Производные пирона и их фармацевтически приемлемые соли, промежуточные соединения для их получения, фармацевтическая композиция с антивирусной и антибактериальной активностью на их основе, способ лечения вызванных ретровирусом инфекции или заболевания

Производные пирона и их фармацевтически приемлемые соли, промежуточные соединения для их получения, фармацевтическая композиция с антивирусной и антибактериальной активностью на их основе, способ лечения вызванных ретровирусом инфекции или заболевания

Реферат

 

Описываются новые производные пирона общей формулы I, где X - группа формулы OR₄, где R₄ означает водород, неразветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, разветвленный или циклический алкил с 3 - 7 атомами углерода, Y - кислород, группа C(R₄)₂ или NR₄, где R₄ имеет вышеуказанное значение, R₁ и R₂ независимо означают группу [CH₂]_n1 - [W₁]_n2 - [Ar]_n2 - [CH₂]_n3 - [W₂]_n4 - R₅, где n₁ - n₄ и R₅ имеют нижеуказанное значение, при этом, если радикал W₁ означает гетероатом, то n₁ - число 1 - 4, или R₁ и R₂ вместе могут образовать 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, незамещенное или замещенное по меньшей мере одним из нижеуказанных остатков R₅, R₃ - группа формулы [W₃] - [CH₂] _n3 - [W₄]_n4 - [Ar]_n2 - [CH₂]_n3 - [W₂]_n4 - R₅, где n₁, n₂, n₃, n₄ и n₅ независимы и означают число 0-4,0 - 1,04-4, 0-1 и 0-2 соответственно. W₁, W₂ и W₄ независимы и означают кислород, группы OCONR₅, S(O)_n5, CO, NR₅, C(R₅)₂, W₃ выбран из группы, включающей кислород, S(O)_n5, NR₅, R₅ независимо означают водород или остаток Ar и неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, незамещенные или замещенные по меньшей мере одним остатком, выбранным из группы, включающей CO₂R₄, CON(R₄)₂, OR₄, хлор, бром, фтор, трифторметил, радикал Ar, или же 2 радикала R₅ вместе образуют незамещенное кольцо с 3 - 7 атомами, а Ar независимо означает фенил, нафтил, бензо[1,3] диоксол, имидазолил, пиримидинил, тиенил, циклоалкил с 3 - 6 атомами, незамещенные или замещенные остатками, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, циано, амино, трифторметил и радикал формулы (CH₂)_n6R₄ и (CH₂)_n6OR₄, где n6 независимо означает число 0 - 3, а R₄ имеет вышеуказанное значение, или их фармацевтически приемлемые соли. Соединения могут представлять собой активное вещество фармацевтической композиции, обладающей антивирусной и антибактериальной активностью. Описываются также промежуточные соединения для получения производных пирона формулы I, а также способ лечения вызванных ретровирусом инфекции или заболевания путем введения производных пирона формулы I в терапевтически эффективном количестве. 4 с. и 16 з.п. ф-лы, 4 табл.

Изобретение относится к новым кислородсодержащим гетероциклическим соединениям с биологической активностью, в частности к производным пирона, фармацевтической композиции с антивирусной и антибактериальной активностью на их основе и способу лечения вызванных ретровирусом инфекции или заболевания.

В заявке WO 89/07939 описываются производные кумарина, которые обладают биологической активностью, в частности антивирусной и антибактериальной активностью.

Задачей изобретения является расширение ассортимента кислородсодержащих гетероциклических соединений, обладающих биологической активностью, в частности антивирусной и антибактериальной активностью.

Поставленная задача решается предлагаемыми производными пирона общей формулы (I) где X - группа формулы OR₄, где R₄, водород, неразветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, разветвленный или циклический алкил с 3-7 атомами углерода, Y - кислород, группа C(R₄)₂, или NR₄, где R₄ имеет вышеуказанные значения, R₁ и R₂ независимо означают группу [CH₂]_n1-[W₁]_n2-[Ar]_n1- [CH₂]_n3-[W₂] _n4-R₅, где n₁ - n₄ и R₅ имеют нижеуказанное значение, при этом если радикал W₁ означает гетероатом, то n₁ - число 1 - 4, R₁ и R₂ вместе могут образовать 3-, 4-, 5-, 6- или 7- членное кольцо, незамещенное или замещенное по меньшей мере одним из нижеуказанных остатков R₅, R₃ - группа формулы [W₃]-[CH₂]_n3-[W₄]_n4-[Ar]_n2-[CH₂]_n3-[W₂]_n4-R₅, где n₁, n₂, n₃, n₄ и n₅ независимы и означают число 0-4, 0-1, 0-4, 0-1, 0-2 соответственно.

W₁, W₂ и W₄ независимы и означают кислород, группы OCONR₅, S(O)_n5, CO, NR₅, C(R₅)₂, W₃ выбран из группы, включающей кислород, S(O)_n5, NR₅, R₅ независимо означает водород или остаток Ar и неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенные или замещенные по меньшей мере одним остатком, выбранным из группы, включающей CO₂R₄, CON(R₄)₂, OR₄ хлор, бром, фтор, трифторметил, радикал Ar, или же 2 радикала R₅ вместе образуют незамещенное кольцо с 3-7 атомами, а Ar независимо означает фенил, нафтил, бензо[1,3]диоксол, имидазолил, пиримидинил, тиенил, циклоалкил с 3-6 атомами, незамещенные или замещенные остатками, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, циано, амино, трифторметил и радикал формулы (CH₂)_n6R₄, (CH₂)_n6OR₄, где n₆ независимо означает число 0-3, а R₄ имеет вышеуказанное значение, или их фармацевтически приемлемые соли.

В первую группу предпочтительных производных пирона общей формулы (I) входят соединения, у которых X - группа формулы OR₄, Y - группа формулы C(R₄)₂ или NR₄.

Примерами таких соединений являются 5-(3-хлорфенил)-2-[(2-фенилэтил)тио]-1,3-циклогександион, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(2-фенилэтил)тио]-2(1H)- пиридинон, 5,6-дигидро-4-окси-1-метил-6-фенил-3-[(2-фенилэтил)тио] -2(1H)- пиридинон, 4-окси-3-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио]-6-фенил-5,6-дигидро-1H- пиридин-2-он, 4-окси-3-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио] -6-фенил-6-(2-фенилэтил)- 5,6-дигидро-1H-пиридин-2-он, 3-окси-2-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио] -5-фенил-5-(2-фенилэтил)- циклогекс-2-енон, 3-окси-2-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио]-5-фенил-циклогекс-2-енон.

Во вторую группу предпочтительных производных пирона общей формулы (I) входят соединения, у которых X - группа формулы OR₄, Y - кислород, R₁ и R₂ - часть 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца, незамещенного или замещенного остатками, выбранными из группы, включающей водород и неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода.

Примерами таких соединений являются 2,3-дигидро-4'-окси-3,3-диметил-5'-[(2-изопропилфенил)тио] - спиро[4H-1-бензопиран-4,2'-[2H]пиран]-6'(3'H)-он, 2,3-дигидро-4'-окси-2,2-диметил-5'-[(5-метил-2-изопропилфенил) тио] -спиро[1H-инден-1,2'-[2H]пиран]-6'(3'H)-он, 2,3-дигидро-4'-окси-5'-[(5-метил-2-изопропилфенил)тио] - спиро[1H-инден-1,2'-[2H]пиран]-6'(3'H)-он, 4''-окси-5''-[(5-метил-2-изопропилфенил)тио] -диспиро [циклопропан-1,2'(3'H)-[1 H]инден-1',2''-[2H]пиран]-6''(3''H)-он, 3,4-дигидро-4'-окси-5'-[(5-метил-2-изопропилфенил)тио]- спиро[нафтален-1(2H), 2'-[2H]пиран]-6'(3'H)-он, 3,4-дигидро-4'-окси-2,2'диметил-5'-[(5-метил-2- изопропилфенил)тио] -спиро[нафтален-1,2'-[2H]пиран]-6'(3'H)-он, 3', 4'-дигидро-4''-окси-5''-[(5-метил-2-изопропилфенил)тио] - диспиро[циклопропан-1,2'(1'H)-нафтален-1,2''[2H]пиран]-6''(3''H)-он.

В третью группу предпочтительных производных пирона общей формулы (1) входят соединения, у которых X - OR₄, Y - кислород, R₂ - водород.

Примерами таких соединений являются 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(фенилметил)тио-2H]-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(3-фенилпропил)тио]-2H-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(2-феноксиэтил)тио]-2H-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-метоксифенил)-3-[(фенилметил)тио] -2H- пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-метилтиофенил)-3-[(фенилметил)тио] -2H- пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-метилфенил)-3-[(фенилметил)тио]-2H- пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[4-(1,1 -диметилэтил)фенил]-3-[(фенилметил) тио]-2H-пиран-2-он, 6-(4-хлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-2H-пиран- 2-он, 6-(3-хлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-2H- пиран-2-он, 5,6-дигидро-3-1(2-фенилэтил)тио] -6-[4-(фенилметокси)фенил] -2H- пиран-2-он, 5,6-дигидро-6-(4-метоксифенил)-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-2-он, 5,6-дигидро-6-(4-метилтиофенил)-3-[(2-фенилэтил)тио]- 2H-пиран-2-он, 5,6-дигидро-6-(4-метилфенил)-3-[(2-фенилэтил)тио]- 2H-пиран-2-он, 6-[1,1'-бифенил]-4-ил-5,6-дигидро-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран- 2-он, 5,6-дигидро-6-[4-(1,1 -диметилэтил)фенил] -3-[(2-фенилэтил) тио]-2H-пиран-2-он, 6-(3-хлорфенил)-5,6-дигидро-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-2-он, 6-[([1.1'-бифенил] -4-илокси)метил] -5,6-дигидро-3-[(2-фенилэтил) тио]-2H-пиран-2-он, 4-[2,3-дигидро-4-окси-6-оксо-5-[(фенилметил)тио] -2H-пиран-2- ил]бензонитрил, 6-(4-трифторметилфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил)тио] - 2H-пиран-2-он, 6-(3,5-дихлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил)тио] -2H- пиран-2-он, 6-(пентафторфенил)-5,6-дигидpo-4-oкcи-3-[(фенилметил)тиo] -2H- пиpaн-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(3-метилфенил)-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H- пиран-2-он, 6-(2-хлорфенил)-5,6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-2H-пиран- 2-он, 1-[4-[3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-5-[(2-фенилэтил)тио] -2H-пиран- 2-ил]-фенил]-5-фенил-1H-пиррол-2-пропановую кислоту, 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-оксифенил)-3-[(фенилметил)тио]-2H-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(4-оксифенил)-3-[(2-фенилэтил)тио)-2H-пиран- 2-он, [4-[5,6-дигидро-4-окси-2-оксо-3-[(фенилметил)тио] -2H-пиран-6-ил] фенокси]уксусную кислоту, [4-[5,6-дигидро-4-окси-2-оксо-3-[(2-фенилэтил)тио] -2H-пиран- 6-ил]-фенокси]уксусную кислоту, сложный этиловый эфир [4-[5,6-дигидро-4-окси-2-оксо-3- [(фенилметил)-тио]-2H-пиран-6-ил]фенокси]уксусной кислоты, сложный этиловый эфир [4-[5,6-дигидро-4-окси-2-оксо-3- [(2-фенилэтил)-тио]-2H-пиран-6-ил]фенокси]уксусной кислоты, 5,6-дигидро-4-окси-6-[4-(2-оксиэтокси)фенил]-3-[(фенилметил) тио]-2H-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[4-(2-оксиэтокси)фенил] -3- [(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-2-он, 4-[5,6-дигидро-4-окси-2-оксо-3-[(фенилметил)тио] -2H-пиран-6- ил]-бензойную кислоту, 4-[5,6-дигидро-4-окси-2-оксо-3-[(2-фенилметил)тио]-2H-пиран-6-ил]- бензойную кислоту, 5,6-дигидро-4-окси-6-[4-(оксиметил)фенил]-3-[(фенилметил)тио]- 2H-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[4-(оксиметил)фенил] -3-[(2-фенилэтил)тио] - 2H-пиран-2-он.

В четвертую группу предпочтительных производных пирона общей формулы (I) входят соединения, у которых X - OR₄, Y - кислород, R₃ - группа формулы -S(O)_n5-[CH₂]_n3- [W₄]_g4-[Ar]_n2-[CH₂]_n3- [W₂]_n4-R₅, в частности группы формул -S-[CH₂]_n3-[W₄]-[Ar]_n2-[CH₂]_n3- [W₂]n₄-R₅ или -S-[Ar]_n2-[CH₂]_n3- [W₂]_n4-R₅, R₁ и R₂ не означают водород и не являются частями незамещенного или замещенного 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца.

Примерами таких соединений являются 6-[1,1'-бифенил] -4-ил-6-бутил-5,6-дигидро-4-окси-3-[(2- фенилэтил)тио] -2H-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(2-метилпропил)-6-фенил-3-[(фенилметил)тио]- 2H-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(2-метилпропил)-6-фенил-3-[(2- фенилэтил)тио]-2H-пиран-2-он, 6-бутил-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(фенилметил)тио]-2H- пиран-2-он, 6-[1,1'-бифенил] -4-ил-6-бутил-5,6-дигидро-4-окси-3-[(фенилметил) тио]-2H-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(фенилметил)тио]-6-пропил-2H-пиран- 2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-пропил-2H-пиран- 2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-пентил-6-фенил-3-[(фенилметил)тио]-2H- пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-пентил-6-фенил-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H- пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-6-фенил-3-[(фенилметил)тио] - 2H-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-6-фенил-3-[(2-фенилэтил)тио]- 2H-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-3-[(фенилметил)тио]-2H-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-3-[(фенилметил)тио] - 2H-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-3-[(2-фенилэтил)тио] - 2H-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[4-[2-(4-морфолинил)этокси] фенил] -6-(2- фенилэтил)-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-2-он, N-(1,1-диметилэтил)-1-[[3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-5- [(2-фенилэтил)-тио]-2H-пиран-2-ил]метил]циклогексанкарбоксамид, сложный фенилметиловый эфир 2-(1-метилэтил)-2-[[3,6-дигидро-4- окси-6-оксо-2-фенил-5-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-2-ил]метил] гидразинкарбоновой кислоты, 5,6-дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-3-[[2-(1-метилэтил)фенил] тио]-6-фенил-2H-пиран-2-он, 3-[[5-этил-2-(1-метил-2-оксиэтил)фенил] тио] -5,6-дигидро-4- окси-6,6-дифенил-2H-пиран-2-он, 5-[5-[(2-циклопентил-5-изопропилфенил)тио] -3,6-дигидро-4- окси-6-оксо-2-фенил-2H-пиран-2-ил]пентановую кислоту, 5,6-дигидро-4-окси-3-[[5-(2-оксиэтил)-3-(2-фенилэтил)-2- изопропилфенил] -тио]-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он, 4-[[5,6-дигидро-4-окси-2-оксо-6,6-дифенил-2H-пиран-3- ил]тио]-2-оксииндан, 3-[[4,5-диэтил-2-(1-оксиэтил)фенил] тио]-5,6-дигидро-4-окси-6- фенил-6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он, 3-[(1,4-ди-трет. бутил-1H-имидазол-2-ил)тио] -5,6-дигидро-4-окси- 6-(2-фенилэтил)-6-фенил-2H-пиран-2-он, 1-окси-4-[2-[4-окси-5-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио] -6-оксо-2- фенил-3,6-дигидро-2H-пиран-2-ил]этил]-1H-пиридин-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-[2-(1H-индол-5-ил)этил] -3-[(2-изопропил-5- метилфенил)тио]-6-фенил-2H-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-фенил-6-[5- (фенилметил)амино-2,2-диметил-пентил]-2H-пиран-2-он, бензиламид 5-[4-окси-5-[(2-изопропилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил- 3,6-дигидро-2H-пиран-2-ил]-4,4-диметил-пентановой кислоты, 5,6-дигидро-4-окси-6-(5-оксипентил)-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6- фенил-2H-пиран-2-он, сложный трет. бутиловый эфир 5-[4-окси-5-[(2-изопропил-5- метилфенил)-тио]-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро-2H-пиран-2- ил]пентановой кислоты, сложный метиловый эфир 5-[4-окси-5-[(2- изопропилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро-2H-пиран-2- ил]пентановой кислоты, сложный этиловый эфир 5-[4-окси-5-[(2- изопропилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро-2H-пиран-2- ил]пентановой кислоты, сложный пропиловый эфир 5-[4-окси-5-[(2- изопропилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро-2H-пиран-2- ил]пентановой кислоты, сложный изопропиловый эфир 5-[4-окси-5-[(2- изопропилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро-2H-пиран-2- ил]пентановой кислоты, сложный трет. бутиловый эфир 5-[4-окси-5- [(2-изопропилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро-2H-пиран-2- ил]пентановой кислоты, сложный бензиловый эфир 5-[4-окси-5-[(2- изопропилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро-2H-пиран-2- ил]пентановой кислоты, 4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-(2-фенилэтил)-6-пропил- 5,6-дигидро-2H-пиран-2-он, 4-окси-6-изобутил-3-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио] -6-(2- фенилэтил)-5,6-дигидро-2H-пиран-2-он, сложный эфир 5-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио] -6-оксо- 2-фенил-2-(2-фенилэтил)-3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил-уксусной кислоты, сложный эфир 2-[2-(бензо[1,3]диоксол-5-ил)этил]-5-[(2- изопропил-5-метилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро-2H-пиран- 4-ил-пропионовой кислоты, 5-[4-изобутирилокси-5-[(2-изопропилфенил)тио] -6-оксо-2-фенил- 3,6-дигидро-2H-пиран-2-ил]-пентановую кислоту.

В пятую группу предпочтительных производных пирона общей формулы (I) входят соединения, у которых X - OR₄, Y - кислород, R₁ и R₂ не означают водород и не являются частями незамещенного или замещенного 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца, R₃ - группа формулы [W₃]-[CH₂]_n3- [W₄]_n4-[Ar]_n2-[CH₂]_n3- [W₂]_n4-R₅, где W₃ означает кислород.

Примерами таких соединений являются 5,6-дигидро-4-окси-3-[5-метил-2-(1-метилэтил)фенокси] -6-фенил- 6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он, 4-окси-3-(2-изопропилфенокси)-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-5,6-дигидро- 2H-пиран-2-он, 4-окси-3-(2-изопропил-5-метилфенокси)-6-фенил-6-(2-фенилэтил)- 5,6-дигидро-2H-пиран-2-он, 3-(2-трет. бутилфенокси)-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-5,6- дигидро-2H-пиран-2-он, 5-[5-(2-циклопентилфенокси)-4-окси-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро- 2H-пиран-2-ил]пентановую кислоту, 4-окси-3-(2-изопропил-5-метилфенокси)-6-(2-фенилэтил)-6-пропил- 5,6-дигидро-2H-пиран-2-он, 6-циклопентилметил-4-окси-3-(2-изопропилфенокси)-6-фенил-5,6- дигидро-2H-пиран-2-он.

В шестую группу предпочтительных производных пирона общей формулы (I) входят соединения, у которых X - OR₄, Y - кислород, R₁ и R₂ не означают водород и не являются частями незамещенного или замещенного 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членного кольца, W₃ - группа формулы NR₅.

Примерами таких соединений являются: 5,6-дигидро-4-окси-6-(3-метилбутил)-3-[(4-метилпентил) (фенилметил)-амино]-6-фенил-2H-пиран-2-он, 3-диизобутиламино-5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-2H-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-6-(2-фенилэтил)-6-фенил-3-(N-фенил- N-пропиламино)-2H-пиран-2-он, 5,6-дигидро-4-окси-3-[(2-изопропил-5-метилфенил)амино] -6,6- дифенил-2H-пиран-2-он, 6-бутил-3-[(1,4-ди-трет. бутил-1H-имидаэол-2-ил)амино]-5,6- дигидро-4-окси-6-фенил-2H-пиран-2-он, 3-(циклопропилфениламино)-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-5,6- дигидро-2H-пиран-2-он, N-[3-[циклопропил[4-окси-2-оксо-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-5,6- дигидро-2H-пиран-3-ил]амино]фенил]-бензолсульфонамид, 3-(циклопропилфениламино)-4-окси-6-(2-фенилэтил)-6-пропил-5,6- дигидро-2H-пиран-2-он, 4-окси-6-изобутил-6-(2-фенилэтил)-3-(фенилпропиламино)-5,6- дигидро-2H-пиран-2-он, N-[4-окси-2-оксо-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-5,6-дигидро-2H-пиран-3- ил] -N-фенилметансульфонамид, N-[6-(2-бензо[1,3] диоксол-5-ил-этил)-4-окси-2-оксо-6-фенил-5,6- дигидро-2H-пиран-3-ил]-N-(3-метилбутил)бензолсульфонамид, 3-[циклопентил(циклопентилметил)амино] -4-окси-6-фенил-6-(2- фенилэтил)-5,6-дигидро-2H-пиран-2-он.

В седьмую группу предпочтительных производных пирона общей формулы (I) входят соединения, выбранные из группы, включающей 5,6-дигидро-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он, 6-(2-бензо[1,3] диоксол-5-ил-этил)-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил- 2H-пиран-2-он, 6-(циклопентилметил)-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-2H-пиран-2-он, 5-(3,6-дигидро-4-окси-6-оксо-2-фенил-2H-пиран-2-ил)-пентановую кислоту.

Соединения согласно изобретению являются нетоксичными в концентрациях, равных или больше 100 мкм.

Некоторые соединения общей формулы (I) способны к образованию фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, и/или фармацевтически приемлемых солей с основаниями.

Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений общей формулы (I) включают соли с нетоксичными неорганическими кислотами, такими как, например, хлористоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, фтористоводородная кислота, фосфористая кислота и т.п., а также соли с нетоксичными органическими кислотами, такими как, например, алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, замещенные фенилом алканкарбоновые кислоты, оксиалканкарбоновые кислоты, алкандикарбоновые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфокислоты и т.д. Таким образом соли включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, вторичный фосфат, первичный фосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, трифторацетат, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, малеат, тартрат, метансульфонат и т.п. Данным изобретением также охватываются соли с аминокислотой, такие как, например, аргинат и т.п., а также глюконат и галактуронат (см., например, S. M. Berge, и др., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66:1 -19, 1977 г.).

Кислотно-аддитивные соли основных соединений получают в результате взаимодействия свободного основания с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли стандартным приемом.

Фармацевтически приемлемые соли с основанием представляют собой соли с металлами или аминами, такими как, например, щелочные металлы или щелочноземельные металлы или органические амины. В качестве металлов, пригодных для применения в качестве катионов, можно называть, например, натрий, калий, магний, кальций и т.п. В качестве подходящих аминов можно называть, например, N, N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, дициклогексиламин, этилендиамин, N-метилглюкамин, прокаин (см., например, S.M. Berge, и др. , "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1-19, 1977 г.).

Соли кислотных соединений с основанием получают в результате взаимодействия свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания для получения соли стандартным приемом.

Некоторые соединения настоящего изобретения могут иметься как в несольватированных формах, так и в сольватированных формах, включая гидратированные формы. В общем сольватированные формы, включая гидратированные формы, проявляют такую же активность, что и несольватированные формы предлагаемых соединений. Поэтому они также охватываются настоящим изобретением.

Некоторые из предлагаемых соединений имеют один или несколько хиральных центров, каждый из которых может иметься в виде конфигурации R(D) или S(L).

Настоящее изобретение включает все энантиомерные и эпимерные формы, а также их смеси.

Дальнейшим объектом изобретения являются производные пиранона, выбранные из группы, включающей 3-бром-5,6-дигидро-4-окси-6,6-дифенил-2H-пиран-2-он, 3-бром-5,6-дигидро-4-окси-6-фенил-6-(2-фенилэтил)-2H-пиран-2-он, 6-(2-бензо[1,3] диоксол-5-ил-этил)-3-бром-5,6-дигидро-4-окси-6- фенил-2H-пиран-2-он, 3-бром-5,6-дигидро-4-окси-(3-метилбутил)-6-фенил-2H-пиран-2-он, 5-[5-бром-4-окси-6-оксо-2-фенил-3,6-дигидро-2H-пиран-2-ил] пентановую кислоту, представляющие собой промежуточные продукты для получения соединений вышеприведенной формулы (I).

Соединения вышеприведенной формулы (I) могут представлять собой активное вещество фармацевтической композиции с антивирусной и антибактериальной активностью, которая помимо эффективного количества активного вещества содержит еще по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Данная фармацевтическая композиция является дальнейшим объектом настоящего изобретения. Она может иметься в виде стандартных препаратов, пригодных для оральной или парентеральной аппликации. Предлагаемые соединения можно апплицировать путем инъекции, т.е. внутривенно, внутримышечно, интрадермально, подкожно, интрадуоденально или внутрибрюшинно. Предлагаемые соединения также можно апплицировать путем ингаляции, например, через нос. Кроме того, предлагаемые соединения можно апплицировать трансдермально. Описанные в нижеследующем препараты разного вида дозирования в качестве активного вещества могут содержать либо соединение общей формулы (I), либо соответствующую фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I).

Фармацевтически приемлемые носители, используемые для изготовления фармацевтических композиций, содержащих предлагаемые соединения, могут быть либо в твердом, либо в жидком состоянии.

Твердыми препаратами являются, например, порошки, таблетки, пилюли, капсулы, суппозитории, диспергируемые гранулы. В качестве твердого носителя можно применять одно или несколько веществ, которые могут также выполнять функции разбавителя, вкусового вещества, связующего, консерванта, дезинтегрирующего таблетки вещества, вещества для заключения активного начала.

В случае порошка носитель представляет собой тонкоизмельченное вещество, имеющееся в виде смеси с тонкоизмельченным активным началом.

Для приготовления таблеток активное начало смешивают с подходящим носителем в пригодных соотношениях, после чего смесь прессуют с получением таблеток желаемых размеров и конфигураций.

Порошки и таблетки предпочтительно содержат от 5 или 10 приблизительно до 70% активного начала. Подходящими носителями являются, например, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатина, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, низкоплавкий воск, масло какао и т.п. Под термином "препарат" понимаются также капсулы с размещенным в них активным началом, отдельно или в виде смеси с носителями, при этом материал, из которого выполнены капсулы, представляет собой носитель активного начала. Кроме того, под термином "препарат" также понимаются крахмальные капсулы и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, крахмальные капсулы и лепешки представляют собой твердые препараты, пригодные для оральной дачи.

Суппозитории можно приготовлять за счет того, что низкоплавкий воск, такой как, например, смесь глицеридов жирных кислот, или масло какао, сначала расплавляют и, размешивая, в получаемом расплаве гомогенно диспергируют активное начало. Получаемый гомогенный расплав вливают в формы подходящих размеров, где ему дают возможность охлаждаться и отверждаться.

В качестве жидких препаратов можно назвать растворы, суспензии и эмульсии, например, водные растворы или растворы воды и пропиленгликоля. Для парентеральной инъекции жидкие препараты представляют собой растворы в водном полиэтиленгликоле.

Пригодные для оральной аппликации водные растворы можно получать путем растворения активного начала в воде и добавления подходящих целевых добавок, таких как, например, красители, вкусовые вещества, стабилизаторы, сгустители.

Пригодные для оральной аппликации водные суспензии можно получать путем диспергирования тонкоизмельченного активного начала в воде в присутствии вязкого вещества, такого как, например, естественные или синтетические смолы, резины, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и другие широко известные суспендирующие агенты.

В объем изобретения также входят твердые препараты, которые предназначены для переведения в жидкие препараты непосредственно перед оральной аппликацией. Такие жидкости представляют собой растворы, суспензии и эмульсии. Кроме активного начала эти препараты также могут содержать красители, вкусовые вещества, стабилизаторы, буферы, естественные или синтетические подслащивающие вещества, диспергаторы, сгустители, способствующие солюбилизации агенты и т.п.

Фармацевтическая композиция предпочтительно выпускается в виде препарата, включающего дозировочные единицы, каждая из которых содержит соответствующее количество активного начала. Дозировочная единица может представлять собой упакованный препарат, причем упаковка содержит подходящее количество препарата, например, упакованные таблетки, упакованные капсулы, порошки в оболочках или ампулах. Дозировочной единицей могут также являться капсула, таблетка, крахмальная капсула или лепешка как таковые, или же упакованное подходящее количество их.

Количество активного начала в дозировочной единице может колебаться в пределах 0,1 мг - 100 мг, предпочтительно 0,5 мг - 100 мг, в зависимости от конкретного назначения и от эффективности активного начала. Кроме того, препарат может также содержать еще другие, совместимые терапевтические агенты.

При применении в качестве антагониста ретровирусной протеазы, активного начала для лечения вызванных ретровирусом, в том числе ВИЧем, инфекций, или в качестве активного начала для лечения заболеваний вследствие СПИДа соединения по предлагаемому фармацевтическому способу сначала дают в дозах примерно 0,01 - 100 мг/кг в сутки. Предпочтительная суточная доза активного начала составляет примерно 0,01 - 10 мг/кг. Однако от указанных доз можно отклоняться в зависимости от состояния пациента, серьезности заболевания, апплицируемого соединения. Специалист в данной области может определять подходящую дозировку в каждом конкретном случае. Обычно поступают так, что в начале лечения дают маленькие дозы предлагаемых соединений, которые меньше оптимальной дозы. Затем дозу постепенно повышают до достижения оптимального терапевтического эффекта. При необходимости общая суточная доза может разделяться и порциями даваться в течение дня.

В следующем приводятся примеры конкретных препаратов.

Препарат А 5 мг активного вещества формулы (I), например, примера 1, растворяют в 1 л дистиллированной воды для приготовления готового к применению раствор.

Препарат Б 5 мг активного вещества формулы (I), например, примера 167, растворяют в 10%-ном ДМА, содержащемся в буфере 50 ммоль молочной кислоты, pH 4,0. Получают готовый к применению раствор.

Препарат В 250 мг активного вещества формулы (I) смешивают со стеаратом магния, силикатом кальция и поливинилпирролидоном, взятым в количестве до 1 г, и получаемую смесь перерабатывают в таблетки.

Препарат Г В растворе 700 мл пропиленгликоля и 200 мл дистиллированной воды для инъекции растворяют 20,0 г активного вещества формулы (I), например, примера 170. Значение pH раствора хлористоводородной кислотой доводят до 5,5 и объем доводят до 1000 мл добавлением дистиллированной воды. Композицию стерилизуют, разливают в ампулы емкостью 5,0 мл, каждая из которых содержит 2,0 мл композиции (что представляет собой 40 мг активного вещества) и герметизуют в атмосфере азота.

Далее приводятся общие данные по получению производных 5,6-дигидропирона. Схема (I) иллюстрирует получение замещенного дигидропирона (I) (см. в конце текста).

Сложный метиловый эфир ацетоуксусной кислоты (1) последовательно обрабатывают гидридом металла, предпочтительно гидридом натрия, в тетрагидрофуране или диэтиловом эфире при температуре -20^oC - +10^oC, и более сильным основанием, обычно н-бутиллитием, в среде растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуре -20^oC - +10^oC, с получением дианиона. Реакционную смесь резко охлаждают добавлением замещенного альдегида или кетона, смеси дают реагировать в течение еще 15 минут - 24 часов и перерабатывают с получением -кетолактона (дигидропирона) формулы (2). Соединение (II) переводят в целевой пирон формулы (I) путем обработки подходящим электрофилом, таким как, например, тиотозилат, алкилгалогенид и т.п., в растворе этанола или диметилформамида, содержащего инертное основание, например, триэтиламин и/или бикарбонат натрия, при температуре 25 - 80^oC.

Для вышеописанного приема, а также для других приемов получения предлагаемых соединений, реакционноспособные функциональные группы в исходных, промежуточных или целевых продуктах во время химических реакций можно защищать с помощью защитных групп, при этом реакционноспособные функциональные группы становятся в основном инертными в условиях реакции (см., например, Protective Groups in Organic Synthesis, 2-е издание, T.W. Green и P.G. Wuts, издательство John Wiley & Sons, Нью-Йорк, 1991 г.). В качестве группы, защищающей аминогруппу, гидроксил и другие группы, обладающие соответствующей реакционноспособностью, можно называть, например: карбоксильные ацильные группы, такие как, например, формил, ацетил, трифторацетил; алкоксикарбонильные группы, например, этоксикарбонил, трет.бутоксикарбонил, ,,-трихлорэтоксикарбонил, -йодэтоксикарбонил; арилоксикарбонильные группы, например, бензилоксикарбонил, пара-метоксибензилоксикарбонил, феноксикарбонил; триалкилсилильные группы, например, триметилсилил и трет.бутилдиметилсилил; а также такие группы как, например, тритил, тетрагидропиранил, винилоксикарбонил, орто-нитрофенилсульфенил, дифенилфосфинил, пара-толуолсульфонил, бензил. После окончания соответствующей реакции синтеза защитные группы можно удалять известными приемами. Например, трет.бутоксикарбонил удаляют путем ацидолиза, тритил - путем гидрогенолиза, трет.бутилдиметилсилил - путем обработки ионами фтора, а ,,-трихлорэтоксикарбонил - путем обработки цинком.

В качестве альтернативы в схеме (II) иллюстрируется другой метод получения замещенного в положении 3 дигидропирона (cм. в конце текста).

Сложный эфир ацетоуксусной кислоты формулы (2) обрабатывают основанием, таким как, например, гидрид натрия или этоксид натрия, в среде подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или спирт, при температуре -20^oC - +10^oC, а получаемый при этом анион резко охлаждают добавлением замещенного алкила или галоидбензила, обычно в виде бромида или йодида, с получением кетоэфира формулы (5), при этом Y' означает группу CH₂. В качестве альтернативы сложный эфир хлорацетоуксусной кислоты формулы (4) подвергают взаимодействию с тиолом, причем реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, пиперидин или пиридин, и в среде подходящего растворителя, например, дихлорметана, при температуре -10^oC - +25^oC. При этом получают сложный кетоэфир формулы (5), где Y' означает атом серы (см. Z. Yoshida и др. , Tetrahedron 26: 2987, 1970 г.). Необходимый для этого тиол получают из соответствующего фенола путем перегруппировки Ньюманна-Кварта (см., например, Н. Kwart и Н. Omura, J. Amer. Chem. Soc. 93: 7250, 1971 г.; M.S. Newman и F. W. Hetzel, Org. Synth. Coll.: том VI: 824, 1988 г.; M.S. Newman и H.A. Karnes, J. Org. Chem. 31: 3980, 1966 г.) или же из соответствующего йодбензола путем нуклеофильной замены с использованием тиомочевины в присутствии никелевого катализатора (К. Takagi, Chem. Letters, 1307, 1985 г.).

Соответственно, в результате взаимодействия соединения формулы (4) с алкоксидом в среде подходящего растворителя, такого как, например, бензол, диметилформамид или смесь тетрагидрофурана и гексаметилфосфорамида, при температуре -10^oC - +25^oC получают сложный эфир ацетоуксусной кислоты формулы (5), где Y означает атом кислорода (см. Т. Sasaki и др., Tetrahedron 38: 85, 1982 г. ). Промежуточный продукт формулы (5) по общему методу, иллюстрированному в схеме (I), переводят в дигидропирон формулы (I).

Замещенные в положении 3 амино-группой производные получаются по схеме (III) (см. в конце текста).

Сложный эфир формулы (6) подвергают взаимодействию с подходящим основанием, таким как, например, диизопропиламид лития, в среде подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуре -78^oC - +0^oC, а получаемый при этом анион подвергают взаимодействию с подходящим замещенным агентом ацилирования, таким как, например, сложный эфир формулы (7), при этом получают сложный кетоэфир формулы (8). В результате циклизации соединения формулы (8), например, путем взаимодействия с подходящим основанием, таким как, например, гидроокись натрия или алкоголят натрия, получают целевой дигидропирон формулы (I).

Каждый 4-окси-2H-пиран-2-он может содержать соответствующую удаляемую группу, такую как, например, галоид, ацетат, тозилат и т.д., в одном из заместителях R₁ и R₂. Такие удаляемые группы можно заменять первичными или вторичными аминами. Такая замена осуществляется в среде спирта, диметилформамида или диметилсульфоксида при температуре -10^oC - 125^oC. Также, если остатки R₁ и R₂ содержат группу, представляющую собой производное карбоновой кислоты, то эту группу можно переводить в другую группу с получением дальнейших остатков R₁ и R₂, входящих в вышеуказанный перечень их значений. Такие реакции включают этерификацию и образование амина общеизвестными методами.

Далее нижеуказанные 4-окси-2(1Н)-пиридиноны, например, формулы (9), известны (см., например, M.J. Ashton и др., Heterocycles 28: (2) 1015, 1989 г. ), и их можно переводить в ингибиторы протеазы и антивирусные агенты, аналогичные 5,6- дигидропиронам, путем реакций, аналогичным тем, используемым для переработки соединения формулы (2) в соединение формулы (I) по схеме (I).

Замещенные 1,3-циклогександионы можно получать известными методами, например, методами, описанными в источнике Werbel, J. Med. Chem. 35: 3429 - 3447, 1992 г. 1,3-циклогександионы можно переводить в замещенные производные путем реакций, аналогичных тем, которыми соединения формулы (2) переводят в соединения формулы (I).

Производные тетрагидро(тио)пиран-2,4-диона получаются известными методами, например, методом, описанным в патенте США N 4 842 638. Тетрагидро(тио)пиран-2,4-дионы можно переводить в разные замещенные производные путем реакций, аналогичных тем, которыми соединения формулы (2) переводят в соединения формулы (I).

Производные, содержащие тио-группу в положении 3, также можно получать методом, иллюстрированным в схеме (IV) (cм в конце текста).

Дигидропирон формулы (10) в течение 1 - 18 часов подвергают взаимодействию с подходящим агентом бромирования, таким как, например, N-бромсукцинимид, в среде подходящего растворителя, такого как, например, трет.бутанол. Получаемое при этом бромсодержащее соединение формулы (11) подвергают взаимодействию с тиолом, причем реакцию обычно осуществляют в присутствии подходящего основания, такого как, например, пиридина или пиперидина, и в среде подходящего растворителя, например, дихлорметана, при температуре 0^oC - +25^oC, при этом получают целевой продукт формулы (I).

Другой метод получения производных, содержащих заместитель атома углерода в положении 3, иллюстрируется в схеме (V) (cм. в конце текста).

Дигидропирон формулы (10) подвергают взаимодействию с подходящим хлорангидридом кислоты, и получаемый при этом продукт подвергают перегруппировке по методам, описанным в патенте США N 4 842 638 (1989 г.) с получением промежуточного продукта формулы (11). Кетоновую группу соединения формулы (12) восстанавливают до метилена с помощью подходящего восстановителя, такого как, например, цианоборгидрид натрия или водород в присутствии катализатора, при этом получают соединение формулы (I).

Далее приводятся подробные данные по проведению способов получения производных 5,6-дигидропирона.

Общий метод 1 Сложный метиловый эфир