества данного изобретения будут очевидны для любого специалиста в соответствующей области из приведенного ниже описания.

Данное изобретение описывает производное ацетамида следующей ниже формулы (I), его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции.

где X обозначает -O- или -NR₄-, R₁ обозначает атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алкенильную группу или циклоалкилнизшую алкильную группу, R₂ обозначает низшую алкильную группу, циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную фенильную группу, или замещенную или незамещенную фенилнизшую алкильную группу, или R₁ и R₂ могут, необязательно, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать группу формулы: где A обозначает простую связь, -CH₂-, -O- или -NH-, каждый из R_a и R_b имеет одинаковые или различные значения и представляет атом водорода или низшую алкильную группу или, если A обозначает простую связь и R_a и R_b локализованы в положении 2 и положении 3 соответственно, углеродные атомы положения 2 и положения 3 и R_a и R_b могут, необязательно, вместе образовывать фенильный цикл, R₃ обозначает атом водорода, низшую алкильную группу или гидроксинизшую алкильную группу, R₄ обозначает атом водорода или низшую алкильную группу или R₃ и R₄ могут, необязательно, вместе с атомом углерода и атомом азота, к которому они присоединены, образовывать цикл пирролидина, пиперидина или 2,3-дигидро-1H-индола, R₅ обозначает атом водорода, низшую алкильную группу, низшую алкенилгруппу, гидроксинизшую алкильную группу, замещенную или незамещенную бензилоксинизшую алкильную группу, ацилоксинизшую алкильную группу, низшего алкокси низшую алкильную группу, трифторметилгруппу, атом галогена, аминогруппу, моно- или динизшую алкиламиногруппу, ациламиногруппу, аминонизшую алкильную группу, нитрогруппу, карбамоилгруппу, моно- или динизшую алкилкарбамоилгруппу, карбоксильную группу, защищенную карбоксильную группу, карбоксинизшую алкильную группу или защищенную карбоксинизшую алкильную группу, R₆ обозначает атом водорода, низшую алкильную группу, трифторметильную группу или замещенную или незамещенную фенильную группу, или R₅ и R₆ могут, необязательно, вместе образовывать -(CH₂)_n- (n равен 3, 4, 5 или 6), R₇ обозначает атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, трифторметильную группу, гидроксигруппу, аминогруппу, моно- или динизшую алкиламиногруппу, цианогруппу или нитро-группу, R₈ обозначает атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу или низшую алкоксигруппу.

Понятие фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли соединения формулы (I) включает фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль соединения формулы (I), обладающего основностью, достаточной для образования соли такого типа, например соли с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная соли, сульфат, фосфат и т. д., или соли с органической кислотой, такой как малеат, фумарат, оксалат, цитрат, тартрат, лактат, бензоат, метансульфонат и т.д. Соединение формулы (I) и его кислотно-аддитивная соль могут существовать в форме гидрата и/или сольвата, и данное изобретение включает эти гидраты, равно как и сольваты.

Соединение формулы (I) может иметь один или более асимметричных углеродных атомов, благодаря чему возможны его стереоизомеры, и соединение формулы (I) может существовать в виде смеси двух или более стереоизомеров. Данное изобретение включает также эти стереоизомеры, их смесь и их рацемическую смесь.

Ниже приводится объяснение терминов, используемых в данном описании и приложенных пунктах.

Низшая алкильная и низшая алкоксигруппы включают линейную или разветвленную, соответственно алкильную или алкоксигруппу с 1-6 углеродными атомами, за исключением особо оговоренных случаев. Низшей алкильной группой служит, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил и гексил. Низшими алкильными группами для R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ и R₈ служат предпочтительно группы с 1-4 углеродными атомами. Низшей алкоксигруппой является, например, метокси, этокси, пропокси и бутокси. Низшая алкенилгруппа включает группы, содержащие двойную связь, за исключением положений 1 и 2, с 3-6 углеродными атомами, например аллил и 2-бутенил. Циклоалкильная группа включает группы с 3-8 углеродными атомами, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Циклоалкилнизшая алкильная группа включает алкильную группу с 1-4 углеродными атомами, замещенную одной из вышеупомянутых циклоалкильных групп, например циклопропилметил, циклопентилметил и циклогексилметил. Атомом галогена служит фтор, хлор, бром и иод.

Замещенная или незамещенная фенильная группа включает фенильную группу, которая, необязательно, может быть замещена одной или двумя группами, выбранными из атома галогена, C₁-C₃ алкильной группы, C₁-C₃ алкоксигруппы, трифторметильной группы, аминогруппы, моно- или ди-C₁-C₃ алкиламиногруппы, цианогруппы и нитрогруппы, например фенил; 2-, 3- или 4-бромфенил, 2-, 3- или 4-бромфенил; 2-, 3- или 4-фторфенил; 2,4-дихлорфенил; 2,4-дибромфенил; 2,4-дифторфенил; 2-, 3- или 4-метилфенил, 2-, 3- или 4-метоксифенил, 2-, 3- или 4-трифторметилфенил; 2-, 3- или 4-аминофенил; 2-, 3- или 4-метиламинофенил; 2-, 3- или 4-диметиламинофенил; 2-, 3- или 4-цианофенил и 2-, 3- или 4-нитрофенил.

Примеры группы формулы: включают группы, приведенные в качестве примеров для замещенной или незамещенной фенильной группы, и наиболее предпочтительными группами являются: фенил, 4- или 3-хлорфенил, 4- или 3-бромфенил, 4- или 3-фторфенил и 4-метоксифенил. Замещенная или незамещенная фенилнизшая алкильная группа включает алкильную группу с 1-4 углеродными атомами, которая замещена одной или более вышеуказанными замещенными или незамещенными фенильными группами, например бензил, 2-, 3- или 4-хлорбензил, 4-бромбензил, 3- или 4-фторбензил, 4-метилбензил, 4-метоксибензил, фенетил и 2-(4-хлорфенил)этил.

Гидроксинизшая алкильная группа включает алкильную группу с 1-4 углеродными атомами, замещенную гидроксигруппой, например гидроксиметил, 2-гидроксиэтил и 3-гидроксипропил. Замещенная или незамещенная бензилоксинизшая алкильная группа включает низшую алкильную группу, замещенную одной или двумя группами, которые выбирают из бензилоксигруппы, где фенильный радикал необязательно может быть замещен атомом галогена, C₁-C₃ алкильной группой и C₁-C₃ алкоксигруппой, например бензилоксиметил, 2-, 3- или 4-хлорбензилоксиметил, 3-бромбензилоксиметил, 4-фторбензилоксиметил, 2,4- или 3,4-дихлорбензилоксиметил, 4-метилбензилоксиметил, 2-, 3- или 4-метоксибензилоксиметил и 2-бензилоксиэтил. Ацильная группа включает алканоилгруппу с 2-4 углеродными атомами или бензоилгруппу, которая, необязательно, может быть замещена атомом галогена, C₁-C₃ алкильной группой или C₁-C₃ алкоксигруппой, например ацетил, пропионил, бензоил, 2-, 3- или 4-хлорбензоил, 2-, 3- или 4-бромбензоил, 2-, 3- или 4-фторбензоил, 4-метилбензоил и 4-метоксибензоил. Ацилоксинизшая алкильная группа включает низшую алкильную группу, замещенную ацилоксигруппой, которая состоит из указанных выше ацильных групп, например ацетоксиметил, бензоилоксиметил, 4-хлорбензоилоксиметил, 3-бромбензоилоксиметил, 4-фторбензоилоксиметил, 2-метилбензоилоксиметил и 4-метоксибензоилоксиметил. Низший алкоксинизшая алкильная группа включает алкильную группу с 1-4 углеродными атомами, замещенную алкоксигруппой с 1-4 углеродными атомами, например метоксиметил, этоксиметил, 2-метоксиэтил и 3-метоксипропил.

Моно- и динизшая алкиламиногруппа включает аминогруппу, замещенную одной или двумя алкильными группами с 1-4 углеродными атомами, например метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино и этилметиламино. Ациламиногруппа включает аминогруппу, замещенную указанной выше ацильной группой, например ацетиламино, пропиониламино, бензоиламино, 4-хлорбензоиламино и 4-фторбензоиламино. Аминонизшая алкильная группа включает алкильную группу с 1-4 углеродными атомами, замещенную аминогруппой, например аминометил, 2-аминоэтил и 3-аминопропил. Моно- и динизший алкилкарбамоилгруппа включает карбамоилгруппу, замещенную одной или двумя алкильными группами с 1-4 углеродными атомами, например метилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил и дипропилкарбамоил. Защищенная карбоксильная группа включает карбоксильную группу, защищенную защитной группой, которая легко может быть удалена гидролизом или гидрогенолизом, например карбоксильная группа, защищенная C₁-C₄ алкильной группой или бензильной группой, необязательно замещенной одной или двумя группами, которые выбирают из атома галогена, C₁-C₃ алкильной группы и C₁-C₃ алкоксигруппы. Примерами защищенной карбоксильной группы служат метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, 4-хлорбензилоксикарбонил, 4-фторбензилоксикарбонил, 4-метилбензилоксикарбонил и 4-метоксибензилоксикарбонил. Среди них предпочтительны метоксикарбонил, этоксикарбонил и бензилоксикарбонил. Защищенный карбоксинизшая алкильная группа включает алкильную группу с 1-4 углеродными атомами, замещенную вышеуказанной защищенной карбоксильной группой, например метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил и 2-этоксикарбонилэтил.

Среди соединений по данному изобретению предпочтительно соединение формулы (I), где каждый из R₁ и R₂ имеет одинаковые или различные значения и обозначает низшую алкильную группу, или R₁ обозначает низшую алкильную группу, низшую алкенилгруппу или циклоалкилнизшую алкильную группу, а R₂ обозначает замещенную или незамещенную фенильную группу, или R₁ и R₂ могут вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать группу формулы: (где A' обозначает -CH₂- или -O-, R_a' и R_b' имеют одинаковые или различные значения и каждый обозначает низшую алкильную группу), R₅ обозначает атом водорода, низшую алкильную группу, гидроксинизшую алкильную группу, атом галогена, аминогруппу, ациламиногруппу, нитрогруппу или защищенную карбоксильную группу, и X, R₃, R₆, R₇ и R₈ имеют принятые выше значения, или его фармацевтически приемлемая соль кислотного присоединения.

Более предпочтительным соединением по данному изобретению является соединение формулы (I), где R₁ и R₂ имеют одинаковые или различные значения и каждый обозначает метил, этил, пропил, изопропил или бутил, или R₁ обозначает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, аллил или циклопропилметил, R₂ обозначает фенильную группу или фенильную группу, замещенную атомом галогена или метоксигруппой, R₃ обозначает атом водорода, R₅ обозначает атом водорода, метил, этил или гидроксиметил, R₆ обозначает метил или фенил или R₅ и R₆ могут необязательно вместе образовывать -(CH₂)₄-, R₇ обозначает атом водорода, атом галогена, C₁-C₃ алкоксигруппу, трифторметил, аминогруппу или нитрогруппу, R₈ обозначает атом водорода и X и R₄ имеют принятые выше значения, или его фармацевтически приемлемая соль кислотного присоединения.

Кроме того, предпочтительным соединением по данному изобретению является соединение формулы (I), где X обозначает -O- или -NR₄'-, R₁ и R₂ имеют одинаковые или различные значения и каждый обозначает этил, пропил или бутил, или R₁ обозначает метил, этил, пропил, аллил или циклопропилметил, а R₂ обозначает фенил, галоидфенил или метоксифенил, R₃ обозначает атом водорода, R₄' обозначает атом водорода, метил или этил, или R₃ и R₄' могут необязательно вместе с атомом углерода и атомом азота, с которыми они связаны, образовывать цикл пирролидина или цикл 2,3-дигидро-1H-индола, R₇ обозначает атом водорода, атом галогена, метоксигруппу, трифторметил, аминогруппу или нитрогруппу, R₈ обозначает атом водорода, R₅ и R₆ одинаковые и имеют принятые выше значения, или его фармацевтически приемлемая соль кислотного присоединения.

Особенно предпочтительным соединением по данному изобретению является производное ацетамида следующей формулы (I') или формулы (I''), или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.

где X' обозначает -O- или -NR₄''-, R₁' и R₂'' оба обозначают этил или пропил, или R₁' обозначает метил, этил, пропил, аллил или циклопропилметил, а R₂' обозначает фенил, 4-галоидфенил или 4-метоксифенил, R₃' обозначает атом водорода, R₄'' обозначает атом водорода, метил или этил, R₇' обозначает атом водорода, атом галогена, метокси или трифторметил, аминогруппу или нитрогруппу. Кроме того, среди соединений формулы (I') наиболее предпочтительны соединения формулы (I'), в которых X' обозначает -O- или X' обозначает -NH-.

где R₅' обозначает атом водорода, метил или этил, а R₁', R₂' и R₇' имеют принятые выше значения.

Ниже приведены примеры наиболее предпочтительных соединений по данному изобретению и их фармацевтически приемлемых солей кислотного присоединения.

2-[2-(4-Хлорфенил)-5,6-диметил-4-пиримидиниламино]-N,N-дипропилацетамид; 2-[2-4-(Хлорфенил)-5,6-диметил-4-пиримидиниламино]-N,N-диэтилацетамид; 2-[2-(4-Хлорфенил)-5,6-диметил-4-пиримидиниламино] -N-метил-N-фенилацетамид; N-(4-Хлорфенил)-N-метил-2-(5,6-диметил-2-фенил-4- пиримидиниламино)ацетамид; 2-[2-(4-Хлорфенил)-5,6-диметил-4-пиримидиниламино] -N- (4-фторфенил)-N-метилацетамид; 2-[2-(4-Хлорфенил)-5,6-диметил-4-пиримидиниламино] -N- 4-метоксифенил)-N-метилацетамид; 2-(5,6-Диметил-2-фенил-4-пиримидиниламино)-N-фенил-N-пропилацетамид; 2-[2-(4-Хлорфенил)-5,6-диметил-4-пиримидиниламино] -N-этил-N-фенилацетамид; 2-(5,6-Диметил-2-фенил-4-пиримидинилокси)-N,N-дипропилацетамид; 2-(2,6-Дифенил-4-пиримидиниламино)-N,N-дипропилацетамид; 2-[5,6-Диметил-2-(4-трифторметилфенил)-4-пиримидиниламино]-N,N-дипропилацетамид; 2-[2-(4-Аминофенил)-5,6-диметил-4-пиримидинилокси] -N-этил-N-фенилацетамид; N-(4-Хлорфенил)-N-метил-2-(5,6-диметил-2-фенил- 4-пиримидинилокси)ацетамид; 2-(5,6-Диметил-2-фенил-4-пиримидинилокси)-N-фенил-N-пропилацетамид.

Характерными соединениями по данному изобретению, кроме соединений, представленных ниже в примерах, служат также соединения, приведенные в таблицах 1-4 и их фармацевтически приемлемые соли кислотного присоединения.

В таблицах 1-4, приведенных далее стандартных примерах и в примерах для простоты описания использованы следующие обозначения Ac: ацетил Me: метил Et: этил Pr: пропил i-Pr: изопропил Bu: бутил i-Bu: изобутил : циклопропилметил Ph: фенил Так, например, Ph-4-Cl обозначает 4-хлорфенил, а Ph-4-F обозначает 4-фторфенил.

Соединения по данному изобретению могут быть получены, например, следующими способами.

Способ (a) Соединение формулы (I), где X обозначает -NR₁-, получают по реакции соединения формулы (II): где Z обозначает уходящий атом или уходящую группу, R₅₁ имеет значение, принятое выше для R₅, за тем исключением, что гидроксинизшая алкильная группа, аминогруппа, аминонизшая алкильная группа, карбоксильная группа и карбоксинизшая группа являются защищенными группами, и R₆, R₇ и R₈ имеют принятые выше значения, с соединением формулы (III): где R₃₁ обозначает атом водорода, низшую алкильную группу или защищенную гидроксинизшую алкильную группу, а R₁, R₂ и R₄ имеют принятые выше значения, при необходимости, с последующим удалением защитной группы на продукте.

Уходящий атом или уходящая группа, обозначенная Z в приведенной выше формуле (III), обозначает атом или группу, которая может быть удалена в форме HZ вместе с атомом водорода NH группы соединения (III) в условиях реакции, например атом галогена (например, хлор, бром, иод), низшую алкилсульфонилоксигруппу (например, метансульфонилокси), тригалоидметансульфонилоксигруппу (например, трифторметансульфонилокси) и арилсульфонилоксигруппу (например, бензолсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси).

Защищенная гидроксигруппа R₃₁ или R₅₁ в приведенных выше формулах (II) и (III) включает гидроксигруппу, защищенную защитной группой, которая может быть удалена гидрогенолизом, например бензилокси, 4-хлорбензилокси, 3-бромбензилокси, 4-фторбензилокси, 4-метилбензилокси и 4-метоксибензилокси. Защищенная аминогруппа или защищенный по аминогруппе радикал R₅₁ в формуле (II) включает аминогруппу или аминорадикал, защищенные защитной группой, которая может быть удалена гидрогенолизом, например бензилоксикарбониламино, 3- или 4-хлорбензилоксикарбониламино, 4-бромбензилоксикарбониламино, 4-фторбензилоксикарбониламино, 4-метилбензилоксикарбониламино и 4-метоксибензилоксикарбониламино. Защищенная карбоксильная группа или защищенный по карбоксильной группе радикал R₅₁ в формуле (II) включает карбоксильную группу или карбоксильную часть радикалов, защищенную защитной группой, которая может быть удалена гидролизом или гидрогенолизом, например группы, приведенные выше в качестве примеров при объяснении терминов, используемых в данном описании и приложенных пунктах.

Реакцию соединений (II) и (III) проводят при атмосферном давлении или под давлением в подходящем растворителе или в отсутствии растворителя.

Растворитель включает, например, ароматические углеводороды (например, толуол, ксилол), кетоны (например, метилэтилкетон, метилизобутилкетон), простые эфиры (например, диоксан, диглим), спирты (например, этанол, изопропанол, бутанол), ацетонитрил, диметилформамид и диметилсульфоксид. Реакцию предпочтительно выполнять в присутствии основания, основания включают, например, карбонаты щелочных металлов (например, карбонат натрия, карбонат калия), гидрокарбонаты щелочных металлов (например, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия) и третичные амины (например, триэтиламин), либо вместо основания может использоваться избыточное количество соединения (III). Реакционная температура изменяется в зависимости от вида используемых соединений или реакционных условий, но обычно используется в интервале приблизительно от 40 до 200^oC, более предпочтительно в интервале от 100 до 170^oC.

Если R₃₁ и/или R₅₁ полученного таким образом продукта имеют защитную группу, то эти защитные группы могут быть удалены гидрогенолизом и/или гидролизом.

Гидрогенолиз выполняют общепринятым способом, например реакцией с водородом в подходящем растворителе в присутствии катализатора, такого как палладий на углероде, никель Ренея и т.д. Растворитель включает, например, спирты (например, этанол, метанол), воду, уксусную кислоту, диоксан и тетрагидрофуран. Реакцию обычно выполняют при температуре приблизительно от 0 до 80^oC при атмосферном давлении или под давлением.

Гидролиз выполняют обычным способом, например, осуществляя контакт с водой в подходящем растворителе в кислотной или щелочной среде. Растворитель включает, например, спирты (например, метанол, этанол, изопропанол), диоксан, воду и смеси этих растворителей. Кислоты включают, например, неорганические кислоты (например, соляную кислоту, серную кислоту) и органические кислоты (например, муравьиную, уксусную, пропионовую, щавелевую кислоты). Основание включает, например, гидроокиси щелочных металлов (например, гидроокись натрия, гидроокись калия) и карбонаты щелочных металлов (например, карбонат натрия, карбонат калия). Реакцию обычно выполняют при температуре от 20 до 100^oC.

Исходное соединение (II) получают, подвергая соединение формулы (IV): где Y обозначает атом кислорода или серы и R₅₁, R₆, R₇ и R₈ имеют принятые выше значения, галоидированию или сульфонилированию общепринятым способом.

Галоидирование выполняют реакцией соединения (IV) с галоидирующим агентом (например, оксихлоридом фосфора, трибромидом фосфора). Сульфонилирование выполняют, например, реакцией соединения (IV), где Y обозначает атом кислорода, с сульфонирующим агентом (например, метансульфонилхлоридом, п-толуолсульфонилхлоридом, трифторметансульфонилхлоридом, ангидридом трифторметансульфокислоты).

Исходное соединение (IV) может либо выпускаться промышленностью, либо быть получено общепринятым способом, например способом, описанным в J. Am. Chem. Soc. , 74, 842 (1952). Chem, Ber., 95, 937 (1962), J. Org. Chem., 29, 2887 (1964), или способами, описанными ниже в стандартных примерах 1, 20 и 41-(1), -(3), или модификацией этих способов. Другое исходное соединение (III) получают общепринятым способом, например способом, описанным в первичной патентной публикации Японии (Kokai) N 32058/1990, или способами, описанными в приведенных ниже стандартных примерах 45, 59 и 70, или модификацией этих способов.

Способ (b) Соединение формулы (I), где X обозначает -O- и R₃ обозначает атом водорода, получают реакцией соединения формулы (II'): где Z₁ обозначает атом водорода и R₅₁, R₆, R₇ и R₈ имеют принятые выше значения, с соединением формулы (V): где R₁ и R₂ имеют принятые выше значения и, если необходимо, с последующим удалением защитных групп с продукта.

Реакцию соединений (II') и (V) проводят в присутствии основания в подходящем растворителе или в отсутствии растворителя под давлением или при атмосферном давлении. Растворитель включает, например, толуол, ксилол, диметоксиэтан, 1,2-дихлорэтан, ацетон, метилэтилкетон, диоксан, диглим, этилацетат, диметилформамид и диметилсульфоксид. Основание включает, например, гидрид натрия, триэтиламин, карбонат калия и карбонат натрия. Реакцию обычно проводят при температуре около -10 - 150^oC, предпочтительно при температуре 10 - 70^oC.

Если R₅₁ в полученном таким образом продукте имеет защитную группу, защитная группа может быть удалена гидрогенолизом или гидролизом, способом, описанным выше в способе (a).

Исходное соединение (V) получают, выполняя восстановление соединения формулы (VI): где R обозначает низшую алкильную группу, а R₁ и R₂ имеют принятые выше значения, общепринятым способом.

Восстановление соединения (VI) проводят в спирте (например, метаноле, этаноле), простом эфире (например, тетрагидрофуране) или в смеси этих растворителей, используя восстанавливающие агенты, такие как боргидрид лития, при температуре от -5 до 0^oC.

Исходное соединение (VI) получают общепринятым способом или способом, описанным в приведенном ниже стандартном примере 81-(1), или модификацией этих способов.

Способ (c) Соединение формулы (I), где X обозначает -O-, получают реакцией соединения формулы (IVa): где R₅₁, R₆, R₇ и R₈ имеют принятые выше значения, с соединением формулы (VII): где Z₁, R₁, R₂ и R₃₁ имеют принятые выше значения, при необходимости, с последующим удалением с продукта защитной группы.

Реакцию соединения (IVa) и соединения (VII) проводят, используя те же условия, растворитель, основание и температуру, что и в приведенном выше способе (b).

Если R₃₁ и/или R₅₁ продукта имеют защитные группы, то защитные группы могут быть удалены гидрогенолиз