Бензопираны, способ их получения, промежуточные соединения и фармацевтические композиции

Бензопираны, способ их получения, промежуточные соединения и фармацевтические композиции

Реферат

 

Описываются новые бензопираны формулы I, где R₁ представляет собой фенил, метоксифенил, фторфенил или пиридил, трифторметилфенил, R₂ представляет собой H, или C_1-5-алкил, или C_2-5-алкилен, связанный с R₁, R₃ представляет собой группу формулы -N(R₉)2COR₁₀, где R₉ представляет собой водород, а R₁₀ представляет собой фенил или пиридил, или R₉ и R₁₀ вместе представляют собой 1,3-бутадиенилен или группу формулы -(CH₂)_n, в которой n равно целому числу от 3 до 5 включительно, R₄ представляет собой водород и R₅ представляет собой гидроксил в транс-положении по отношению к R₃, или R₄ и R₅ вместе представляют собой дополнительную связь, как обозначено пунктирной линией, R₆ и R₇ независимо друг от друга представляют собой C_1-5-алкил и R₈ представляет собой водород, или физиологически гидролизуемый и физиологически приемлемый сложный эфир этого соединения, или кислотно-аддитивную соль, или четвертичную аммониевую соль этого соединения или сложного эфира. Описывается также способ их получения, промежуточные соединения и фармацевтические композиции, например открывающие K⁺-каналы, бронхолитиков и агентов для подавления гиперреактивности дыхательных путей, например для применения при лечении астмы. 5 с. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение относится к новым 2,2-диалкил- и 2,2-диалкил-3,4-дигидро-3-гидрокси-2Н-1-бензопиранам, их солям, эфирам и N-оксидам и способам их производства, а также их применению в качестве фармацевтических средств и фармацевтических композиций, содержащих их.

Более конкретно настоящее изобретение предусматривает в его самом широком аспекте: 1) 2,2-ди(C_1-5-алкил)- или транс-2,2-ди(C_1-5-алкил)-3,4-дигидро-3-гидрокси-4-карбоксамидо- 6-(N-арилсульфонамидо)-2Н-1-бензопиран; или его N-оксид; или физиологически гидролизуемый и физиологически приемлемый эфир такого бензопирана или N-оксида; или соль присоединения кислоты или четвертичную аммониевую соль такого бензопирана, N-оксида или эфира.

Алкильные группы и составляющие соединений, которые определены выше в пункте 1), могут быть разветвленными или нормальными. Подходящие арилсульфонамидо- составляющие включают в себя сульфонамидогруппу, которая является N-замещенной арилом, или N,N-дизамещенной арилом и C_1-5-алкилом, или N,N-дизамещенной арилом и C_2-5-алкиленом, связанным с арилом для образования бициклической структуры, например тетрагидрохинолиниловой составляющей. Термин "арил" включает в себя моно- или бициклические ароматические группы, возможно содержащие один или более атомов азота, например фенил, нафтил или пиридил, которые могут быть возможно замещенными, например, 1-3 заместителями, например, выбранными из галогена, C_1-5-алкила, (гало)_1-3-C_1-5-алкила, или C_1-5-алкоксила, особенно фенил, фторфенил, трифторметилфенил, метоксифенил или пиридил.

Как описано ниже, соединения настоящего изобретения, например, которые определены выше в пункте 1), обладают активностью открывания калиевых (К⁺) каналов [Cook et al., "Potassium Channels: Structure, Classification, Function and Therapeutic Potential", (1990), p.p.181-255]. Замещенные карбоксамидогруппой в положении 4 производные бензопиранов, обладающие активностью открывания К⁺-каналов, широко описаны в литературе и составляют значительный и общепризнанный класс соединений. 4-Карбоксамидо-составляющая в соединениях по изобретению может включать в себя любые из известных и описанных в литературе, имеющих отношение к открывающим K⁺-каналы бензопиранам, включая N-замещенные, например циклические, карбоксамидо-составляющие. Предпочтительные карбоксамидо-составляющие в соединениях по изобретению представляют собой составляющие формулы -N(R₉)-COR₁₀, как определено ниже.

Как будет показано, бензопирановое ядро соединений, которые определены в пункте 1), может нести заместители, кроме уже указанных. В частности, они могут быть, например, 7-C_1-5-алкилзамещенными, особенно 7-метилзамещенными, например, как указано ниже в формуле I.

В соответствии с настоящим изобретением предпочтительными являются 2,2-ди(С_1-5-алкил)-3,4-дигидро-3-гидрокси-4-карбоксамидо-6-(N-арилсульфонамидо)-2Н-1- бензопираны и/или их N-оксиды, эфиры и соли, как определено выше в пункте 1). 3-Гидроксигруппа и 4-карбоксамидо-составляющая в таких соединениях расположены в транс-конфигурации, как указано в пункте 1). Для этой группы соединений в большинстве случаев предпочтительными будут (3S, 4R)-энантиомеры, в чистой или практически чистой форме, или изомерной, например рацематной, смеси, как указано ниже для соединения формулы I.

В более узком аспекте настоящее изобретение предусматривает: 2) соединение формулы I где R₁ представляет собой арил, R₂ представляет собой H или C_1-5-алкил, или C_2-5-алкилен, связанный с R₁, R₃ представляет собой группу формулы -N(R₉)-COR₁₀, где R₉ является водородом, a R₁₀ является фенилом или пиридилом, или R₉ и R₁₀ вместе представляют собой 1,3-бутадиенилен или представляют собой группу формулы -(CH₂)_n- или в которых n равно целому числу от 3 до 5 включительно, a m равно 1 или 2, R₄ представляет собой водород, а R₅ представляет собой гидроксильную группу в транс-положении по отношению к R₃, или R₄ и R₅ вместе представляют собой дополнительную связь, как указано пунктирной линией, R₆ и R₇ независимо друг от друга представляют собой C_1-5-алкил, и R₈ представляет собой водород или C_1-5-алкил; или его N-оксид; или физиологически гидролизуемый и физиологически приемлемый эфир такого соединения или N-оксида, или соль присоединения кислоты или четвертичная аммониевая соль такого соединения, N-оксида или эфира.

Алкильные группы R₂, R₆, R₇ и R₈ могут быть разветвленными или нормальными. R₆ и R₇ оба представляют собой предпочтительно метил. R₈ представляет собой предпочтительно водород или метил, наиболее предпочтительно водород.

В предпочтительной группе соединений формулы I R₁ представляет собой фенил, фторфенил, трифторметилфенил, метоксифенил или пиридил; и/или R₂ представляет собой метил, этил или H; или R₁ и R₂ вместе с N образуют группу 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил.

В следующей предпочтительной группе соединений формулы I в определении R₃, R₉ представляет собой водород, a R₁₀ представляет собой пиридил (особенно 3-пиридил), или R₉ и R₁₀ вместе представляют собой 1,3-бутадиенилен, триметилен или тетраметилен. Наиболее предпочтительно R₉ и R₁₀ вместе представляют собой тетраметилен.

Предпочтительно R₄ представляет собой водород, a R₅ представляет собой гидроксил.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы Ia, Iб и Iв Формула Ia Формула Iб Формула Iв где R₁, R₂, R₆, R₇ и R₈ такие, как определено выше.

2,2-Ди-(С_1-5-алкил)- или транс-2,2-ди-(С_1-5-алкил)-3,4-дигидро-3-гидрокси-4- карбоксамидо-6-(N-арилсульфонамидо)-2Н-1-бензопираны включают в себя следующие соединения: а) транс-1,2,3,4-тетрагидро-1-[[3,4-дигидро-2,2-диметил-3- гидрокси-4-(2-оксопиперидин-1-ил)-2Н-1-бензопиран-6-ил]сульфонил] хинолин; б) транс-N-фенил-3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-4- (2-оксопиперидин-1-ил)-2Н-1-бензопиран-6-сульфонамид; в) транс-N-(4-метоксифенил)-3,4-дигидро-2,2-диметил-3- гидрокси-4-(2-оксопиперидин-1-ил)-2Н-1-бензопиран-6-сульфонамид; г) транс-N-метил-N-фенил-3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-4- (2-оксопиперидин-1-ил)-2Н-1-бензопиран-6-сульфонамид; д) тpaнс-N-метил-N-(4-метоксифенил)-3,4-дигидро-2,2-диметил-3- гидрокси-4-(2-оксопиперидин-1-ил)-2Н-1-бензопиран-6-сульфонамид; е) тpaнc-N-мeтил-N-(3-мeтoкcифeнил)-3,4-дигидpo-2,2-димeтил-3- гидрокси-4-(2-оксопиперидин-1-ил)-2Н-1-бензопиран-6-сульфонамид; ж) транс-N-метил-N-(4-фторфенил)-3,4-дигидро-2,2-диметил-3- гидрокси-4-(2-оксопиперидин-1-ил)-2Н-1-бензопиран-6-сульфонамид; з) транс-N-метил-N-(4-трифторметилфенил)-3,4-дигидро-2,2-диметил- 3-гидрокси-4-(2-оксопиперидин-1-ил)-2Н-1-бензопиран-6-сульфонамид; и) транс-N-метил-N-(3-трифторметилфенил)-3,4-дигидро-2,2- диметил-3-гидрокси-4-(2-оксопиперидин-1-ил)-2Н-1-бензопиран-6- сульфонамид; к) тpaнc-N-мeтил-N-(пиpидин-4-ил)-3,4-дигидpo-2,2- димeтил-3- гидрокси-4-(2-оксопиперидин-1-ил)-2Н-1-бензопиран-6- сульфонамид; л) транс-N-метил-N-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидро- 2,2-диметил-3-гидрокси-4-(2-оксопиперидин-1-ил)-2Н-1-бензопиран- 6-сульфонамид; м) транс-N-этил-N-фенил-3,4-дигидро-2,2-диметил- 3-гидрокси-4-(2-оксопиперидин-1-ил)-2Н-1-бензопиран-6-сульфонамид; н) транс-[3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-6- [(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил)сульфонил]-2Н-1-бензопиран-4-ил]- 3-пиридин-карбоксамид; о) транс-[3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-6-[(N-метил-N- фениламино)сульфонил]-2Н-1-бензопиран-4-ил]-3-пиридинкарбоксамид; п) транс-[3,4-дигидро-2,2-диметил-6-[(N-этил-N-фениламино) сульфонил]-3-гидрокси-2Н-1-бензопиран-4-ил]-3-пиридинкарбоксамид; р) транс-N-метил-N-фенил-3,4-дигидро-4-(1,2-дигидро-2-оксо-1- пиридил)-2,2-диметил-3-гидрокси-2H-1-бензопиран-6-сульфонамид; с) N-метил-N-фенил-4-(1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридил)-2,2-диметил- 2H-1-бензопиран-6-сульфонамид; т) (3S, транс)-N-метил-N-фенил-3,4-дигидро-4-(1,2- дигидро-2-оксо-1-пиридил)-2,2-диметил-3-гидрокси-2Н-1-бензопиран- 6-сульфонамид; у) (3S, транс)-[3,4-дигидро-2,2-диметил-3- гидрокси-6-[(N-метил-N-фениламино)сульфонил]-2Н-1-бензопиран- 4-ил]-3-пиридинкарбоксамид; ф) (3S, транс)-[3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-6- [(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил)сульфонил]-2Н-1- бензопиран-4-ил]-3-пиридинкарбоксамид; х) (3S, транс)-N-фенил-3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-4- (2-оксопиперидин-1-ил)-2Н-1-бензопиран-6-сульфонамид.

Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются соединения формул Iа, Iб или Iв, где R₁ представляет собой фенил; R₂ представляет собой H или метил, или триметилен, связанный с R₁ так, что R₁ и R₂ вместе с N образуют 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-илгруппу; R₆ и R₇ оба представляют собой метил; и R₈ представляет собой водород.

Определенные бензопираны по изобретению образуют N-оксиды, например, по атому азота в пиридильной группе. Такие N-оксиды по отношению к соединениям-предшественникам имеют сравнимую активность (как описано ниже) и переносимость и также составляют часть настоящего изобретения.

Термин "физиологически гидролизуемый и физиологически приемлемый эфир" здесь обозначает эфир, в котором гидроксильная группа (например, в формуле I гидроксильная группа R₅) эстерифицирована, и который способен гидролизоваться в физиологических условиях с образованием кислоты, которая сама по себе является физиологически приемлемой в дозах, предназначенных для введения. Как будет показано, такие эфиры являются пролекарственными формами стандартного типа, и в сравнении с соединениями-предшественниками имеют сравнимую активность и переносимость. Примеры таких эфиров включают в себя эфиры C_2-5-карбоновой кислоты, бензойной кислоты и салициловой кислоты.

Соли присоединения кислот, например, соединений формулы I, их N-оксидов и эфиров включают в себя соли присоединения как неорганических, так и органических кислот. Такие соли также имеют сравнимую со свободными соединениями, N-оксидами и эфирами активность. Приводимые ниже соли присоединения кислот, фармацевтически приемлемые для применения в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя, например, соли соляной, серной и фумаровой кислот.

Четвертичные аммониевые соли, например, соединений формулы I, их N-оксидов и эфиров включают в себя, например, соли с органогалидами, например алкилгалидами. Фармацевтически приемлемые четвертичные аммониевые соли, предназначенные для фармацевтического применения в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя, например, такие соли с метилиодидом.

Эфиры для фармацевтического применения в соответствии с настоящим изобретением, как сказано выше, в большинстве случаев менее предпочтительны.

Соединения формулы I, в которой R₄ представляет собой водород, a R₅-гидроксил, так же как и их N-оксиды, эфиры и соли, как уже было сказано, имеют конфигурацию (3S*,4R*), то есть конфигурация групп R₃ и R₄ в 3- и 4-положениях является транс-конфигурацией. Таким образом, соединения по изобретению существуют в энантиомерной форме, то есть в форме оптически активных антиподов, имеющих [3S,4R] или [3R,4S] конфигурацию. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает как отдельные энантиомеры (оптически активные, [3S,4R] или [3R,4S], антиподы), так и их смеси, например рацемические смеси.

Что касается фармацевтического применения по изобретению, предполагается, что применение, свойственное или в доминирующей степени свойственное [3S, 4R] -энантиомерам, является предпочтительным. Соответственно, указанные [3S, 4R] -энантиомеры будут находиться или будут использоваться в соответствии с данным изобретением в очищенной форме, то есть содержащей менее чем 50% энантиомерных примесей, лучше в чистой или практически чистой форме, например содержащей менее 10%, предпочтительно 5% или менее, например, 1% или 2% или менее [3R,4S]-энантиомерных примесей.

Соединения согласно вышеуказанным пунктам 1) или 2), например, формулы I, могут быть получены из соответствующего 1a, 7b-дигидро-2,2- ди(C_1-5-алкил)-6-(арил(или 2,2-диметилпропил)сульфонамидо) -2Н-оксирено[с] [1]бензопирана (например, промежуточного продукта 2, как ниже более подробно описано, в соответствии со следующей Реакционной схемой А (где Hal означает галоген, предпочтительно бром, М означает металл или галид металла, например галид лития или магния (HalMg-, например, BrMg-), и R-группы являются такими же, как определено выше в формуле I). Реакционная схема А приведена в конце описания.

Промежуточный продукт I может быть получен двумя способами в соответствии со следующей общей Реакционной схемой Б, приведенной в конце описания, где R-группы такие, как определено выше, а X является уходящей группой, например галогеном, предпочтительно хлором. Последнюю стадию (циклизацию эфира) проводят путем нагревания (например, при около 200^oC) в подходящем высококипящем растворителе, например N,N-диэтиланилине или 1,2-дихлорбензоле. Образование эфира путем алкилирования фенольного соединения соединением формулы XC(R₆)(R₇)CCH предпочтительно проводят в присутствии основания и в присутствии подходящего катализатора, например, с использованием безводного карбоната металла (например, карбоната калия) в качестве основания в апротонном растворителе (например, бутан-2-оне) в присутствии в качестве катализатора соединения серебра (например, оксида серебра), или с использованием 1,8-диазабицикло[5,4,0]-ундец-7-ена в качестве основания в подходящем растворителе (например, ацетонитриле) в присутствии соли меди в качестве катализатора (например, хлорида меди (I)).

Изобретение, таким образом, далее предусматривает: 3) способ получения бензопирана, такого как определено выше в пункте 1), например, соединения формулы I, как определено выше в пункте 2), или его N-оксида, или физиологически гидролизуемого и физиологически приемлемого эфира такого бензопирана или N-оксида, или соли присоединения кислоты или четвертичной аммониевой соли такого бензопирана, N-оксида или эфира, при котором а) для получения бензопирана, такого как указано выше а¹) 1а, 7b-дигидро-2,2-ди(C_1-5-алкил)-6-(арил (или 2,2-диметилпропил)сульфонамидо)-2Н-оксирено[с] [1] бензопирана (например, промежуточный продукт 2) подвергают взаимодействию с солью щелочного металла карбоксамида, например, соединением формулы R₁₀-CO-N-R₉М⁺, где R₉ и R₁₀ имеют значения, приведенные для вышеуказанной формулы I, и М⁺ представляет собой ион лития, натрия или калия, и полученный таким образом 3,4-дигидробензопиран возможно дегидрогенизируют с получением соответствующего бензопирана; или а²) ацилируют и, если требуется, алкилируют аминогруппу 2,2-ди(C_1-5-алкил)- или транс-2,2-ди(C_1-5-алкил)-3,4-дигидро-3-гидрокси-4-амино- 6-(арил (или 2,2-диметилпропил)сульфонамидо)-2Н-бензопирана, например, ацилируют вышеуказанный промежуточный продукт 3 подходящим ацилгалидом, например никотиноилхлоридом; или б) для получения N-оксида бензопирана или физиологически гидролизуемого и физиологически приемлемого сложного эфира бензопирана или N-оксида бензопирана, таких как определено выше, этерифицируют бензопиран или N-оксид бензопирана, как они определены выше в пункте 1), имеющих свободную гидроксильную группу или составляющую для введения подходящей эфирной группировки, например, подвергают взаимодействию соединение формулы I, такое как определено выше, где R₅ представляет собой гидроксил, или его N-оксид с подходящим галидом или ангидридом кислоты, и/или окисляют бензопиран или его физиологически гидролизуемый и/или его N-оксид с подходящим галидом или ангидридом кислоты, и/или окисляют бензопиран или его физиологически гидролизуемый и физиологически приемлемый эфир, такой как определено выше в пункте 1), например, окисляют соединение вышеуказанной формулы I или его физиологически гидролизуемый и физиологически приемлемый эфир; и выделяют полученный бензопиран, N-оксид бензопирана или его физиологически гидролизуемый и физиологически приемлемый эфир в свободной форме или в форме соли присоединения кислоты или четвертичной аммониевой соли.

Стадию а¹) способа можно проводить согласно известным из уровня техники способам, например, взаимодействием при температурах от температуры окружающей среды до температуры образования флегмы в присутствии инертного растворителя или разбавителя, такого как тетрагидрофуран или диметилсульфоксид. Соответственно, необходимую соль щелочного металла получают предварительно in situ, например, как описано ниже в примерах 1-13. При соответствующем использовании, например, солей натрия могут быть получены как бензопираны, так и дигидробензопираны по изобретению. Использование солей лития приводит преимущественно или исключительно к предпочтительным дигидробензопиранам по изобретению, как показано ниже в примерах 1-13.

Стадию а²) способа можно также проводить согласно известным из уровня техники способам. Взаимодействие соответственно проводят при температурах от 0^o до 100^oC в инертном растворителе или разбавителе, таком как ацетонитрил, дихлорметан или диметилформамид, предпочтительно в присутствии агента, связывающего кислоту, например, триалкиламина или карбоната щелочного металла. Данная процедура иллюстрируется ниже в примерах 14-17.

Стадию б) способа можно проводить согласно стандартным методикам ацилирования/N-окисления, например, для получения N-оксидов путем обработки перекисью водорода, м-хлорпербензойной кислотой или перуксусной кислотой.

Первоначально полученные свободные основания могут быть превращены в соли присоединения кислот или четвертичные аммониевые соли путем взаимодействия с кислотами или, например, алкил-, в частности, метилгалидом, и наоборот.

Как будет показано, варианты вышеуказанных процедур или альтернативы им могут быть использованы, как известно из уровня техники, например, для взаимопревращения первоначально полученных соединений или для введения альтернативных карбоксамидогрупп в положение 4. Лабильные группы могут быть защищены, например, в процессе ацилирования с использованием традиционных защитных групп, например гидрокси-защитных групп. Кроме того, первоначально полученные 3,4-дигидробензопираны могут быть по желанию превращены в соответствующие бензопираны путем дегидратирования по 3,4-связи, согласно стандартным техническим приемам, например, как описано в примере 19. Другие варианты будут, очевидно, осуществляться в соответствии с уже освоенными в технике методами.

Промежуточные продукты 1, 2 и 3, проиллюстрированные выше и в соответствующих примерах, являются новыми соединениями, например соединениями формулы I-1, I-2 и I-3 где R₁, R₂, R₆, R₇ и R₈ такие же, как в вышеприведенной формуле I. Такие промежуточные соединения, в частности промежуточные продукты 1а-1м, 2а-2р и 3а-3ж, описанные и приведенные в качестве примеров ниже, и способы их получения, также составляют часть настоящего изобретения.

Получение промежуточных продуктов Промежуточный продукт 1 Соединения промежуточного продукта 1 (формула I-1 выше) могут быть получены по реакционной схеме А следующим образом: (1а) 1,2,3,4-тетрагидро-1-[(2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-6-ил) сульфонил] -хинолин Раствор н-бутиллития в гексане (20 мл 1,6М, 32 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 6-бром-2,2-диметил-2Н-1- бензопирана (7,17 г, 30 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) при -78^oC в атмосфере аргона. Смесь перемешивают в течение 1 часа при -78^oC и затем поток газообразного диоксида серы пропускают через раствор в течение 30 минут, после чего полученную смесь оставляют нагреваться до 20^oC. Затем смесь выпаривают до сухости при пониженном давлении с образованием остатка, который суспендируют в сухом гексане (300 мл), охлаждают до 0^oC и обрабатывают по каплям раствором сульфурилхлорида (2,53 мл, 4,21 г, 31 ммоль) в сухом гексане (30 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 30 минут при 0^oC, затем в течение 60 минут при 20^oC и затем выпаривают до сухости при пониженном давлении с получением неочищенного сульфонилхлорида, который суспендируют в 1,1,1-трихлорэтане (200 мл), обрабатывают триэтиламином (4,00 мл, 2,90 г, 29 ммоль) и 1,2,3,4-тетрагидрохинолином (7,6 мл, 8,03 г, 60 ммоль) и перемешивают при 20^oC в течение 16 часов. Растворитель и избыточные реагенты выпаривают при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Его очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюент 5% ацетона в гексане, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла, имеющего следующие физические характеристики: ¹Н-ЯМР ( - CDCl₃): 1,32 (s, 6H), 1,69 (m, AMX, 2H), 2,49 (m, AMX, 2H), 3,78 (m, AMX, 2H), 5,65 (d, J=10,8 Гц, 1H), 6,20 (d, J=10, 8 Гц, 1H), 6,71 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,01 (dd, 7,5 Гц, 1H), 7,06 (ddd, 1H), 7,20 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,29 (dd, 2) J=2,4, 8,4 Гц, 1H) и 7,76 (d, J=8,6 Гц, 1H).

Следующие соединения получают аналогично с использованием подходящего амина: (1б) 2,2-диметил-N-фенил-2Н-1-бензопиран-6-сульфонамид, (1в) 2,2-диметил-N-(4-метоксифенил)-2Н-1-бензопиран-6-сульфонамид, (1г) 2,2-диметил-N-метил-N-фенил-2Н-1-бензопиран-6-сульфонамид, (1д) 2,2-диметил-N-(4-метоксифенил)-N-метил-2Н-1- бензопиран-6- сульфонамид, (1е) 2,2-диметил-N-(3-метоксифенил)-N-метил-2Н-1-бензопиран-6- сульфонамид, (1ж) 2,2-диметил-N-(4-фторфенил)-N-метил-2Н-1-бензопиран- 6-сульфонамид, (1з) 2,2-диметил-N-[4-(1,1,1-трифторметил)фенил] -N-метил- 2Н-1-бензопиран-6-сульфонамид, (1и) 2,2-диметил-N-[3-(1,1,1-трифторметил)фенил] -N-метил- 2H-1-бензопиран-6-сульфонамид, (1к) 2,2-диметил-N-метил-N-(4-пиридил)-2Н-1-бензопиран-6- сульфонамид, (1л) 2,2-димeтил-N-мeтил-N-(3-пиpидил)-2H-1-бeнзoпиpaн-6- сульфонамид, (1м) 2,2-диметил-N-этил-N-фенил-2Н-1-бензопиран-6- сульфонамид.

Соединения промежуточного продукта 1 также могут быть получены по реакционной схеме Б, например, следующим образом: (1b) 2,2-диметил-N-фенил-2Н-1-бензопиран-6-сульфонамид (1) 4-гидрокси-N-фенилбензолсульфонамид: Тионилхлорид (109 мл, 1,5М) добавляют по каплям в течение 25 минут к перемешиваемой смеси 4-гидроксибензолсульфоната (69,7 г, 300 ммоль) и диметилформамида (1,5 мл) в 1,2-дихлорэтане (400 мл). Полученную смесь перемешивают при 80^oC в течение 12 часов, охлаждают до менее 20^oC, вливают в воду (1000 мл) и экстрагируют 1,2-дихлорэтаном (3 х 100 мл). Объединенные экстракты сушат (Na₂SO₄) и фильтруют. Полученный раствор 4-гидроксибензолсульфонилхлорида обрабатывают анилином (69 мл, 750 ммоль) и затем перемешивают при 80^oC в течение 2 часов. Затем смесь промывают соляной кислотой (4 х 200 мл 2М раствора), сушат (Na₂SO₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают путем перекристаллизации из смеси эфир/циклогексан с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества, т.пл. 140-141^oC.

Другие фенольные промежуточные продукты для использования в реакционной схеме Б получают аналогично с использованием подходящего амина, например, 4-гидрокси-N-метил-N-фенилбензолсульфонамид, т.пл. 151-152^oC, 1,2,3,4-тетрагидро-2-(4-гидроксифенилсульфонил)хинолин, т.пл. 119-120^oC.

Эти фенольные промежуточные продукты затем подвергают O-алкилированию и циклизуют, например, следующим образом: (2) 2,2-диметил-N-фенил-2Н-1-бензопиран-6-сульфонамид: Хлорид меди(I) (0,44 г, 4,4 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии N-фенил-4-гидроксибензолсульфонамида (110,5 г, 443 ммоль) в сухом ацетонитриле (1660 мл) при 0^oC в атмосфере аргона. Смесь перемешивают в течение 15 минут при 0^oC и затем обрабатывают по каплям в течение 30 минут 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-еном (78,1 мл, 523 ммоль). Через следующие 30 минут при 0^oC суспензию обрабатывают по каплям 3-хлор-3-метил-1-бутином (50 г, 487 ммоль) и перемешивают в течение дополнительных 2 часов при 0^oC и 18 часов при 20^oC. Полученную смесь выпаривают до сухости при пониженном давлении с получением остатка, который обрабатывают соляной кислотой (1000 мл, 1,0 М раствора) и экстрагируют этилацетатом (3 х 500 мл). Объединенные экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением неочищенного N-фенил-4-(1,1 -диметил-2-пропинил) оксибензолсульфонамида. Его растворяют в N, N-диэтиланилине (100 мл) и добавляют по каплям при перемешивании в течение 60 минут к N,N-диэтиланилину (200 мл) при 200^oC. Реакционную смесь выдерживают еще 1 час при 200^oC, затем охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом (1000 мл) и промывают соляной кислотой (5 х 800 мл). Этилацетатный раствор сушат (Na₂SO₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Его очищают хроматографией на силикагеле, элюент 10% этилацетата в гексане, и перекристаллизовывают из смеси эфир/гексан с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического твердого вещества, т. пл. 91-93^oC.

Другие соединения промежуточного продукта I формулы I-1 получают аналогично из соответствующих соединений фенола, полученных из соответствующих аминов аналогично стадии (1).

Промежуточный продукт (2а) 1,2,3,4-тетрагидро-1-[(1а, 7b-дигидро-2,2-диметил- 2Н-оксирено[с] [1] бензопиран-6-ил)сульфонил]хинолин N-Бромсукцинимид (3,65 г, 20,5 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору промежуточного продукта Iа (6,80 г, 19,1 ммоль) в диметилсульфоксиде (70 мл) и воде (0,89 г, 0,50 ммоль) при 15^oC. Смесь перемешивают в течение 2 часов и затем обрабатывают раствором гидроксида натрия (4,0 г, 100 ммоль) в смеси диоксан/вода, и перемешивают при 20^oC в течение 30 минут. Смесь концентрируют до 25% объема выпариванием при пониженном давлении, обрабатывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (300 мл) и экстрагируют этилацетатом (2х200 мл). Объединенные экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают путем колоночной хроматографии (силикагель, 10% ацетона в гексане) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, имеющего следующие физические характеристики: ¹Н-ЯМР ( CDCl₃): 1,24 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,68 (m, AMX, 2H), 2,47 (m, AMX, 2H), 3,50 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 3,79 (m, AMX, 2H), 3,84 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 6,76 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 6,98 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,05 (ddd, 1H), 7,19 (ddd,1H), 7,43 (dd, J=2,3, 8,5 Гц, 1H), 7,61 (d, J=2,3 Гц, 1H) и 7,78 (d, J= 8,3 Гц, 1H).

Следующие соединения получают аналогично с использованием подходящего бензопиран-6-сульфонамида: (2б) 1а, 7b-дигидро-2,2-диметил-N-фенил-2Н-оксирено[с] [1] бензопиран-6-сульфонамид из промежуточного продукта 1б, (2в) 1а, 7b-дигидро-2,2-диметил-N-(4-метоксифенил)-2Н- оксирено[с] [1] бензопиран-6-сульфонамид из промежуточного продукта 1в, (2г) 1а,7b-дигидро-2,2-диметил-N-метил-N-фенил-2Н-оксирено[с] [1]бензопиран-6-сульфонамид из промежуточного продукта 1г, (2д) 1а, 7b-дигидро-2,2-диметил-N-(4-метоксифенил)-2Н- оксирено[с] [1] бензопиран-6-сульфонамид из промежуточного продукта 1д, (2е) 1а, 7b-дигидро-2,2-диметил-N-(3-метоксифенил)-N-метил-2Н- оксирено[с] [1]бензопиран-6-сульфонамид из промежуточного продукта 1е, (2ж) 1a,7b-дигидpo-2,2-димeтил-N-(фтopфeнил)-N-мeтил-2H- oкcиpeно[с] [1] бензопиран-6-сульфонамид из промежуточного продукта 1ж, (2з) 1а, 7b-дигидро-2,2-диметил-N-[4-(1,1,1-трифторметил) фенил]-2Н-оксирено[с] [1]бензопиран-6-сульфонамид из промежуточного продукта 1з, (2и) 1а, 7b-дигидро-2,2-диметил-N-[3-(1,1,1-трифторметил)фенил] -N-метил-2Н-оксирено[с] [1]бензопиран-6-сульфонамид из промежуточного 5 продукта 1и, (2к) 1а,7b-дигидро-2,2-диметил-N-метил-N-(4-пиридил) -2Н-оксирено[с] [1] бензопиран-6-сульфонамид из промежуточного продукта 1к, (2л) la,7b-дигидpo-2,2-димeтил-N-мeтил-N-(3-пиpидил)-2H- oкcиpeно[с] [1] бензопиран-6-сульфонамид из промежуточного продукта 1л, (2м) 1а, 7b-дигидро-2,2-диметил-N-этил-N-фенил-2Н-оксирено[с] [1]бензопиран-6-сульфонамид из промежуточного продукта 1м, (2н) (3S, 4S)-тетрагидрo-1-[(1а,7b-дигидро-2,2-диметил-2Н- оксирено [с] [1] бензопиран-6-ил)сульфонил]хинолин.

Смесь водного гипохлорита натрия (300 мл 14%-ного раствора) и водного 15 фосфата натрия, двухосновного, (130 м, 0,5М) добавляют по каплям в течение 3 часов к перемешиваемой смеси промежуточного продукта 1а (30 г, 84,4 ммоль) и (S, S)-(+)-N, N'-бис(3,5-дитрет. - бутилсалицилиден)-1,2-циклогександиаминомарганец(III) хлорида (4,0 г, 7,3 ммоль) в изопропилацетате (300 мл) при 50^oC. Смесь перемешивают еще 4 часа, фильтруют и экстрагируют этилацетатом (2 х 500 мл). Объединенные экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают хроматографией на силикагеле, элюент 10- 50% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

Следующие соединения получают аналогично с использованием подходящего промежуточного соединения: (2о) (3S,4S)-N-метил-N-фенил-[1а,7b-дигидро-2,2-диметил-2Н- оксирено[с] [1]бензопиран-6-сульфонамид] из промежуточного продукта 1г; []²_D⁰ -25,4^o (c= 1,00, DMF); (2п) (3R,4R)-N-метил-N-фенил-[1а,7b-дигидро-2,2-диметил-2Н- оксирено[с] [1] бензопиран-6-сульфонамид] из промежуточного продукта 1г и (R,R)-(-)-N, N'-бис(3,5-дитрет. -бутилсалицилиден)-1,2-циклогександиамино- марганец(III) хлорида вместо (S, S)-(+)-N,N'-бис(3,5- дитрет.-бутилсалицилиден)-1,2-циклогександиаминомарганец (III) хлорида; (2р) (3R, 4R)-1,2,3,4-тетрагидро-1-[1а,7b-дигидро- 2,2-диметил-2Н-оксирено[с] [1] бензопиран-6-ил)сульфонил] хинолин, полученный, как для 2н, с 5 использованием промежуточного продукта 1а и (R,R)-(+)-N,N'-бис(3,5-дитрет. -бутилсалицилиден)-1,2- циклогександиаминомарганец(III) хлорида с получением указанного в заголовке соединения, имеющего оптическое вращение []²_D⁰ = +24,4^o (c=1,00, DMF).

Промежуточный продукт 3 (3а) транс-1,2,3,4-тетрагидро-1-[(4-амино-3,4-дигидро- 2,2-диметил-3-гидрокси-2Н-1-бензопиран-6-ил)сульфонил] хинолин Промежуточный продукт 2а (3,49 г, 9,4 ммоль) обрабатывают насыщенным раствором аммиака в этаноле (60 мл) и нагревают при 90^oC в автоклаве в течение 15 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают хроматографией на силикагеле, элюент 25% водный NH₃-MeOH-tBuOMe (1:5:94), с получением указанного в заголовке соединения в виде пены, имеющего следующие физические характеристики: ¹Н-ЯМР ( -CDCl₃): 1,18 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,66 (m, AMX, 2H), 2,42 (m, AMX, 2H), 3,26 (d, J= 9,9Гц, 1H), 3,52 (d, J=9,9 Гц), 3,79 (m,AMX,2H), 6,76 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,99 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,07 (ddd. 1H), 7,20 (ddd. 1H), 7,42 (dd, J=2,3, 8,5 Гц, 1H), 7,44 (m, 1H) и 7,81 (d, J=8,3 Гц, 1H).

Следующие соединения получают аналогично с использованием подходящего эпоксида: (3б) транс-N-метил-N-фенил-(4-амино-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран)-6-сульфонамид из промежуточного продукта 2г, (3в) транс-N-этил-N-фенил-(4-амино-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран)-6-сульфонамид из промежуточного продукта 2м, (3г) (3S,транс)-1,2,3,4-тетрагидро-1-[(4-амино-3,4-дигидро-2,2- диметил-3-гидрокси-2Н-1-бензопиран-6-ил)сульфонил] хинолин из промежуточного продукта 2н, []²_D⁰ = +33,2^o (с = 1,00, DMF), (3д) (3S, транс)-N-метил-N-фенил-(4-амино-3,4-дигидро- 2,2-диметил-3-гидрокси-2Н-1-бензопиран)-6-сульфонамид из промежуточного продукта 2о, []²_D⁰ = +29,2^o (c= 1,00, DMF), (3е) (3R, транс)-N-метил-N-фенил-(4-амино-3,4-дигидро-2,2- диметил-2Н-1-бензопиран)-6-сульфонамид из промежуточного продукта 2п, (3ж) (3R, транс)-1,2,3,4-тетрагидро-1-[(4-амино-3,4- дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-2Н-бензопиран-6-ил)сульфонил] хинолин из промежуточного продукта 2р, []²_D⁰ = -25,0^o (с = 1,00, DMF).

Пример 1: Получение транс-1.2.3.4-тетрагидро-1-[(3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси- 4-(2-оксопиперидин-1-ил)-2Н-1-бензопиран-6-ил)сульфонил] хинолина (то есть соединения формулы I, где R₁ представляет собой фенил, a R₂ представляет собой триметилен, связанный с R₁ с образованием 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил группы; R₃ представляет собой группу формулы -N(R₉)-COR₁₀, где R₉ и R₁₀ вместе представляют собой группу формулы -(CH₂)_n-, в которой n равно 4; R₄ представляет собой водород и R₅ представляет собой гидроксил в транс-положении по отношению к R₃; R₆ и R₇ представляют собой метил; и R₈ представляет собой водород).

Перемешиваемый раствор безводного 2-пиперидинона (1,00 г, 10 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) при 0^oC в атмосфере аргона обрабатывают раствором бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (10 мл, 1,0 М раствора, 10 ммоль) и перемешивают при 20^oC в течение 2 часов. Полученную суспензию обрабатывают раствором 1,2,3,4-тетрагидро-1-[(1а,7b-дигидро-2,2-диметил-2Н-оксирено [с] [1] бензопиран-6-ил)сульфонил]хинолина (промежуточный продукт 2а; 1,86 г, 5 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) и нагревают при 80^oC в течение 17 часов. Смесь охлаждают до 15^oC и обрабатывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл). Осажденный продукт фильтруют, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из этанола с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического твердого вещества, т.пл. 290-292^oC.

Соединения, имеющие разные R₁ и R₂ группы и одинаковые R₃-R₁₀ группы, как в примере 1, получают аналогично с использованием подходящих эпоксидных промежуточных (см.таблицу).

Пример 13: Получение транс-[3,4-дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-6- [(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил)сульфонил]-2Н-1-бензопиран-4-ил]-3- пиридинкарбоксамида (то есть соединения формулы I, где R₁ представляет собой фенил, a R₂ представляет собой триметилен, связанный с R₁ с образованием 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил группы; R₃ представляет собой группу формулы -N(R₉)-COR₁₀, где R₉ представляет собой водород и R₁₀ представляет собой пиридил; R₄ представляет собой водород и R₅ представляет собой гидроксил в транс-положении по отношению к R₃; R₆ и R₇ представляют собой метил; R₈ представляет собой водород).

Перемешиваемый раствор транс-1,2,3,4-тетрагидро-1-[(4-амино-3,4- дигидро-2,2-диметил-3-гидрокси-2Н-1-бензопиран-6-ил)сульфонил] хинолина (промежуточный продукт 3а; 1,00 г, 2,6 ммоль), триэтиламина (0,80 мл, 0,58 г, 5,7 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,081 г, 0,67 ммоль) в сухом диметилформамиде (50 мл) в атмосфере аргона обрабатывают никотиноилхлорид гидрохлоридом (0,51 г, 2,8 ммоль) и перемешивают при 18^oC в течение 20 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают хроматографией на силикагеле, элюент 25% водный NH₃-MeOH-tBuOMe (1: 2: 97), и перекристаллизовывают из смеси тетрагидрофуран/гексан с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического твердого вещества, т.пл. 217-219^oC.

Следующие примеры 14-16, имеющие разные заместители на R₁ и R₂ и одинаковые R₃-R₁₀ группы, получают аналогично с использованием подходящего аминоспирта: Пример 14: транс-[3,4-дигидро-2,2-диметил-6-[(N-метил-N-фениламино)сульфонил] -3-гидрокси-2Н-1-бензопиран-4-ил]-3-пиридинкарбоксамид. т.пл. 238-240^oС, из промежуточного продукта 3б.

Пример 15: транс-[3,4-дигидро-2,2-диметил-6-[(N-этил-N-фениламино)сульфонил] -3-гидр