Стероидное соединение

Стероидное соединение

Реферат

 

Изобретение относится к экстреновым стероидам, которые связываются с нейроэпителиальными клетками в вомероназальном органе человека. Эти стероиды предпочтительно вводят в виде фармацевтической композиции, содержащей один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей, и используются в качестве нейрохимических эффекторов физиологии и поведения. Описывается стероидное соединение формулы I, где R₁ выбран из группы, включающей один или два атома водорода, метил или метилен; R₂ выбран из группы, включающей водород или метил; R₃ выбран из группы, включающей оксо, гидрокси, низший алкокси, низший ацилокси, бензоил, ципионил, глюкоронид и сульфонил; R₄ выбран из группы, включающей, по существу, водород, гидрокси, низший алкокси, низший ацилокси, оксо и галоген; R₅ отсутствует или выбран из группы, включающей, по существу, водород, гидрокси, низший алкокси и низший ацилокси; R₆ является водородом или атомом галогена; а означает необязательную ароматическую ненасыщенность кольца А указанного стероида, или b с и d каждый означает необязательные двойные связи, е, f, g, h, i и j каждый означает необязательные двойные связи. Возможны различные сочетания значений радикалов, которые описаны в п.1 формулы. 10 з.п. ф-лы, 34 ил., 1 табл.

Предпосылки изобретения Ссылки на родственные заявки Данная заявка является частичным продолжением заявки N 08/127980, поданной 28 сентября 1993 г., которая является частичным продолжением заявки на патент США N 07/903525, поданной 24 июня 1991 г., которая, в свою очередь, является частичным продолжением заявки на патент США N 07/707862, поданной 31 мая 1991 г., которая, в свою очередь, является частичным продолжением заявки на патент США N 07/638743, поданной 7 января 1991 г. и в настоящее время аннулированной.

Данная заявка относится также к частичному продолжению другой заявки на патент США N 07/903525, заявке на патент США N 08/077140, поданной 15 июня 1993 г., и к одновременно рассматриваемой заявке на патент США N 07/903604, поданной 24 июня 1991 г. (частичное продолжение заявки на патент США N 07/708936, поданной 31 мая 1991 г., которая, в свою очередь, является частичным продолжением заявки N 07/638185, поданной 7 января 1991 г. и в настоящее время аннулированной), которая была озаглавлена "Андростеновые стероиды в качестве нейрохимических инициаторов изменения в функции гипоталамуса человека, фармацевтические композиции на их основе и способы применения"; и к одновременно рассматриваемой заявке, являющейся частичным продолжением заявки N 07/903604, поданной 24 июня 1992 г., заявке на патент США N 08/077359. Вышеуказанные заявки на патент США включены в это описание изобретения в качестве ссылок.

Наконец, данная заявка может относиться к одновременно рассматриваемой заявке на патент США, озаглавленной "Ароматические композиции, содержащие феромоны человека", которая была подана 24 марта 1992 г, N 07/856435.

Область техники Данное изобретение относится, главным образом, к новым соединениям и методам осуществления изменений в функции гипоталамуса человека, и, таким образом, изменений определенного поведения и физиологии, опосредованных гипоталамусом индивидуума. Более конкретно, настоящее изобретение относится к использованию некоторых эстреновых стероидов в качестве нейрохимических эффекторов физиологии и поведения.

Описание уровня техники Настоящее изобретение относится к некоторым соединениям, а именно к эстреновым стероидам и родственным соединениям, как будет описано здесь, и к способам использования этих соединений в качестве полусинтетических средств с целью изменения функции гипоталамуса человека и таким образом влияющих на определенную последовательность поведения и физиологию, например, уменьшение страха. Типичным примером эстреновых стероидов является 17 -эстрадиол (1,3,5(10)- эстратриен-3,17 -диол), и они характеризуются наличием фенольного 1,3,5(10)-A-кольца и гидрокси или гидроксипроизводного, такого как простой или сложный эфир, в 3-положении. Были описаны свойства феромонов таких эстреновых стероидов для некоторых видов млекопитающих. Michael R. P. et al. , Nature (1968) 218:746 ссылаются на эстрагены (в частности, эстрадиол) как на аттрактанты феромона самцов макак резусов. Parrot R. F., Hormones and Behavior (1976) 2:207-215, сообщает о том, что введение бензоата эстрадиола крысам с удаленными яичниками вызывало у них брачное поведение; была описана роль уровня эстрадиола в крови в формировании половой реакции (Phoenix С. Н. , Physiol. and Behavior (1976) 16:305-310) и половой реакции самок (Phoenix С. Н. , Hormones and Behavior (1977) 8:356-362) у макак резусов. С другой стороны, в научной литературе отсутствует полное единодушие относительно роли феромонов в репродуктивном поведении и установлении отношений между особями млекопитающих (Beauchamp G. К., et al., "The Pheromone Concept in Mammalian Chemical Communication: A Critique", Mammalian Olfaction, Reproductive Processes and Behavior, Doty R. L., Ed., Academic Press, 1976).

Воплощением настоящего изобретения является несистемное назальное введение некоторых эстреновых стероидов с целью воздействия на конкретную поведенческую или физиологическую реакцию у человека, например, для ослабления негативного эмоционального состояния, улучшения настроения и черт характера. В частности, назальный способ введения обеспечивает контактирование нейрорецепторов плохо изученной нейроэндокринной структуры, которая известна как вомероназальный орган ("VNO", а также как "якобсонов орган") с одним или несколькими стероидами либо с композициями, содержащими стероид(ы). Доступ к этому органу можно получить через ноздри большинства высших животных, начиная со змей и кончая людьми, при этом воздействие связано помимо прочего с чувствительностью рецепторов к феромонам у некоторых видов (см., главным образом, Muller-Schwarze & Silverstein, Chemical Signals, Plenum Press, New York (1980)). Аксоны нейроэпителия вомероназального органа, локализованные на небе, образуют вомероназальный нерв и имеют прямую синаптическую связь с придаточной обонятельной луковицей, а оттуда - косвенный доступ к кортикомедиальному миндалевидному переднему мозгу и ядрам гипоталамуса мозга. Дистальные аксоны нейронов нервного окончания могут также служить в качестве нейрохимических рецепторов в вомероназальном органе. Stensaas, L. J., et al. , J. Steroid Biochem. and Molec. Biol. (1991) 39:553. Этот нерв имеет прямую синаптическую связь с гипоталамусом.

Johnson, A. et al. (J. Otolaryngology (1985) 14:71-79) сообщают о наличии вомероназального органа у большинства взрослых людей, но приходит к выводу, что этот орган, по-видимому, не выполняет никакой функции. Противоложные результаты, которые позволяют предположить, что вомероназальный орган является функциональным хемосенсорным рецептором, были получены Stensaas, L. , et al., см. выше; и Moran, D. Т., et al., Garcia-Velasco, J. and М. Mondragon; Monti-Bloch, L. and B. Grosser - все публикации в журнале J. Steroid Biochem. and Molec. Biol. (1991) 39.

Совершенно очевидно, что весьма желательно идентифицировать и синтезировать полусинтетические продукты и феромоны человека и разработать фармацевтические композиции и способы их применения с целью воздействия на функцию гипоталамуса. Данное изобретение связано с неожиданным обнаружением того, что при назальном введении человеку некоторые нейрохимические лиганды, в частности некоторые эстреновые стероиды и родственные соединения или фармацевтические композиции, содержащие некоторые эстрены и родственные соединения, специфически связываются с хеморецепторами назальных нейроэпителиальных клеток, в результате чего возникает ряд нейрофизиологических реакций, ведущих к изменению функции гипоталамуса индивидуума. При правильном введении действие некоторых из этих соединений на гипоталамус вызывает изменение функций вегетативной нервной системы и различных поведенческих или физиологических реакций, которые включают, но не ограничиваются ими, следующие состояния: страх, предменструальный стресс, фобию, агрессивность, чувство голода, кровяное давление и другие поведенческие и физиологические функции, которые обычно регулируются гипоталамусом. Otto Appenzeller. The Autonomic Nervous System. An introduction of basic and clinical concepts (1990); Korner P. I. Central nervous control of autonomic cardiovascular function, and Levy N. M. and Martin H. J. Neural control of the heart, обе статьи напечатаны в справочнике Handbook of Physiology; Section 2: Cardiovascular System - the heart, Vol I, Washington DC, 1979, American Physiological Society; Fishman, A. P., et al. editors, Handbook of Physiology. Section 3: Respiratory System. Vol II. Control of breathing. Bethesda MD. 1986. American Physiological Society.

В некоторых случаях вводят только эстреновый стероид или родственное соединение, в некоторых - сочетания эстреновых стероидов и/или родственных соединений.

Краткое изложение существа изобретения Таким образом, целью настоящего изобретения является создание новых стероидов, которые представляют собой полусинтетические продукты или феромоны человека и пригодны для назального введения индивидууму.

Другие цели, преимущества и новые признаки изобретения частично станут понятны далее из описания, а частично в результате изучения представленных материалов или реализации его на практике.

Цели настоящего изобретения достигаются стероидами формулы: где R₁ выбран из группы, содержащей, по существу, один или два атома водорода, метил, метилен и один или два атома галогена; R₂ отсутствует или выбран из группы, содержащей, по существу, водород и метил; R₃ выбран из группы, содержащей, по существу, оксо, гидрокси, низший алкокси, низший ацилокси, бензоил, ципионил, глюкуронид и сульфонил; R₄ выбран из группы, содержащей, по существу, водород, гидрокси, низший алкокси, низший ацилокси, оксо и галоген; R₅ отсутствует или выбран из группы, содержащей, по существу, водород, гидрокси, низший алкокси и низший ацилокси; R₆ представляет собой водород или галоген; а означает необязательную ароматическую ненасыщенность кольца А указанного стероида, или b, c и d каждый означают необязательные двойные связи, и e, f, g, h, i и j каждый означают необязательные двойные связи. В соответствии с этим вариантом осуществления настоящего изобретения стероид предпочтительно вводят в виде фармацевтической композиции, содержащей один или несколько фармацевтически приемлемых носителей; при условии, что: (1) когда а присутствует, R₃ является гидрокси и j, i, g и h отсутствуют, тогда (а) R₄ не может быть водородом; или (b) R₄ не может быть оксо, если отсутствуют e и f; (II) когда а присутствует, R₃ является гидрокси и j, i и g отсутствуют, h присутствует, тогда R₁ не может быть метиленом; (III) когда а, h и i присутствуют, тогда (а) по крайней мере, один из e или f присутствует, (b) R₁ является метиленом или (c) R₁ не является водородом; (IV) когда b присутствует, R₃ является оксо, g, h, i, j отсутствуют, R₅ является водородом, тогда (a) R₁ не может быть одним или двумя атомами водорода, если f отсутствует, или (b) если f присутствует, R₁ не может быть метилом; (V) когда b и j присутствуют и R₃ является оксо, тогда должен присутствовать, по крайней мере, один из e или f или R₁ должен быть метиленом; (VI) когда c присутствует, d отсутствует и R₃ является гидрокси, тогда (a) должен присутствовать, по крайней мере, один из e или f или (b) R₁ должен быть метиленом; (VII) когда c и d присутствуют и R₃ является метокси; тогда (a) должен присутствовать, по крайней мере, один из элементов e или f или (b) R₁ должен быть метиленом; (VIII) когда b присутствует, R₃ является гидрокси и R₅ является атомом водорода, тогда (a) должен присутствовать, по крайней мере, один из e или f или (b) R₁ должен быть метиленом.

Предпочтительным классом соединений является такой, в котором a присутствует и g, h или i означают необязательные двойные связи. Другой предпочтительный класс включает b, с или j в виде двойных связей. Еще один класс соединений включает с и d в виде двойных связей. Следующий класс включает R₂ в виде метила и е в виде двойной связи.

Термин "низший алкил", "низший алкокси" и т.д. охватывает углеродные цепи, содержащие 1-6 атомов углерода, предпочтительно 1-4 атома углерода. Галогенами являются I, Br, F и Cl.

Стероиды по настоящему изобретению изменяют функцию гипоталамуса и вететативной нервной системы индивидума. Предложен лиганд для хеморецептора, расположенный на поверхности назальной нейроэпителиальной клетки, где клетка является частью любой ткани, кроме обонятельного эпителия; и лиганд вводят в носовой ход индивидума таким образом, что лиганд специфически связывается с хеморецептором, приводя к изменению функции гипоталамуса у индивидума.

Все варианты осуществления настоящего изобретения включают и относятся к описываемым здесь функциональным эквивалентам стероидных структур и модифицированным стероидам, которые проявляют указанную функциональную эквивалентность, независимо от того, дается или нет полное описание модифицированных стероидов.

Краткое описание рисунков На фиг. 1 представлен синтез 1,3,5(10),16-эстратетраен-3-ола.

Фиг. 2А, 2В и 2C являются графическими изображениями электрофизиологического воздействия на потенциал рецепторов при местном введении определенных стероидов в вомероназальный орган мужчин (фиг. 2А) и обонятельный эпителий (фиг. 2C). Фиг. 2В является графическим сравнением воздействия эстрена на потенциал рецепторов вомероназального органа мужчин и женщин.

Фиг. 3 является графическим изображением электрофизиологического воздействия в результате локального введения определенных стероидов в вомероназальный орган мужчин (3А) и женщин (3В).

Фиг. 4 является изображением различных реакций вегетативной нервной системы мужчин на 1,3,5(10),16-эстратетраен-3-ил-ацетат. А = потенциал рецепторов нейроэпителия вомероназального органа; В = изменение кожногальванической реакции (К-Ом); C = изменение температуры кожи (^oC).

Фиг. 5 является изображением сравнительных изменений потенциала вомероназального органа после воздействия метиловым эфиром и ацетатом 1,3,5(10), 16-эстратетраен-3-ола.

Фиг. 6 является изображением полового диморфизма в виде местной реакции и реакции вегетативной нервной системы на раздражение вомероназального органа посредством вомероферинов. Различные вомероферины (200 фмолей) и контрольный растворитель вводили в соответствии с приведенным описанием 30 мужчинам и 30 женщинам (в возрасте от 20 до 45 лет). Гистограммы показывают среднюю реакцию испытуемых.

Фиг. 6A и В: измерение реакций по электровомероназограмме (EVG) у мужчин (а) и женщин (В) в соответствии с приведенным описанием.

Фиг. 6C и D: измерение электрического сопротивления кожи в соответствии с приведенным описанием. Изменения реакции (измеряемые в Ом) вследствие введения вомероферинов в вомероназальный орган испытуемых показаны для мужчин (C) и женщин (D).

Фиг. 6E и F: измерение альфа-ритма коры головного мозга в соответствии с приведенным описанием. Изменения реакции вследствие введения вомероферинов в вомероназальный орган мужчин (Е) и женщин (F).

Фиг. 6G и H: измерение температуры кожи (ST) в соответствии с приведенным описанием. Изменения реакции вследствие введения вомероферинов в вомероназальный орган показаны для мужчин (G) и женщин (H).

А = 1,3,5,(10),16-эстратетраен-З-ил-ацетат В = Андроста-4,16-диен-3-он C = 1,3,5(10),16-эстратетраен-3-ол D = 3-Метокси-эстра-1,3,5(10),16- тетраен E = Андроста-4,16-диен -3-oл F = Андроста-4,16-диен -3-oл Фиг. 7 является изображением электроольфактограмм, полученных у мужчин и женщин в результате раздражения обонятельного эпителия ольфактантами и вомероферинами А: 400 фмолей таких ольфактантов, как 1- карвон и цинеол, 200 фмолей вомероферинов А, В, C, D и А и стереоизомер E вводили по отдельности в виде импульсов длительностью в одну секунду в обонятельный эпителий 20 испытуемых (мужчин и женщин), при этом каждую реакцию EOG регистрировали в соответствии с приведенным описанием. Ольфактанты, а также вещества E и В вызвали значительную (p<0,01) местную реакцию. В: 400 фмолей таких ольфактантов, как 1-карвон и цинеол, не вызвали значительную реакцию EVG при введении в вомероназальный орган мужчин и женщин.

Фиг. 8 является изображением электрофизиологического воздействия следующих вомероферинов на вомероназальный орган 20 женщин: G = Андрост-4- ен-3-он H = Андроста-4,16-диен-3,6-дион J = 10,17-Диметилгона-4,13(17)-диен-3-он K = 1,3,5(10),16-Эстратетраен-3-ол-метиловый эфир L = 1,3,5(10),16-Эстратетраен-3-ил-пропионат EVG = Электровомероназограмма GSR = Кожно-гальваническая реакция EDA = Электрическое сопротивление кожи ST = Температура кожи Фиг. 9 является изображением электрофизиологического воздействия вомероферинов на вомероназальный орган 20 мужчин.

М = 1,3,5(10)-Эстратриен-3-ол На фиг. 10 представлен синтез эстра-1,3,5(10),6-тетраен-3-ола и эстра-4,16-диен-3-ола.

На фиг. 11 представлен синтез соединений, описанных в примерах с 16 по 19.

На фиг. 12 представлены стадии синтеза, описанного в примерах с 20 по 24.

На фиг. 13 представлены стадии синтеза, описанного в примерах с 25 по 28.

На фиг. 14 представлены стадии синтеза, описанного в примерах с 29 по 30.

На фиг. 15 представлены стадии синтеза, описанного в примерах с 31 по 36.

На фиг. 16 представлены стадии синтеза, описанного в примерах с 37 по 39.

На фиг. 17 представлены стадии синтеза, описанного в примерах с 40 по 46.

На фиг. 18 представлены стадии синтеза, описанного в примерах с 47 по 49.

На фиг. 19 представлены стадии синтеза, описанного в примерах с 50 по 51.

Фиг. 20A, 20B и 20C являются иллюстрацией данных электровомероназограммы, кожно-гальванической реакции и температуры кожи у женщин в отношении 13 эстранов, приведенных в таблице 1.

Фиг. 21 А, 21B и 21C являются иллюстрацией данных электровомероназограммы, кожно-гальванической реакции и температуры кожи у мужчин для 13 эстранов, приведенных в таблице 1.

Фиг. с 22А и В по 34А и В являются иллюстрацией данных электроэнцефалограммы (EEG) у мужчин (а) и женщин (в) для 13 эстранов, указанных на фиг. 20.

Подробное описание изобретения 1. Определения "Эмоциональная реакция" представляет собой временное состояние чувств. Типичными отрицательными эмоциональными реакциями являются чувство нервозности, напряженности, смущения, беспокойства, раздражения, гнева, ярости и другие. "Настроение" представляет собой более продолжительное состояние чувств, такое как чувство вины, печали, безнадежности, ненужности, раскаяния, страдания, чувство несчастья и тому подобные. "Черты характера" являются более постоянными аспектами человеческой личности. Типичными отрицательными чертами характера являются обидчивость, раскаяние, чувство вины, упрямство, чувство горечи, застенчивость, леность и другие.

"Андростановые стероиды" представляют собой алифатические полициклические углеводороды, имеющие четырехкольцевую стероидную структуру, метилированную по 10- и 13-положениям. Андростеновые стероиды представляют собой подгруппу андростанов, отличающихся наличием по крайней мере одной двойной связи. Если описываемым соединением не является гонан, то вполне понятно, что такое соединение имеет углеродную группу в 18-положении. Однако 18-норандростаны рассматриваются здесь также в качестве андростановых стероидов. Кроме того, все производные, имеющие описанные выше структурные характеристики, также относятся к андростановым стероидам.

Представленная далее структура показывает четырехкольцевую стероидную структуру, общую для андростеновых и эстреновых стероидов. Для описания расположения групп и заместителей используется следующая система нумерации: "Половой диморфизм" означает различие в воздействии фармацевтического средства или в реакции на него у мужских и женских особей одного вида. "Эффективное количество" лекарственного препарата означает количество и/или концентрацию, которая обеспечивает требуемое физиологическое и/или психологическое воздействие при его введении нуждающемуся субъекту. В данном случае таким субъектом является человек, нуждающийся в изменении или регулировании функции гипоталамуса, либо человек, нуждающийся в изменении физиологической или поведенческой модели, которая обычно определяется гипоталамусом. Эффективное количество данного лекарственного средства может изменяться в зависимости от пути введения. Например, при нанесении стероида в виде раствора на кожу лица больного эффективная концентрация составляет от около 1 до около 100 мкг/мл, предпочтительно от около 10 до около 50 мкг/мл и предпочтительнее всего от около 20 до около 30 мкг/мл. Если стероид вводят непосредственно в вомероназальный орган, эффективное количество составляет от около 1 пг до около 1 нг, предпочтительнее от около 10 до около 50 пг. Если стероид вводят в носовой ход в виде мази, крема, аэрозоля и подобного вещества, эффективное количество составляет от около 100 пг до около 100 мкг, предпочтительно от около 1 нг до около 10 мкг. Из этого следует, что некоторые лекарственные средства могут быть эффективными при введении одними способами и неэффективными при введении другими способами.

"Гипоталамус" является частью промежуточного мозга, представляющей собой вентральную перегородку третьего желудочка под гипоталамической бороздой и включающей структуры, образующие основание желудочка, в том числе и структуры, образующие зрительный перекрест, серое вещество головного мозга, воронку полости носа и сосцевидное тело. Гипоталамус регулирует состояние вегетативной нервной системы и управляет некоторыми физиологическими и поведенческими функциями, в частности агрессивностью и паническим страхом, половой мотивацией, сохранением равновесия в воде, глюкозным и жировым обменом, чувством голода, температурой тела, внутренней секрецией и другими. Гипоталамус является также источником вазопрессина, который регулирует кровяное давление, и окситацина, который вызывает роды и выделение молока. Все функции гипоталамуса можно регулировать с помощью терапии полусинтетическими препаратами, описываемой здесь.

"Лиганд" в используемом здесь значении представляет собой молекулу, которая действует в качестве химического сигнала путем специфического связывания с молекулой рецептора, расположенной на поверхности клетки рецептора, инициируя таким образом передачу сигнала через поверхность клетки. Связывание лигандов с хемосенсорными рецепторами можно измерить. Хемосенсорная ткань, такая как вомероназальный нейроэпителий или обонятельный нейроэпителий, содержит множество нейрорецепторных клеток, на каждой из которых имеется, по крайней мере, один рецептор. Многие молекулы рецептора обладают идентичной лигандной специфичностью. Поэтому, когда на ткань воздействует лиганд, в отношении которого она обладает специфичностью (например, воздействие полусинтетического продукта на вомероназальный орган), можно измерить суммарное изменение потенциала поверхностного рецептора клетки.

"Низший алкил" означает разветвленную или неразветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, например метил, этил, н-пропил, изобутил и другие. "Алкокси" имеет обычное значение и представляет собой группу -OR, в которой R является алкилом.

"Феромон" - это вещество, которое является химическим средством связи между членами одного и того же вида благодаря секреции и способности восприятия. У млекопитающих феромоны обычно распознаются рецепторами в вомероназальном органе носа. Обычно, феромоны влияют на развитие, репродукцию и поведение, связанное с этими функциями. "Полусинтетический продукт" является более общим термином, который включает в себя феромоны и описывает вещество из любого источника, которое действует в качестве хемосенсорного мессенджера, связывается со специфическим нейроэпителиальным рецептором и вызывает физиологический или поведенческий эффект. "Вомероферин" является семиохимическим веществом, физиологическое действие которого опосредовано вомероназальным органом.

Пикограмм (пг) соответствует 0,001 нанограмму (нг). Нанограмм равен 0,001 микрограмму (мкг). Микрограмм равен 0,001 миллиграмму.

II. Способы осуществления изобретения А. Эстрены, используемые в изобретении Настоящее изобретение частично относится к некоторым эстреновым стеровдам, которые структурно родственны эстрадиолу (который также известен как 1,3,5(10)-эстратриен -3,17- диол). Стероиды, входящие в эту группу, характеризуются наличием ароматического 1,3,5(10)-А-кольца и гидроксила или производного гидроксила в 3-положении.

Эстрены, особенно пригодные для использования по настоящему изобретению, включают такие соединения, в которых, независимо, R₁ = оксо - гидрокси, водород; R₂ = метил, водород (как это указано в формуле 1).

Большинство этих стероидов и их производные в виде глюкуронидов, сульфатов, ципионатов и бензоатов известны в этой области и коммерчески доступны; например, от фирм Sigma Chemical Co., Aldrich Chemical Co. и т.д. Алкоксипроизводные и их получение также известны и рассмотрены в патенте США N 2984677, который включен здесь в качестве ссылки.

В таблице 1 представлены эстрены, входящие в настоящее изобретение, но не ограничивающие его объем. В приводимых ниже схемах синтеза показан синтез промежуточных соединений и субструктур с целью получения этих эстренов (прилагаются в конце описания).

НОВЫЕ ЭСТРАНЫ Эстра-1,3,5(10),6,16-пентаен-3-ил-ацетат (ацетат соединения E4/N1).

Эстра-1,3,5(10),7-тетраен-3-ол (E9/N2).

3-Гидроксиэстра-1,3,5(10),16-тетраен-6-он (E6/N1).

6-Оксоэстра-1,3,5(10),16-тетраен-3-ил-ацетат (ацетат соединения E6/N1).

17-Метиленэстра- 1,3,5,7,9-пентаен-3-ол (E10/N3).

Эстра-1,3,5(10),16-тетраен -3,6- диен (E12/B1).

6- Гидроксиэстра-1,3,5(10), 16-тетраен-3-ил-ацетат (ацетат соединения E12/N1).

Эстра-4,16-диен -3- ол (E3/N1).

17-Метилен-6-оксоэстра-1,3,5(10)-триен-3- ил-ацетат (ацетат соединения E6/N3).

Эстра-4,9,16-триен-3-он (E5/N1).

Эстра-1,3,5,7,9,16-гексаен-3-ол (E10/N1).

Эстра-1,3,5(10),6-тетраен-3-ол (E4/N2).

3-Метоксиэстра-2,5(10),16-триен (E8/N1).

10-Гидроксиэстра-4,16-диен-3-он (E7/N1).

17-Метиленэстра-1,3,5(10),7-тетраен-3-ол (E9/N3).

Эстра-5(10),16-диен -3- ол ( 3- эпимер соединения E11/N1).

Эстра-5(10),16-диен -3- ол (E11/N1).

17-Метиленэстра-4-ен-3-он (E1/N3).

Эстра-1,3,5,7,9,16-гексаен-3-ил-ацетат (ацетат соединения E10/N1).

17-Метилгона-4,13(17)-диен -3- ол (E3/N4).

Эстра-1,3,5,(10),7,16-пентаен-3-ол (E9/N1).

3-Метокси-17-метиленэстра-2,5(10)-диен (E8/N3).

17-Метиленэстра-4-ен -3- ол (E3/N3).

17-Метиленэстра-1,3,5(10)-триен -3,6- диол (E12/N3).

Эстра-1,3,5(10),7,16-пентаен-3-ил-ацетат (ацетат соединения E9/N1).

Эстра-1,3,5(10),6,16-пентаен-3-ол (E4/N1).

17-Метиленэстра-1,3,5(10),7-тетраен-3-илацетат (ацетат соединения E9/N3) (Синтез подструктур см. в конце описания). G. Michael Blackburn, Brian F. Taylor, and Andrew F. Worrall, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 1986, т. XXIII, N 2, стр. 197.

Синтезируемые соединения включают эти подструктуры вместе с их производными; то есть 17-фтор-N1 в сочетании с E1, E2, E3, E5, E6, E7, E11 или E12. А также 17-иод-N1 в сочетании с E2, E6 или E12.

В. Методы синтеза Общие приемы синтеза стероидов хорошо известны специалистам в этой области (см., например, Fieser, L. F. and М. Fieser, Steroids, Reinhold, N.Y., 1959). Время и температуру реакций в тех случаях, когда это необходимо, можно определить обычными способами. После добавления необходимых реагентов смесь перемешивают в инертной атмосфере и отбирают аликвоты с интервалами в один час. Аликвоты подвергают анализу посредством тонкослойной хроматографии для определения расходования исходного продукта, после чего начинают процедуру обработки. Если исходный продукт не расходуется в течение двадцати четырех часов, эту смесь нагревают с обратным холодильником и через каждый час анализируют аликвоты, как выше, до тех пор, пока исходного продукта не останется. В этом случае, прежде чем приступить к обработке, реакционную смесь охлаждают.

Алкоксипроизводные эстренов получают из соответствующих гидроксистероидов путем взаимодействия с таким алкилирующим агентом, как фтороборат триметилоксония, фтороборат триэтилоксония или метилфторосульфонат, в инертном хлоруглеродном растворителе, таком как метиленхлорид. Альтернативно, алкилирующие агенты, такие как алкилгалогениды, алкилтозилаты, алкимезилаты и диалкилсульфат, можно использовать с таким основанием, как оксид серебра или оксид бария, в полярных апротонных растворителях, таких как, например, ДМФ, ДМСО и гексаметилфосфорамид. Альтернативно, основание, такое как K₂CO₃, можно использовать в растворителях, таких как этанол или ацетон.

Очистку продуктов осуществляют с помощью хроматографии и/или кристаллизации, как известно специалистам в этой области.

С. Фармацевтические композиции и способы применения Осуществлением объекта изобретения является способ изменения функции гипоталамуса человека. Другим осуществлением является изменение функций вегетативной нервной системы индивидума. Эти функции вегетативной нервной системы включают, но не ограничиваются ими, частоту сердечных сокращений, частоту дыхания, электроэнцефалограмму (процентное значение альфа-ритма коры головного мозга), температуру тела и другие. Другие осуществления по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, способы ослабления отрицательного эмоционального воздействия, плохого настроения или негативных черт характера человека. Другое осуществление является способом лечения предменструального стресса у женщин. Все эти варианты осуществляются путем несистемного назального введения некоторых эстреновых стероидов и их комбинаций.

Этот способ введения отличается от альтернативных способов, например приема внутрь или инъекций, тем, что при таком применении достигается непосредственное контактирование с вомероназальным органом. В соответствии со способами по настоящему изобретению соответствующий лиганд наносят непосредственно на хеморецепторы в носовом ходе и вомероназальном органе без использования таблеток или игл, то есть неинвазивным способом. Воздействие лекарственного средства достигается путем связывания описанных выше лигандов со специфическими рецепторами нейроэпителиальных клеток в носу, предпочтительно в вомероназальном органе. При этом способе введения воздействие лекарственного средства происходит через нервную систему, а не через сердечно-сосудистую систему, в результате чего функцию мозга можно регулировать без необходимости преодоления гематоэнцефалического барьера. Эти способы лечения предполагают прямое воздействие на гипоталамус через нервную систему, поскольку существует всего один синаптический стык между рецепторами феромона и гипоталамусом. Поскольку сенсорные нервы связаны с определенным местом в мозгу, этот способ отличается высоким специфическим воздействием лекарственного средства, в результате чего существенно сокращается вероятность возникновения нежелательных побочных эффектов.

Контактирование с вомероназальным органом имеет важное значение, потому что он связан с хеморецепторной/феромональной функцией. Вомероназальный орган состоит из двух слепых трубчатых дивертикулов, которые расположены у нижней границы носовой перегородки. Вомероназальный орган содержит нейроэпителий, аксоны которого непосредственно контактируют с миндалевидным телом, а оттуда - с гипоталамусом. Существование вомероназального органа документально подтверждено у большинства наземных позвоночных, в том числе и у плода человека; однако считалось, что у взрослых людей этот орган оставался рудиментарным (См. выше Johnson, et al.).

Описанные здесь активные соединения или их сульфаты, ципионаты, бензоаты, пропионаты, галогенаты или глюкуронаты можно вводить как таковые, но предпочтительно использовать их в виде композиций. Их получают в жидкой дозированной форме, например в виде жидкостей, суспензий и подобных форм, предпочтительно предназначенных для одного введения точной дозы. Жидкие дозированные формы можно вводить в нос в виде капель или аэрозоля.

Альтернативно, активное соединение можно получить в виде крема или мази и вводить локально в носовую полость. Другим альтернативным способом введения может быть регулируемое высвобождение этих агентов из капсулы, изготовленной из силикона и природных полимеров, таких как желатин и целлюлоза. Скорость высвобождения можно регулировать соответствующим подбором полимерной системы с определенной скоростью диффузии (Langer R. S. and Peppas N. A. , Biomaterials 2201, 1981). Природные полимеры, такие как желатин и целлюлоза, медленно растворяются в содержимом в течение от нескольких минут до нескольких часов, в то время как силикон остается нетронутым в течение месяцев. Композиции содержат приемлемые фармацевтические носитель или наполнитель и одно или несколько активных соединений эстрена формулы I. Кроме того, композиции могут содержать другие лекарственные средства, фармацевтические средства, носители, адьюванты и т.д.

Наиболее вероятным способом попадания феромона в организм человека является вдыхание природного феромона, находящегося на коже другого человека. Некоторые 16-андростеновые стероиды, включая 5- андрост-16-ен 3- ол и 5- андрост-16-ен-3-он, 4,16-андроста-диен-3-он, 5- андростадиен -3- ол и, возможно, 5- андростадиен -3- ол, вырабатываются организмом человека и могут присутствовать на коже. Установлено, что естественным образом максимальная концентрация 16-андростенового стероида на коже человека составляет от 2 до 7 нг/см². Установлено, что при близком контакте человек подвергается воздействию не более 700 нг природного стероида. Поскольку эти соединения являются относительно нелетучими, то установлено, что человек вдыхает не более 0,7 пг природного стероида с кожи другого человека. Из этого вдыхаемого количества лишь 1% достигает рецепторов вомероназального органа. Таким образом, установленный максимум воздействующих природных феромонов составляет 0,007 пг.

Количество вводимого активного соединения, конечно, будет зависеть от подвергаемого лечению субъекта, серьезности заболевания, способа и частоты введения и определяется лечащим врачом. Однако однократная доза, равная, по меньшей мере, около 10 пикограммам, введенная непосредственно в полость вомероназального органа, оказывается эффективной для вызова временной реакции вегетативной нервной системы. При введение в полость носа доза составляет от около 100 пикограммов до около 100 микрограммов, предпочтительно от около 1 нанограмма до около 10 микрограммов, еще предпочтительнее от 10 нанограммов до 1 микрограмма. Частота введения, желательно, изменяется от одного раза в час до одного раза в месяц, предпочтительно от 8 раз/день до одного раза каждый другой день, более предпочтительно от 1 до 3 раз в день. Мази, содержащие одно или несколько активных соединений и, необязательно, фармацевтические адъюванты в носителе, таком как, например, вода, физиологический раствор, водный раствор декстрозы, глицерин, этанол и тому подобное, можно получить на такой основе, как, например, вазелиновое желе, лард или ланолин.

Жидкие фармацевтические композиции можно получить путем растворения, диспергирования и т.д. указанного выше активного соединения и, необязательно, фармацевтических адъювантов в носителе, таком как, например, вода, физиологический раствор, водный раствор декстрозы, глицерин, этанол и тому подобное, в результате чего образуется раствор или суспензия. При желании вводимая фармацевтическая композиция может также содержать минимальные количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие средства, pH буферирующие агенты и тому подобное, например ацетат натрия, монолаурат сорбитана, триэтаноламиноацетат натрия, триэтиламиноолеат и т.д. Современные способы получения таких дозированных форм хорошо известны или будут понятны специалистам в данной области; например, см. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 15th Ed., 1975. Композиция или состав, предн