10-аминоалифатилдибенз (b, f) оксепины, способы их получения и фармацевтическая композиция

10-аминоалифатилдибенз (b, f) оксепины, способы их получения и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Описываются новые соединения - 10-аминоалифатилдибенз (b, f) оксепины формулы I, где alk обозначает собой C₂ - C₇-алкениламино, C₂ - C₇-алкиниламино, N-C₂ - C₇-алкенил-N-C₁ - C₄-алкиламино, N-C₂ - C₇-алкинил-N-C₁ - C₄-алкиламино, а R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо друг от друга обозначают водород, C₁ - C₄-алкил, C₁ - C₄-алкоксил, галоген с атомным номером вплоть до 35 или трифторметил, и их соли. Они могут использоваться в качестве лекарственных препаратов антиневродегенеративного действия. Изобретение относится также к способам получения соединений формулы I и фармацевтической композиции на их основе. 4 с. и 6 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к применению 10-аминоалифатилдибенз[b,f]оксепинов формулы I (1), где alk обозначает двухвалентный алифатический остаток, R представляет собой незамещенную или одно- или двузамещенную одновалентным алифатическим и/или аралифатическим остатком или двузамещенную двухвалентным алифатическим остатком аминогруппу и R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо друг от друга стоят вместо водорода, низшего алкила, низшего алкоксила, галогена или трифторметила, и их фармацевтически применимых солей в качестве антиневродегенеративных лекарственных веществ или для их получения, а также к новым соединениям формулы I и их солям как таковым, к способу их получения и к содержащим их фармацевтическим препаратам.

Новые соединения формулы I являются, например, 10-аминоалифатил-дибенз[b,f]оксепинами, в которых a1) R является метиламино, диметиламино, N'-метилпиперазино и N'-(2-гидроксиэтил)пиперазино или по меньшей мере один из остатков R₁, R₂ и R₄ является водородом или R₃ является водородом и 8-метоксилом, или R является диметиламино и диэтиламино или по меньшей мере один из остатков R₁, R₂ и R₄ является водородом или R₃ является 8-хлором или R является пирролидино или по меньшей мере один из остатков R₁, R₂, R₃ или R₄ является водородом, если alk обозначает метилен, b1) R является метиламино или по меньшей мере один из остатков R₁, R₂ и R₄ является водородом или R₃ является 6-метилом, или R является диэтиламино, по меньшей мере один из остатков R₁, R₂ и R₄ является водородом или R₃ 7-метилом или по меньшей мере один из остатков R₂, R₃ и R₄ является водородом или R₁ 3-метилом, если alk является этиленом, c1) R является метиламино и диметиламино или по меньшей мере один из остатков R₁, R₂, R₃ и R₄ является водородом, если alk обозначает этилиден, и d1) R является диметиламино или по меньшей мере один из остатков R₁, R₂ и R₄ является водородом или R₃ водородом и 8-трифторметилом или по меньшей мере один из остатков R₂, R₃ и R₄ является водородом или R₁ водородом и 3-трифторметилом или по меньшей мере один из остатков R₂ и R₄ является водородом или R₁ 3-хлором и R₃ 8-хлором или R является пиперидино, по меньшей мере один из остатков R₂, R₃ и R₄ является водородом или R₁ 1-бромом или по меньшей мере один из остатков R₁, R₂ и R₄ является водородом или R₃ 9-бромом, если alk обозначает пропилен; предпочтительно такие, в которых a2) alk является метиленом и этилиденом, если R обозначает амино, низший алкиламино, динизший алкиламино или связанный азотом остаток алкиленамино, оксаалкиленамино, азаалкиленамино, N'-низший алкилазаалкиленамино, N'-гидроксиалкилазаалкиленамино или N'-алканоилоксиалкилазаалкиленамино с 5-7-ю элементами кольца, а R₁, R₂, R₃ и R₄ обозначают водород, низший алкил, низший алкоксил, бром или хлор, и b2) alk является этиленом, 1,2- и 1,3-пропиленом, 1,2-, 1,3- и 1,4-бутиленом и 1,3-(2-метил)пропиленом, если R обозначает остаток динизшего алкиламино, пирролидино, пиперидино, N-низшего алкилпиперидинила, пиперазино, N'-метилпиперазино, N'-формилпиперазино, N'-(2-гидроксиэтил)пиперазино, N'-(2-ацетоксиэтил)пиперазино или N'-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]пиперазино, R₁ и R₃ обозначают водород, низший алкил, низший алкоксил галоген или трифторметил, а R₂ и R₄ обозначают водород, и c2) alk является метиленом или этиленом, если R обозначает низший алкиламино, R₁ и R₃ обозначают водород, гидроксил, низший алкил или низший алкоксил, а R₂ и R₄ обозначают водород.

Одновалентные алифатические остатки являются, например, незамещенными или замещенными при необходимости этерифицированным с образованием сложного или простого эфира гидроксилом или при необходимости аминогруппой в качестве алифатического заместителя группами низших алкилов, низших алкенилов или низших алкинилов, таких как низший алкил, низший алкил, замещенный гидроксилом, низший алкил, замещенный низшим алкоксилом, низший алканоилокси-низший алкил, низший алкил, замещенный низшим алкиламино, низший алкил, замещенный динизшим алкиламино, низший алкил, замещенный низшим алкиленамино, низший алкенил, низший алкенил, замещенный гидроксилом, низший алкенил, замещенный низшим алкоксилом, низший алкенил, замещенный низшим алканоилоксилом, низший алкенил, замещенный динизшим алкиламино, низший алкинил, низший алкинил, замещенный гидроксилом, низший алкинил, замещенный низшим алкоксилом, низший алкинил, замещенный низшим алканоилоксилом, или низший алкинил, замещенный динизшим алкиламино.

Аралифатическими остатками являются, например, незамещенные или замещенные низшим алкилом, низшим алкоксилом, галогеном и/или трифторметилом остатки низшего алкила, замещенного фенилом.

Аминогруппами, одно- или двузамещенными одновалентными алифатическими или аралифатическими остатками, являются, например, низший алкиламино, незамещенный или замещенный низшим алкилом, низшим алкоксилом, галогеном и/или трифторметилом, низший алкиламино, замещенный фенилом, или фенил-низший алкилнизший алкиламино, низший алкиламино, замещенный гидроксилом, низший алкиламино, замещенный низшим алкоксилом, низший алкиламино, замещенный низшим алканоилоксилом, низший алкиламино, замещенный, в свою очередь, низшим алкиламино, низший алкиламино, замещенный динизшим алкиламино, низший алкиламино, замещенный низшим алкиленамино, низший алкениламино, низший алкениламино, замещенный гидроксилом, низший алкениламино, замещенный низшим алкоксилом, низший алкениламино, замещенный низшим алканоилоксилом, низший алкениламино, замещенный динизшим алкиламино, низший алкиниламино, низший алкиниламино, замещенный гидроксилом, низший алкиниламино, замещенный низшим алкоксилом, низший алкиниламино, замещенный низшим алканоилоксилом, низший алкиниламино, замещенный динизшим алкиламино, динизший алкиламино, ди(гидрокси-низший алкил)амино, гидрокси-низший алкил-низший алкиламино, ди(низший алкокси-низший алкил)амино, низший алкокси-низший алкил-низший алкиламино, низший алкиламино, замещенный низшим алканоилоксилом, низший алканоилокси-низший алкил-низший алкиламино, низший алкиламино, замещенный динизшим алкиламино, динизший алкиламино-низший алкил-низший алкиламино, динизший алкениламино, низший алкенил-низший алкиламино, гидрокси-низший алкенил-низший алкиламино, ди(низший алкокси-низший алкенил)амино, низший алкокси-низший алкенил-низший алкиламино, низший алканоилокси-низший алкенил-низший алкиламино, динизший алкиламино-низший алкенил-низший алкиламино, низший алкинил-низший алкиламино, низший алкокси-низший алкинил-низший алкил-амино, низший алканоилокси-низший алкинил-низший алкиламино или динизший алкиламино-низший алкинил-низший алкиламино.

Двухвалентными алифатическими остатками являются, например, остатки низшего алкилена, как компонент аминогруппы, двузамещенной двухвалентным алифатическим остатком, кроме того остатки низшего алкилена, замещенного аза-, окса- или тиагруппами, как незамещенный или N-замещенный низшим алкилом, гидрокси-низшим алкилом, низшим алкокси-низшим алкилом или низшим алканоилом 3- или 4-аза-низший алкилен, 3- или 4-оксанизший алкилен или при необходимости S-окисленный 3- или 4-тиа-низший алкилен.

Аминогруппами, двузамещенными двухвалентными алифатическими остатками, являются, например 3-8-членный низший алкиленамино, незамещенный или N-замещенный низшим алкилом, гидрокси-низшим алкилом, низшим алкокси-низшим алкилом или низшим алканоилом 3- или 4-аза-низший алкиленамино, 3- или 4-окса-низший алкиленамино или при необходимости S-окисленный 3- или 4-тиа-низший алкиленамино, как, в частности, пирролидино, пиперидино, динизший алкилпиперидино, гексаметиленимино, гептаметиленимино, пиперазино, N'-низший алкилпиперазино, N'- гидрокси-низший алкилпиперазино, N'-низший алкокси-низший алкилпиперазино, N'-низший алканоилпиперазино, морфолино, тиоморфолино, S-оксотиоморфолино или S,S-диоксотиоморфолино.

Под низшими остатками и соединениями здесь и далее следует понимать, например, такие, которые имеют до 7-ми или 7, предпочтительно до 4-х или 4, атомов углерода (C-атомов).

Ди(гидрокси-низший алкил)амино является, например, N,N-ди(гидрокси-C₂-C₄-алкил)амино, как N,N-ди(2-гидроксиэтил)амино или N,N-ди(3-гидроксипропил)амино.

Ди(низшим алкокси-низшим алкенил)амино является, например, N, N-ди(C₁-C₄-алкокси-C₂-C₄-алкенил)амино, как N,N-ди(4-метокси-бут-2-енил)амино. Ди(низшим алкокси-низшим алкил)амино является, например, N, N-ди(C₁-C₄-алкокси-C₁-C₄-алкил)амино, как N,N-ди(2-метоксиэтил)амино, N,N-ди(2-этоксиэтил)амино или N,N-ди(3-метоксипропил)амино.

Динизшим алкениламино является, например, N,N-ди-C₂-C₄-алкениламино, как N,N-диаллиламино или N-металлил-N-аллиламино.

Динизшим алкиламино является, например, N,N-ди-C₁-C₄-алкиламино, как диметиламино, диэтиламино, этил-метиламино, дипропиламино, метил-пропиламино, этил-пропиламино, дибутиламино или бутил-метил-амино.

Динизшим алкиламино-низшим алкенил-низшим алкил-амино является, например, N-(ди-C₁-C₄-алкиламино-C₂-C₄- алкенил)-N-C₁-C₄-алкиламино, как N-(4-диметиламинобут-2-енил)-N-метиламино.

Динизшим алкиламино-низшим алкениламино является, например, N-(ди-C₁-C₄-алкиламино-C₂-C₄-алкенил)амино, как N-(4-диметиламинобут-2-енил)амино. Динизшим алкиламино-низшим алкиниламино является, например, N-(ди-C₁-C₄-алкиламино-C₂-C₄-алкинил)амино, как N-(4-диметиламинобут-2-инил)амино. Динизшим алкиламино-низшим алкил-низшим алкиламино является, например N-(ди-C₁-C₄-алкиламино-C₂-C₄-алкил)-N-C₁-C₄-алкиламино, как N-(2-диметиламиноэтил)-N-метиламино, N-(2-диметиламиноэтил)-N-этиламино, N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино или N-(4-диметиламинобутил)-N-метиламино.

Динизшим алкиламино-низшим алкиламино является, например, N-(ди-C₁-C₄-алкиламино-C₂-C₄-алкил)амино, как N-(2-диметиламиноэтил)амино, N-(2-диметиламиноэтил)амино, N-(3-диметиламинопропил)амино или N-(4-диметиламинобутил)амино.

Галоген представляет собой, например, галоген с порядковым номером до 35 и включая 35, как хлор или бром.

Гидрокси-низшим алкенил-низшим алкил-амино является, например, N-(гидрокси-C₂-C₄-алкенил)-N-(C₁-C₄-алкиламино, как N-(4-гидроксибут-2-енил)-N-метиламино.

Гидрокси-низшим алкениламино является, например, гидрокси-C₂-C₄-алкениламино, как 4-гидрокси-бут-2-ениламино.

Гидрокси-низшим алкиниламино является, например, гидрокси-C₂-C₄-алкиниламино, как 4-гидрокси-бут-2-иниламино.

Гидрокси-низшим алкил-низшим алкил-амино является, например, N-(гидрокси-C₂-C₄-алкил)-N-C₁-C₄-алкил-амино, как N-(2-гидроксиэтил)-N-метиламино, N-(3-гидроксипропил)-N-метиламино или N-(4-гидроксибутил)-N-метиламино.

Гидрокси-низшим алкиламино является, например, гидрокси-C₂-C₄-алкиламино, как 2-гидроксиэтиламино, 3-гидроксипропиламино или 4-гидроксибутиламино.

N'-гидрокси-низшим алкилпиперазино является, например, N'-(гидрокси-C₁-C₄-алкил)пиперазино, как N'-(2-гидроксиэтил)пиперазино или N'-(3-гидроксипропил)пиперазино.

N'-низшим алканоилпиперазино является, например, N'-C₁-C₇-алканоилпиперазино, как N'-ацетилпиперазино.

N'-низшим алкокси-низшим алкилпиперазино является, например, N'-(C₁-C₄-алкокси-C₁-C₄-алкил)пиперазино, как N'-(2-метоксиэтил)пиперазино или N'-(3-метоксипропил)пиперазино.

N'-низшим алкилпиперазино является, например, N'-C₁-C₄-алкилпиперазино, как N'-метилпиперазино, N'-этилпиперазино, N'-пропилпиперазино или N'-бутилпиперазино.

Низшим алкоксилом является, например, C₁-C₇-алкоксил, предпочтительно C₁-C₅-алкоксил, как метоксил, этоксил, пропилоксил, изопропилоксил, бутилоксил, изобутилоксил, вторичный бутилоксил, третичный бутилоксил, пентилоксил или гексилоксильная или гептилоксильная группа.

Низшим алканоилокси-низшим алкенил-низшим алкил-амино является, например, N-(C₁-C₇-алканоилокси- C₂-C₄-алкенил)-N-(C₁-C₄-алкил)амино, как N-(4-ацетоксибут-2-енил)-N-метиламино.

Низшим алканоилокси-низшим алкениламино является, например, N-(C₁-C₇-алканоилокси-C₂-C₄-алкенил)амино, как N-(4-ацетоксибут-2-енил)амино. Низшим алканоилокси-низшим алкинил-низшим алкил-амино является, например, N-(C₁-C₇-алканоилокси-C₂-C₄- алкинил)-N-(C₁-C₄-алкил)амино, как N-(4-ацетоксибут-2-инил)-N-метиламино.

Низшим алканоилокси-низшим алкиниламино является, например, N-(C₁-C₇-алканоилокси-C₂-C₄-алкинил)амино, как N-(4-ацетоксибут-2-инил)амино. Низшим алканоилокси-низшим алкил-низшим алкиламино является, например, N-(C₁-C₇-алканоилокси-C₂-C₄- алкил)-N-(C₁-C₄-алкил)амино, как N-(2-ацетоксиэтил)-N-метиламино, N-(2-ацетоксиэтил)-N-этиламино, N-(3-ацетоксипропил)-N-метиламино или N-(4-ацетоксибутил)-N-метиламино.

Низшим алканоилокси-низшим алкиламино является, например, N-(C₁-C₇-алканоилокси-C₂-C₄-алкил)амино, как N-(2-ацетоксиэтил)амино, N-(3-ацетоксипропил)амино или N-(4-ацетоксибутил)амино.

Низшим алкенил-низшим алкиламино является, например, N-(C₂-C₇-алкенил)-N-(C₂-C₇-алкил)амино, в частности N-(C₂-C₄-алкенил)-N-(C₁-C₄-алкил)амино, как N-винил-N-метиламино, N-аллил-N-метиламино, N-аллил-N-этиламино, N-бут-2-енил-N-метиламино или N-бут-3-енил-N-метиламино.

Низшим алкениламино является, например, N-(C₂-C₇-алкенил)амино, в частности N-(C₂-C₄-алкенил)амино, как виниламино, аллиламино, бут-2-ениламино или N-бут-3-ениламино, в частности аллиламино.

Низшим алкинил-низшим алкил-амино является, например, N-(C₂-C₄-алкинил)-N-(C₁-C₄-алкил)амино, как N-пропаргил-N-метиламино, N-бут-2-инил-N-метиламино или N-бут-3-инил-N-метиламино.

Низшим алкилниламино является, например, N-(C₂-C₇-алкинил)амино, в частности N-(C₂-C₄-алкинил)амино, как пропаргиламино, бут-2-иниламино или N-бут-3-иниламино, в частности пропаргиламино.

Низшим алкоксилом является, например, C₁-C₇-алкоксил, предпочтительно C₁-C₄-алкоксил, как метоксил, этоксил, пропилоксил, изопропилоксил или бутилоксил, однако это может быть и изобутилоксил, вторичный бутилоксил, третичный бутилоксил или C₅-C₇-алкоксильная группа, как пентилоксильная, гексилоксильная или гептилоксильная.

Низшим алкокси-низшим алкенил-низшим алкил-амино является, например, N-(C₁-C₄-алкокси-C₂-C₄- алкенил)-N-(C₁-C₄-алкил)амино, как N-(4-метоксибут-3-енил)-N-метиламино, N-(4-метокси-бут-2-енил)-N-этиламино или N-(4-этоксибут-2-енил)-N-метиламино.

Низшим алкокси-низшим алкениламино является, например, N-(C₁-C₄-алкокси-C₂-C₄-алкенил)амино, как N-(4-метоксибут-2-енил)амино или N-(4-этоксибут-2-енил)амино.

Низшим алкокси-низшим алкинил-низшим алкил-амино является, например, N-(C₁-C₄-алкокси-C₂-C₄- алкинил)-N-(C₁-C₄-алкил)амино, как N-(4-метоксибут-2-инил)-N-метиламино, N-(4-метоксибут-2-инил)-N-этиламино или N-(4-этоксибут-2-инил)-N-метиламино.

Низшим алкокси-низшим алкиниламино является, например, N-(C₁-C₄-алкокси-C₂-C₄-алкинил)амино, как N-(4-метоксибут-2-инил)амино, N-(4-этоксибут-2-инил)амино или N-(4-пропилокси-бут-2-инил)амино.

Низшим алкокси-низшим алкиламино являются, например C₁-C₄-алкокси-C₂-C₄-алкиламино, как 2-метоксиэтиламино, 2-этоксиэтиламино, 2-пропилоксиэтиламино, 3-метоксипропиламино, 3-этоксипропиламино, 4-метоксибутиламино, 2-изопропилоксиэтиламино или 2-бутилоксиэтиламино.

Низшим алкокси-низшим алкил-низшим алкил-амино является, например, N-(C₁-C₄-алкокси-C₂-C₄-алкил)-N-(C₁-C₄-алкил)амино, как N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино, N-(2-этоксиэтил)-N-метиламино, N-(2-пропилоксиэтил)-N-метил-амино, N-(2-метоксипропил)-N-метиламино, N-(3-этоксипропиламино) или N-(4-метоксибутил)-N-метиламино.

Низшим алкилом является, например, C₁-C₇-алкил, предпочтительно C₁-C₄-алкил, как метил, этил, пропил, изопропил или бутил, однако это может быть также изобутил, вторичный бутил, третичный бутил или C₅-C₇-алкильная группа, как пентильная, гексильная или гептильная.

Низшим алкиламино является, например, C₁-C₇-алкиламино, предпочтительно C₁-C₄-алкиламино, как метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино или бутиламино, однако это может быть также изобутиламино, вторичный бутиламино, третичный бутиламино или C₅-C₇-алкиламинная группа, как пентиламинная, гексиламинная или гептиламинная, и в особенности метиламино или пропиламино.

Низшим алкиламино-низшим алкиламино является, например, N-(C₁-C₄-алкиламино-C₂-C₄-алкил)амино, как N-(2-метиламиноэтил)амино, N-(1-метиламиноэтил)амино, N-(3-метиламинопропил)амино, N-(4-метиламинобутил)амино, N-(2-этиламиноэтил)амино, N-(1-этиламиноэтил)амино, N-(3-этиламинопропил)амино или N-(4-этиламинобутил)амино.

Низшим алкиленамино-низшим алкиламино является, например, 3-8-членный алкиленамино-C₂-C₄-алкиламино, как 2-пирролидиноэтиламино, 2-пиперидиноэтиламино, 2-диметилпиперидиноэтиламино, 2-гексаметилениминоэтиламино, 3-пирролидинопропиламино, 3-пиперидинопропиламино, 3-диметилпиперидинопропиламино или 3-гексаметилениминопропиламино.

Фенил-низшим алкил-низшим алкиламино является, например, N-(фенил-C₁-C₄-алкил)-N-(C₁-C₄-алкил)амино, как N-бензил-N-метиламино, N-(2-фенилэтил)-N-метиламино или N-(4-фенилбутил)-N-метиламино.

Фенил-низшим алкиламино является, например, фенил-C₁-C₄-алкиламино, как бензиламино, 1- или 2-фенилэтиламино, 3-фенил-пропиламино или 4-фенилбутиламино.

Солями соединений формулы I являются, например, их фармацевтически применимые соли кислотного присоединения с подходящими минеральными кислотами, как галогеноводородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, например гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, гидросульфаты или фосфаты, или соли с подходящими сульфокислотами алифатического или ароматического ряда или N-замещенными сульфаминовыми кислотами, например метансульфонатами, бензолсульфонатами, р-толуолсульфонатами или N-циклогексилсульфаминатами (цикламатами).

Часть заявленных и предложенных для применения соединений формулы I уже известны. Так, в выложенном описании изобретения к неакцептованной заявке ФРГ N 1793521 в качестве адренолитических и успокаивающих центральную нервную систему, а также успокоительных и наркотических лекарственных препаратов были предложены соединения формулы I, где alk представляет собой метилен или этилиден, а R является амино, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, пирролидино, пиперидино, морфолино, N'-метилпиперазино, N'-(2-гидроксиэтил)пиперазино, N'-(2-ацетоксиэтил)пиперазино, N'-(2-пивалоилоксиэтил)пиперазино или N'-метилгомопиперазино, и R₁, R₂, R₃ и R₄ обозначают водород, низший алкил, низший алкоксил и/или галоген.

Изобретение основывается на неожиданном открытии, что соединения формулы I, применяемые на новорожденных крысах в опытах, проводимых Аусари и др., J. Neuroscience 13, 4042-4053 (1993), в дозах примерно 0,1 мг/кг подкожно, дают четко выраженное защитное действие мотонейронов лицевого нерва перед апоптотическим отмиранием клеток, а также на взрослых крысах в опытах, проводимыха Головитцем и Патерсоном, Soc. Neurosc. Abstr. 20, 246, 113.2 (1994), в дозах от 0,275 мг/кг подкожно, дают через 4 дня четко выраженное защитное действие гиппокампальных пирамидальных клеток перед их отмиранием благодаря введению каиновой кислоты.

Соединения формулы I и их фармацевтически применимые соли благодаря их известным адренолитическим и успокоительным свойствами являются предпочтительными для профилактического и терапевтического лечения невродегенеративных заболеваний, в частности таких, при которых апоптотическое отмирание клеток играет важную роль, например при церебральной ишемии, заболевании Альцхаймера и Паркинсона, амиотрофном боковом склерозе, глаукоме, а также общих или диабетических периферических невропатиях.

Изобретение относится, в первую очередь, к применению соединений формулы I, где alk обозначает низший алкилен, R представляет собой амино, низший алкиламино, незамещенный или замещенный низшим алкилом, низшим алкоксилом, галогеном и/или трифторметилом фенил-низший алкиламино или фенил-низший алкил-низший алкиламино, гидрокси-низший алкиламино, низший алкокси-низший алкиламино, низший алканоилокси-низший алкиламино, низший алкиламино-низший алкиламино, динизший алкиламино-низший алкиламино, низший алкиленамино-низший алкиламино, низший алкениламино, гидрокси-низший алкениламино, низший алкокси-низший алкениламино, низший алканоилокси-низший алкениламино, динизший алкиламино-низший алкениламино, низший алкиниламино, гидрокси-низший алкиниламино, низший алкокси-низший алкиниламино, низший алканоилокси-низший алкиниламино, динизший алкиламино-низший алкиниламино, динизший алкиламино, ди(гидрокси-низший алкил)амино, гидрокси-низший алкил-низший алкиламино, ди(низший алкокси-низший алкил)амино, низший алкокси-низший алкил-низший алкиламино, низший алканоилокси-низший алкиламино, низший алканоилокси-низший алкил-низший алкиламино, динизший алкиламино-низший алкиламино, динизший алкиламино-низший алкил-низший алкиламино, динизший алкениламино, низший алкенил-низший алкиламино, гидрокси-низший алкенил-низший алкиламино, ди(низший алкокси-низший алкенил)амино, низший алкокси-низший алкенил-низший алкиламино, низший алканоилокси-низший алкенил-низший алкиламино, динизший алкиламино-низший алкенил-низший алкил-амино, низший алкинил-низший алкиламино, низший алкокси-низший алкинил-низший алкиламино, низший алканоилокси-низший алкинил-низший алкиламино, динизший алкиламино-низший алкинил-низший алкиламино, 3-8-членный низший алкиленамино, незамещенный или N-замещенный низшим алкилом, гидрокси-низшим алкилом, низшим алкокси-низшим алкилом или низшим алканоилом 3- или 4-аза-низший алкиленамино, 3- или 4-окса-низший алкиленамино или при необходимости S-окисленный 3- или 4-тиа-низший алкиленамино и R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо друг от друга стоят вместо водорода, низшего алкила, низшего алкоксила, галогена или трифторметила.

и их фармацевтически приемлемых солей, к новым, как определено выше, соединениям формулы I как таковым, предпочтительно к тем, в которых R является незамещенным или одно- или двузамещенным низшим алкилом амино, пирролидино, пиперидино, морфолино, N'-метилпиперазино, N'-(2-гидроксиэтил)пиперазино, N'-(2-ацетоксиэтил)пиперазино, N'-(2-пивалоилоксиэтил)пиперазино и N'-метилгомопиперазино, если alk является метиленом или этилиденом, а R₁, R₂, R₃ и R₄ обозначает водород, низший алкил, низший алкоксил и/или галоген, и их солям.

Изобретение относится, прежде всего, к применению соединений формулы I, где alk обозначает низший алкилен, R представляет собой амино, низший алкиламино, незамещенный или замещенный низшим алкилом, низшим алкоксилом, галогеном и/или трифторметилом фенил-низший алкиламино или фенил-низший алкил-низший алкил-амино, низший алкениламино, низший алкиниламино, динизший алкиламино, 3-8-членный низший алкиленамино, незамещенный или N-замещенный низшим алкилом, гидрокси-низшим алкилом, низшим алкокси-низшим алкилом или низшим алканоилом 3- или 4-аза-низший алкиленамино, 3- или 4-окса-низший алкиленамино или при необходимости S-окисленный 3- или 4-тиа-низший алкиленамино и R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо друг от друга стоят вместо водорода, низшего алкила, низшего алкоксила, галогена или трифторметила, и их солей, годных к употреблению в фармакотерапии, а также к новым, как определено выше, соединениям формулы I как таковым, предпочтительно к тем, в которых R является незамещенным или одно- или двузамещенным низшим алкилом амино, пирролидино, пиперидино, морфолино, N'-метилпиперазино, N'-(2-гидроксиэтил)пиперазино, N'-(2-ацетоксиэтил)пиперазино, N'-(2-пивалоилоксиэтил)пиперазино и N'-метилгомопиперазино, если alk является метиленом или этилиденом, а R₁, R₂, R₃ и R₄ обозначают водород, низший алкил, низший алкоксил и/или галоген, и их солям, а также к способу для их получения.

Изобретение относится, в частности, к применению соединений формулы I, где alk обозначает метилен, R представляет собой амино, C₁-C₄-алкиламино, как метиламино, этиламино, пропиламино или бутиламино, незамещенный или замещенный C₁-C₄-алкилом, как метил, C₁-C₄-алкоксилом, как метоксил, галогеном с порядковым номером до 35 и включая 35, как хлор или бром, и/или трифторметилом фенил-C₁-C₄-алкиламино, как бензиламино или фенэтиламино, незамещенный или замещенный C₁-C₄-алкилом, как метил, C₁-C₄-алкоксилом, как метоксил, галогеном с порядковым номером до 35 и включая 35, как хлор или бром, и/или трифторметилом фенил-C₁-C₄-алкил-C₁-C₄-алкиламино, как N-бензил-N-метиламино, C₂-C₇-алкениламино, как аллиламино, металлиламино или бут-2-ениламино, C₂-C₇-алкиниламино, как пропаргиламино или бут-2-иниламино, N-C₂-C₇-алкенил-N-C₁-C₄- алкиламино, как N-аллил-N-метиламино, N-аллил-N-этиламино, N-металлил-N-метиламино или N-бут-2-енил-N-метиламино, N-C₂-C₇-алкинил-N-C₁-C₄-алкиламино, как N-пропаргил-N-метиламино, N-пропаргил-N-этиламино, или N-бут-2-инил-N-метиламино, ди-C₁-C₄-алкиламино, как диметиламино, диэтиламино, N-метил-N-пропиламино или N-бутил-N-метиламино, пирролидино, пиперидино, морфолино, пиперазино, N'-C₁-C₄-алкилпиперазино, как N'-метилпиперазино, или N'-(гидрокси-C₂-C₄-алкил)пиперазино, как N'-(2-гидроксиэтил)пиперазино, и R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо друг от друга стоят вместо водорода, C₁-C₄-алкила, как метил, C₁-C₄-алкоксила, как метоксил, галогена с порядковым номером до 35 и включая 35, как хлор или бром, или трифторметила, и их солей, годный к применению в фармакотерапии, а также к новым, как определено выше, соединениям формулы I как таковым, предпочтительно к таким, в которых R является амино, C₁-C₄-алкиламино, ди-C₁-C₄-алкиламино, пирролидино, пиперидино, морфолино и N'-метилпиперазино, если R₁, R₂, R₃ и R₄ обозначают водород, C₁-C₄-алкил, C₁-C₄-алкоксил и/или галоген, и их солям, а также к способу для их получения.

Изобретение относится в особенности к соединениям формулы I, где alk является метиленом, R представляет собой C₂-C₇-алкениламино, как аллиламино, металлиламино или бут-2-ениламино, C₂-C₇-алкиниламино, как пропаргиламино или бут-2-иниламино, N-C₂-C₇-алкенил-N-C₁-C₄-алкиламино, как N-аллил-N-метиламино, N-аллил-N-этиламино, N-металлил-N-метиламино или N-бут-2-енил-N-метиламино, N-C₂-C₇-алкинил-N-C₁-C₄-алкиламино, как N-пропаргил-N-метиламино, N-пропаргил-N-этиламино или N-бут-2-инил-N-метиламино, пирролидино, пиперидино или морфолино, R₁ и R₃ независимо друг от друга обозначают водород, C₁-C₄-алкил, как метил, C₁-C₄-алкоксил, как метоксил, галоген с порядковым номером до 35 и включая 35, как хлор или бром, и/или трифторметил, а R₂, R₄ обозначают водород, и их солям, способу их получения и применения.

Изобретение относится, главным образом, к соединениям формулы I, где alk является метиленом, R представляет собой C₂-C₇-алкениламино, как аллиламино, металлиламино или бут-2-ениламино, C₂-C₇-алкиниламино, как пропаргиламино или бут-2-иниламино, N-C₂-C₇-алкенил-N-C₁-C₄-алкиламино, как N-аллил-N-метиламино, N-аллил-N-этиламино, N-металлил-N-метиламино или N-бут-2-енил-N-метиламино, N-C₂-C₇-алкинил-N-C₁-C₄-алкиламино, как N-пропаргил-N-метиламино, N-пропаргил-N-этиламино или N-бут-2-инил-N-метиламино, или незамещенный или замещенный C₁-C₄-алкилом, как метил C₁-C₄-алкоксилом, как метоксил, галогеном с порядковым номером до 35 и включая 35, как хлор или бром, и/или трифторметилом фенил-C₁-C₄-алкиламино, как бензиламино или фенэтиламино, и R₁, R₂, R₃ и R₄ обозначают водород, и их солям, способу для их получения и применению.

Изобретение относится, главным образом, к применению следующих соединений: N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-проп-2-инил-амин; N-аллил-N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-амин; N-аллил-N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метил-амин; N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)амин; N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-проп-2-инил-амин; N-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил-N-пропиламин; N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-пропиламин; 1-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил-пиперидин; 4-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил-морфолин; N-(1-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-проп-2-инил-амин; 1-(1-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-пирролидин; N-(1-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-пропиламин; N-метил-N-проп-2-инил-N-(3-трифторметил-дибенз[b, f] оксепин-10- илметил)-амин; 1-(3-трифторметил-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-пирролидин; N-(7-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-проп-2-инил-амин; 1-(7-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-пирролидин; N-(8-метокси-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-проп-2-инил-амин; N-(8-третич. бутил-дибенз[b, f] оксепин-10-илметил)-N-метил-N-проп- 2-инил-амин; 1-(8-третич.бутил-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-пирролидин; N-(6-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-проп-2-инил-амин; 1-(6-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)пирролидин; N-(1-фтор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-проп-2-инил-амин; 1-(1-фтор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)пирролидин; N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-бензил-амин; N-бензил-N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метиламин; N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-пропил-N-бензиламин; N-аллил-N-бензил-N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-амин; 1-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-4-метил-пиперазин; 1-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин; N,N-диэтил-N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-амин; N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N,N-диметиламин; N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метиламин; 1-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)пирролидин; N-[1-(дибенз[b,f]оксепин-10-илэтил)]-N,N-диметиламин; N-[1-(дибенз[b,f]оксепин-10-илэтил)]-N-метиламин; 1-(8-метокси-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-4-метил-пиперазин; N-(8-метокси-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N,N-диметил-амин; N-(8-метокси-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метиламин; N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)амин; N-бутил-N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-амин; N-(8-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N,N-диметил-амин и N-(8-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N,N-диэтил-амин и их солей, пригодных к употреблению в фармакотерапии, а также к самим соединениям: N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-проп-2-инил-амин; N-аллил-N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-амин; N-аллил-N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метиламин; N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)амин; N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-проп-2-инил-амин; N-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил-N-пропиламин; N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-пропил-амин; 1-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил-пиперидин; 4-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил-морфолин; N-(1-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-проп-2-инил-амин; 1-(1-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-пирролидин; N-(1-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-пропил-амин; N-метил-N-проп-2-инил-N-(3-трифторметил-дибенз[b, f] оксепин-10-илметил)-амин; 1-(3-трифторметил-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-пирролидин; N-(7-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-проп-2-инил-амин; 1-(7-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-пирролидин; N-(8-метокси-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-проп-2-инил-амин; N-(8-третич. бутил-дибенз[b, f] оксепин-10-илметил)-N-метил-N-проп-2-инил-амин; 1-(8-третич.бутил-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-пирролидин; N-(6-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-проп-2-инил-амин; 1-(6-хлор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)пирролидин; N-(1-фтор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метил-N-проп-2-инил-амин; 1-(1-фтор-дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)пирролидин; N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-бензил-амин; N-бензил-N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-метиламин; N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-N-пропил-N-бензил-амин; и N-аллил-N-бензил-N-(дибенз[b,f]оксепин-10-илметил)-амин; способу их получения и содержащим их фармацевтическим препаратам.

Способ получения новых соединений формулы I отличается тем, что a) соединение формулы II (II) конденсируют с соединением формулы III Y-R (III).

где один из остатков X и Y обозначает способный реагировать этерифицированный с образованием сложного эфира гидроксил, а другой обозначает при необходимости промежуточно защищенную аминогруппу, а R, R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют указанные значения, и при необходимости промежуточно введенную защитную аминогруппу снова отщепляют или b) в соединении формулы IV (IV), где alk' обозначает группу низших алкиленов, защищенную оксогруппой или при необходимости этерифицированным с образованием сложного эфира гидроксилом, группу alk' восстанавливают в соответствующую группу alk при замене функции кислорода и по желанию полученное по данному способу соединение преобразуют в другое соединение формулы I, полученную данным способом смесь изомеров разделяют на компоненты и желаемый изомер выделяют, и/или полученную данным способом соль переводят в свободное соединение, или полученное по способу свободное соединение переводят в соль.

Способным реагировать этерифицированным с образованием сложного эфира гидроксилом в исходных веществах формулы II или III согласно варианту a) способа является, например, вступающий в реакцию с галогеноводородной кислотой или органической сульфокислотой этерифицированный с образованием сложного эфира гидроксил, как галоген, например хлор, бром или йод, при необходимости замещенный низшим алкилом, галогеном и/или нитрогруппой бензолсульфонилоксил, как бензолсульфонилоксил, р-бромбензолсульфонилоксил или р-толуолсульфонилоксил, или низший алкансульфонилоксил, как метансульфонилоксил.

Реакция обмена соединений формул II и III происходит обычным образом, например в присутствии конденсирующего вещества с основным характером, как третичное или пространственно затрудненное двойное органическое азотистое основание, как тринизший алкиламин или пространственно затрудненный динизший алкиламин, как триэтиламин или диизопропиламин, или основание гетероароматического ряда, как пиридин или диметиламинопиридин, преимущественно в органическом растворителе, как толуол, и, в случае надобности, при охлаждении или нагревании, например в температурном диапазоне приблизительно от 0 до 80^oC.

В качестве защитных аминогрупп для промежуточной защиты первичных аминогрупп могут быть рассмотрены обычные защитные аминогруппы, в частности способные отщепляться в результате сольволиза защитные аминогруппы. Таковыми являются, например, ациловые группы, происходящие из карбоновой кислоты или из полуэфира угольной кислоты, как при необходимости галоидированный низший алканоил, например низший алканоил, как формил, ацетил или пивалоил, низший алканоил, замещенный полигалогеном, как трифторацетил, низший алкоксикарбонил, как метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, или третич. бутилоксикарбонил, или при необходимости замещенный фенил-низший алкоксикарбонил, как бензилоксикарбонил, кроме того силиловые г