Производные индола и их физиологически приемлемые соли и сольваты, способы их получения, лекарственное средство для лечения или профилактики клинических состояний, для которых показан прием агониста "5-нт1-подобного" рецептора, и способ его получения

Производные индола и их физиологически приемлемые соли и сольваты, способы их получения, лекарственное средство для лечения или профилактики клинических состояний, для которых показан прием агониста "5-нт1-подобного" рецептора, и способ его получения

Реферат

 

Предложены производные индола формулы I, где n равно от 1 до 3, W является группами формулы (i), (ii) или (iii), где R является водородом или C_1-4-алкилом; X является -O-, -NH-; Y является O или S; хиральный центр * в формулах (i) или (ii) находится в (S)- или (R)-форме или является смесью их в любых соотношениях; Z является группами формул - -CH₂CH₂NR¹R², (V) или (VI), R¹, R² и R³ являются водородом или C_1-4-алкилом; и их физиологически приемлемые соли или сольваты, при условии, что исключается соединение: N, N-диметил-2-[5-(2-оксо-1,3-оксазолидин-4-ил-метил)-1H-индол-3-ил] -этиламин. Производные индола формулы I могут быть использованы при профилактике клинических состояний, для которых показан прием агониста "5-HT₁-подобного" рецептора. Предложены также способы их получения, лекарственное средство на основе производных индола формулы I и способ получения лекарственного средства. 7 с. и 10 з. п. ф-лы, 13 табл.

Настоящее изобретение относится к новым химическим соединениям, их получению, фармацевтическим композициям, содержащим их, и использованию их в медицине, в частности профилактике и лечении мигрени.

Рецепторы, которые являются промежуточным звеном действий 5-окситриптамина (5-НТ), идентифицировали у млекопитающих как в периферии, так и в головном мозге. Согласно классификации и номенклатуре, предложенным в недавней статье (Bradley et al. Neuropharmac, 25, 563 (1986)), эти рецепторы могут быть классифицированы в трех основных типах, а именно, "5-НТ₁- подобные", 5-НТ₂ и 5-НТ₃. Различные классы соединений предлагали в качестве 5-НТ агонистов (веществ, обладающих сродством к рецептору) или антагонистов для терапевтического использования, но они не всегда специфичны к определенному типу 5-НТ рецептора. Описание изобретения патента Европы 0313397 описывает класс 5-НТ агонистов, которые являются специфическими к определенному типу "5-НТ₁-подобного" рецептора и являются эффективными лекарственными средствами для лечения клинических состояний, в которых селективный агонист для этого типа рецептора является показательным (требуется). Например, рассматриваемый рецептор является промежуточным звеном (посредничает в) вазоконстрикции (сужения кровеносных сосудов) в каротидном васкулярном ложе и тем самым изменяет кровоток в нем. Поэтому соединения, описанные в описании изобретения Европейского патента, являются благотворными при лечении или профилактике состояний, в которых вазоконстрикция в каротидном васкулярном ложе является показательной (требуется), например мигрени, состояния, связанного с избыточной дилатацией (расширением) каротидной сосудистой сети. Однако в пределах объема ранней заявки является то, что "ткань-мишень" может быть любой тканью, в которой действие связывается с посредничеством "5-НТ₁-подобных" рецепторов названного выше типа.

Мы в настоящее время открыли дополнительный класс соединений, обладающих необычным агонизмом к "5-НТ₁-подобным" рецепторам и превосходным поглощением (абсорбцией) после пероральной дозы. Эти свойства делают соединения особенно полезными для некоторых лекарственных применений, особенно профилактики и лечения мигрени, "гистаминовой" головной боли и головной боли, связанной с васкулярными нарушениями, в дальнейшем все вместе называемых "мигренью".

Соответственно согласно первому аспекту настоящего изобретения предлагается соединение формулы (I) в которой n является целым числом от 0 до 3, w является группой формулы (i), (ii) или (iii) в которой R является водородом или C_1-4-алкилом, X является -O-, -S-, -NH- или -CH₂-, Y является кислородом или серой, а хиральный центр^* в формуле (i) или (ii) находится в своей (S)- или (R)-форме или является их смесью в любых пропорциях; является группой формулы (iv), (v) или (vi) -CH₂CH₂NR¹R² (iv) в которой R¹ и R² независимо выбираются из водорода и C_1-4-алкила, а R³ является водородом или C_1-4-алкилом; и соли, сольваты и физиологически функциональные производные его, при условии, что в данный объем не входит соединение N,N-диметил-2-[5-(2-оксо-1,3-оксазолидин-4-илметил)-1H-индол-3-ил] этиламин.

Соединения формулы (I), имеющие особенно желательные свойства для лечения и профилактики мигрени, включают соединения, в которых является I, W является группой формулы (i), a Z является группой формулы (iv) или (vi). Из них особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой n является 1, W является группой формулы (i), в которой R является водородом, X является -O-, а Y является кислородом и Z является группой формулы (iv) или (vi), в которой R¹ = R² = водород или метил.

Двумя соединениями формулы (I), имеющими исключительные свойства для лечения и профилактики мигрени, являются N,N-диметил-2-[5-(2-оксо-1,3-оксазолидин-4-ил-метил)-1H-индол-3-ил] -этиламин и 3-(1-метил-4-пиперидил)-5-(2-оксо-1,3-оксазолидин-4-илметил)-1H-индол, либо в их (S)- или (R)-форме, либо в виде смеси их в любых соотношениях. Соли и сольваты этих соединений, например гидраты малеатов, являются особенно предпочтительными.

Физиологически приемлемые соли являются особенно пригодными для лекарственного применения из-за их более высокой растворимости в воде по сравнению с родственными, т.е. основными, соединениями. Такие соли определенно должны иметь физиологически приемлемый анион. Подходящие физиологически приемлемые соли соединений настоящего изобретения включают соли, получаемые из уксусной, соляной, бромистоводородной, фосфорной, яблочной, малеиновой, фумаровой, лимонной, серной, молочной или винной колоты. Сукцинатные или хлоридные соли являются особенно предпочтительными для лечебных целей. Соли, обладающие физиологически неприемлемым анионом, находятся в пределе объема изобретения в качестве полезных интермедиатов для получения физиологически приемлемых солей и/или для использования в нелечебных, например in vitro (в лабораторном сосуде), ситуациях.

По второй особенности настоящего изобретения, предлагается соединение формулы (I) или физиологически приемлемая соль, сольват или физиологически функциональное производное их для использования в качестве терапевтического средства, в частности в качестве агониста для "5-НТ₁-подобного" рецептора, например в качестве каротидного вазоконстриктора при профилактике и лечении мигрени. Однако, как показывается, "органы-мишени" для представленных соединений, кроме каротидной сосудистой сети, находятся в пределах объема настоящего изобретения.

Количество соединения формулы (I)> или соли, или сольвата его, которое требуется для достижения соответствующего биологического действия, зависит от ряда факторов, таких как конкретное соединение, использование, для которого оно предполагается, способы применения и реципиент. Типичная суточная доза для лечения мигрени, как можно полагать, лежит в пределах от 0,01 до 5 мг на кг живого веса. Унифицированные дозы могут содержать от 1 до 100 мг соединения формулы (I), например ампулы для инъекции могут содержать от 1 до 10 мг, а перорально принимаемые унифицированно дозированные лекарственные формы, такие как таблетки или капсулы могут содержать от 1 до 100 мг. Такие унифицированные дозы могут применяться один или более раз в сутки, отдельно или в составах его. Внутривенная доза, как можно полагать, лежит в пределах от 0,01 до 0,15 мг/кг и обычно применяется в виде вливания от 0,0003 до 0,15 мг на кг в минуту. Растворы для вливания, пригодные для этой цели, могут содержать от 0,01 до 10 мг/мл.

Когда действующее соединение является солью или сольватом соединения формулы (I), доза основывается на катионе (для солей) или несольватированном соединении.

В дальнейшем ссылками на "соединение (я) формулы (I)" предполагают включать физиологически приемлемые соли и сольваты их.

По третьей особенности настоящего изобретения, поэтому, предлагаются фармацевтические композиции, включающие в качестве действующего ингредиента по меньшей мере одно соединение формулы (I) и/или фармакологически приемлемую соль или сольват его вместе с по меньшей мере одним фармацевтическим носителем или наполнителем. Эти фармацевтические композиции могут быть использованы при профилактике или лечении клинических состояний, для которых агонист для "5-НТ₁-подобного" рецептора является показательным, например мигрени. Носитель должен быть фармацевтически приемлемым для реципиента и должен быть совместим с, т.е. не иметь вредного воздействия на, ингредиентами (ы) в композиции. Носитель может быть твердым или жидким и предпочтительно включается в состав вместе с по меньшей мере одним соединением формулы (I) в виде лекарственной формы с унифицированной дозой, например таблетки, которая может содержать от 0,05 до 95% вес. действующего ингредиента. Если желательно, в фармацевтические композиции изобретения могут быть введены также другие физиологически действующие ингредиенты.

Возможные лекарственные формы включают формы, пригодные для перорального, подъязычного, трансбуккального (внутриротового), парентерального (например, подкожного, внутримышечного или внутривенного), ректального, наружного и интраназального (внутриносового) применения. Наиболее подходящий способ применения для конкретного пациента зависит от природы и остроты состояния, подлежащего вылечиванию, и от природы действующего соединения, но, где это возможно, пероральное применение является предпочтительным.

Лекарственные формы, пригодные для перорального применения, могут быть выработаны в виде раздельных лекарственных форм, таких как таблетки, капсулы, крахмальные капсулы или лепешки, каждая из которых содержит заранее определенное количество действующего соединения; в виде порошков или гранул; в виде растворов или суспензий в водных или неводных жидкостях; или в виде эмульсий типа масло в воде или вода в масле.

Лекарственные формы, пригодные для подъязычного или трансбуккального применения, включают лепешки, содержащие действующее соединение и, обычно, вкусовую и ароматизирующую основу, такую как сахар и акация или трагакант, и пастилы, содержащие действующее соединение в инертной основе, такой как желатина и глицерин или сахароза и акация.

Лекарственные формы, пригодные для парентерального применения, обычно включают стерильные водные растворы, содержащие заранее определенную концентрацию действующего соединения; раствор предпочтительно является изотоническим с кровью предполагаемого реципиента. Хотя такие растворы предпочтительно применяются внутривенно, они могут быть применены также путем подкожной или внутримышечной инъекции.

Лекарственные формы, пригодные для ректального применения, предпочтительно вырабатываются в виде суппозиторий с унифицированной дозой, включающих действующий ингредиент и один или более твердых носителей, образующих основу для суппозиторий, например масло какао.

Лекарственные формы, пригодные для наружного или интраназального применения, включают мази, кремы, лосьоны, пасты, гели, аэрозоли и масла. Подходящими носителями для таких лекарственных форм являются нефтяное желе, ланолин, полиэтиленгликоли, спирты и их сочетания. Действующий ингредиент обычно содержится в таких лекарственных формах при концентрации от 0,1 до 15% вес.

Лекарственные формы изобретения могут быть приготовлены по любому подходящему способу, обычно путем равномерного и однородного смешивания действующего(их) соединения(й) с жидкими или тонко размолотыми твердыми носителями, или с обоими носителями, в требуемых пропорциях, а затем, если необходимо, формования получающейся смеси в целевую форму.

Например, таблетка может быть получена путем прессования однородной смеси, включающей порошок или гранулы действующего ингредиента и одного или более необязательных ингредиентов, таких как связующее, смазочное вещество, инертный разбавитель или поверхностно-активное диспергирующее вещество, или путем формования однородной смеси порошкообразного действующего ингредиента и инертного жидкого разбавителя.

Водные растворы для парентерального применения обычно получаются растворением действующего соединения в достаточном количестве воды, чтобы получить целевую концентрацию, а затем превращением полученного раствора в стерильный и изотонический раствор.

Таким образом, по четвертой особенности настоящего изобретения, предлагается использование соединения формулы (I) при получении лекарственного средства для профилактики или лечения клинического состояния, для которого показан агонист для "5-НТ₁-подобного" рецептора, например мигрени.

В соответствии с пятым аспектом изобретения, предлагается способ профилактики и лечения клинического состояния у млекопитающих, например человека, для которых показан агонист для "5-НТ₁- подобного" рецептора, например мигрени, который (способ) включает введение указанным млекопитающим терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или физиологически приемлемой соли, сольвата или физиологически функционального его производного.

Согласно шестому аспекту изобретения, соединения формулы (I), в которой Z является группой формулы (iv), могут быть получены реакцией взаимодействия соединения формулы (II) (выделенной или in situ (на месте)) в которой n и W имеют определенные выше значения, с соединением формулы (III) или с карбонилзащищенной формой его, такой как диметил- или диэтилацеталем, в которой L является подходящей уходящей группой, такой как хлор, или защищенной аминогруппой, любая из которых может быть превращена in situ в аминогруппу, или является группой -NR¹R², где R¹ и R² имеют определенные выше значения. Реакция обычно проводится кипячением с обратным холодильником соединений в системе полярных растворителей, например этанол/вода, разбавленная уксусная кислота или вода в присутствии кислотной ионообменной смолы, например "Амберлита 15".

Стандартные методы N-алкилирования могут быть использованы, чтобы превратить соединения формулы (I), в которой Z является группой формулы (iv), а R² и/или R² являются водородом, в соответствующие соединения, в которых R¹ и/или R² являются C_1-4-алкилом.

Соединения формулы (I), в которой Z = (iv), a R¹ = R² = C_1-4-алкил, могут быть получены из соответствующего соединения, в котором R¹ = R² = H, с помощью методов N,N-диалкилирования, хорошо известным специалистам в данной области техники, например путем обработки с соответствующим альдегидом в присутствии восстанавливающей системы, например цианоборогидрид натрия/уксусная кислота, в полярном растворителе, таком как метанол.

Соединения формулы (I), в которой Z = (iv), а R¹ или R² = C_1-4-алкил, могут быть получены из соответствующего соединения, в котором R¹ = R² = H, путем N-бензилирования, используя бензальдегид и подходящий восстановитель, например борогидрид натрия, в полярном растворителе, таком как этанол, за которым следует N-алкилирование, используя подходящее средство, такое как соответствующий диалкилсульфат, обычно в присутствии основания, например безводного карбоната калия, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА, и, наконец, N-дебензилирование, обычно путем каталитического гидрирования, используя, например, Rd/C в молярном растворителе, таком как этанол.

Гидразины формулы (II) могут быть получены из соответствующего анилина формулы (IV) в которой n и W имеют определенные выше значения, путем диазотирования, за которым следует восстановление. Диазотирование обычно проводят путем использования нитрата натрия/конц. HCl и получающееся диазосоединение восстанавливают in situ, используя, например, хлорид олова (II)/конц. HCl. Получающийся гидразин может быть выделен или превращен в соединение формулы (I) in situ.

Анилины формулы (IV) могут быть получены путем восстановления соответствующего паранитросоединения формулы (V) в которой n и W имеют определенные выше значения, обычно путем каталитического гидрирования, используя, например, Rd/C в системе полярных растворителей, такой как подкисленная смесь этанола, воды и этилацетата.

Анилины формулы (IV), в которой W является группой формулы (i) или (ii), могут быть получены также путем циклизации соединения формулы (XXXIII) или (XXXIV) в которых n и X имеют определенные выше значения, а R⁴ является группой -COOR⁵, где R⁵ является C_1-4-алкилом, обычно путем нагревания в присутствии основания, такого как метоксид натрия.

Соединения формулы (XXXIII), где X является кислородом, могут быть получены путем восстановления соответствующего C_1-4-алкилового сложного эфира, используя, например, борогидрид натрия, в системе полярных растворителей, такой как этанол/вода, при 0^oC. Сложный эфир может быть получен путем этерификации соответствующей карбоновой кислоты, используя, например, соответствующий спирт и HCl, или путем восстановления соответствующего паранитросоединения, например, путем каталитического гидрирования. Как кислота, так и паранитросоединение могут быть получены из соответствующей паранитроаминокислоты; кислота путем N-алкоксикарбонилирования, используя, например, R⁵OCOCl, где R⁵ имеет определенные выше значения, за которым следует восстановление нитрогруппы, например, путем каталитического гидрирования, или путем восстановления нитрогруппы, за которым следует N-алкоксикарбонилирование, а паранитросоединение путем N-алкоксикарбонилирования (что касается кислоты), за которым следует этерификация, используя, например, соответствующий спирт и HCl, или путем этерификации, за которой следует N-алкоксикарбонилирование. Паранитроаминокиcлота может быть получена коммерческим путем или получена из легко доступных исходных веществ по методам, известным специалистам в данной области техники или получаемым из химической литературы, например, путем паранитрования соответствующей аминокислоты, используя, например, конц. H₂SO₄/конц. HNO₃ при 0^oC.

Соединения формулы (XXXIV), в которой X является кислородом, могут быть получены путем восстановления соответствующего динитросоединения, обычно путем каталитического гидрирования, используя, например, Rd/C в полярном растворителе, таком как этанол. Динитросоединение может быть получено реакцией соответствующего альдегида с нитрометаном, обычно в присутствии основания, например, метоксида натрия, в полярном растворителе, таком как метанол, за которой следует паранитрование, используя, например, конц. H₂SO₄/конц. HNO₃, или паранитрование соответствующего альдегида, за которым следует реакция с нитрометаном. Альдегид может быть получен коммерческим путем или получен из легко доступных исходных веществ по методам, известным специалистам в данной области техники, или получаемым из химической литературы.

Паранитросоединения формулы (V) могут быть получены: а) в случае, когда W является группой формулы (i), в которой является кислородом или серой, реакцией соединения формулы (VI) в которой n, R и X имеют определенные выше значения, с соединением формулы (VII) в которой Y имеет определенные выше значения, a L и L', которые могут быть одинаковыми или различными, являются уходящими группами, например хлором, этокси-, трихлорметилом, трихлорметокси-группой или имидазолилом, например, в случае, когда L=L'=хлор, в неполярном растворителе, таком как толуол, в присутствии основания, например, гидроокиси калия.

б) в случае, когда W является группой формулы (ii), в которой Y является кислородом или серой, реакцией соединения формулы (VIII) в которой n, R и X имеют определенные выше значения, с соединением формулы (VII), в которой Y, L и L' имеют определенные выше значения, используя обычно условия реакции, описанные а (а).

в) в случае, когда W является группой формулы (iii), реакцией соединения формулы (IX) в которой n имеет определенные выше значения, c соединением формулы (X) в которой R имеет определенные выше значения, определенном апротонном растворителе, таком как ДМФА, в присутствии диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты и Ph₃P (ДЭАД/Ph₃P).

Соединения формулы (VI) могут быть получены реакцией раскрытия цикла соединения формулы (V), в которой n имеет определенные выше значения, a W является группой формулы (i), в которой R, X и Y имеют определенные выше значения, например путем кипячения с обратным холодильником в 2N водной КОН.

Соединения формулы (VI), в которой X является кислородом, могут быть получены этерификацией соответствующей карбоновой кислоты, обычно обработкой с хлористым тионилом и соответствующим спиртом при -10^oC, за которой следует восстановление сложного эфира, используя, например, борогидрид натрия, в системе полярных растворителей, такой как этанол/вода, при 0^oC. Кислота может быть получена коммерческим путем или получена из легко доступных веществ по методам, известным специалистам в данной области техники или получаемым из химической литературы, например, путем паранитрования соответствующей аминокислоты, используя, например, конц. H₂SO₄/конец. HNO₃ при 0^oC.

Соединения формулы (VIII) могут получаться реакцией раскрытия цикла соединения формулы (V), в которой n имеет определенные выше значения, а W является группой формулы (ii), в которой R, X и Y имеют определенные выше значения, например, путем кипячения с обратным холодильником в 2N водной КОН.

Соединения формулы (III), (VII), (IX) и (X) могут быть получены коммерческим путем или получены из легко доступных исходных веществ по методам, известным специалистам в данной области техники или получаемым из химической литературы.

Паранитросоединения формулы (V), в которой W является группой формулы (i) или (ii), могут быть получены также путем паранитрования соединения формулы (XXXVI) в которой n и W имеют определенные выше значения, используя, например, конц. H₂SO₄/конц. HNO₃ при 0^oC.

Соединения формулы (XXXVI) могут быть получены реакцией соединения формулы (XXXVII) или (XXXVIII) в которой n, R и X имеют определенные выше значения, с соединением формулы (VII), в которой Y, L и L' имеют определенные выше значения, обычно в присутствии основания, например, гидроокиси калия в неполярном растворителе, таком как толуол.

Соединения формулы (XXXVII) и (XXXVIII) могут быть получены путем восстановления соответствующих нитросоединений, обычно каталитическим гидрированием, используя, например, Rd/C, в полярном растворителе, таком как этанол. Нитросоединение, соответствующее соединению формулы (XXXVII), может быть получено реакцией соединения формулы (XXIV) в которой n имеет определенные выше значения, с параформальдегидом в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА, в присутствии основания, например, метоксида натрия, при 0^oC, или этерификацией соответствующей карбоновой кислоты, обычно обработкой с хлористым тионилом и соответствующим спиртом при -10^oC, за которой следует восстановление сложноэфирной группы, используя, например, борогидрид натрия, в системе полярных растворителей, такой как этанол/вода, при 0^oC. Нитросоединение, соответствующее соединению формулы (XXXVIII), может быть получено реакцией соответствующего альдегида с нитрометаном, обычно в присутствии основания, например, метоксида натрия, в полярном растворителе, таком как метанол. Соединение формулы (XXIV), кислота и альдегид могут быть получены коммерческим путем или получены из легко доступных исходных веществ по методам, известным специалистам в данной области техники или получаемым из химической литературы.

Паранитросоединения формулы (V), в которой W является группой формулы (i), (ii) или (iii), в которой R является C_1-4-алкилом, могут быть получены из соответствующего соединения формулы (V), в которой R является водородом, путем N-алкилирования, используя подходящий реагент, такой как соответствующий диалкилсульфат, обычно в присутствии основания, например, гидрида натрия, в неполярном растворителе, таком как ТГФ.

Соединения формулы (I), в которой W является группой формулы (i) или (ii), могут быть получены также реакцией соединения формулы (XV) или (XXV) в которой n, R, X и Z имеют определенные выше значения, с соединением формулы (VII), в которой Y, L и L' имеют определенные выше значения, например, в случае, когда L = L'-этокси, путем нагревания в присутствии основания, например карбоната калия.

Соединения формулы (XV) могут быть получены реакцией раскрытия цикла соединения формулы (I), в которой n и Z имеют определенные выше значения, a W является группой формулы (i), в которой R , X и Y имеют определенные выше значения, например, путем кипячения с обратным холодильником в 2N водной КОН.

Соединения формулы (XV), в которой X является кислородом, могут быть получены этерификацией соответствующей карбоновой кислоты, обычно обработкой с хлористым тионилом и соответствующим спиртом при -10^oC, за которой следует восстановление сложного эфира, используя, например, борогидрид натрия, в системе полярных растворителей, такой как этанол-вода, при 0^oC. Кислота может быть получена реакцией раскрытия цикла соединения формулы (XVI) в которой n, R и Z имеют определенные выше значения, а R⁶ является водородом или бензилом, обычно путем кипячения с обратным холодильником в воде, в присутствии основания, например, гидроокиси бария.

Соединения формулы (XVI), в которой n0 , могут быть получены восстановлением соединения формулы (XVII) в которой n, R, R⁶ и Z имеют определенные выше значения, обычно путем каталитического гидрирования, используя, например, Rd/C в системе полярных растворителей, таких как этанол/вода. Наоборот, чтобы восстановить двойную связь и тем самым ввести хиральный центр в положение 4 диоксоимидазольного цикла, может быть использован энантиоселективный восстановитель, такой как Rh (код) (дипамп)⁺BF₄^- (JCS. Chem. Comm., 275 (1991)). Стадия восстановления может быть использована, чтобы превратить соединение формулы (XVII), в которой Z является группой формулы (v), в соединение формулы (XVI), в которой Z является группой формулы (vi).

Соединение формулы (XVII) могут быть получены реакцией соединения формулы (XVIIII) в которой n и Z имеют определенные выше значения, в случае, когда R⁶ должен быть водородом, с соединением формулы (X), в которой R имеет определенные выше значения, обычно путем нагревания в ледяной уксусной кислоте в присутствии ацетата аммония.

Соединения формулы (XVIII) могут быть получены путем восстановительного гидролиза соответствующего нитрила, обычно используя никель Ренея и гипофосфит натрия в смеси воды, уксусной кислоты и пиридина. Нитрил может быть получен реакцией соединения формулы (XIX) в которой n имеет определенные выше значения, с соответствующим соединением формулы (XXVIII), в случае, когда Z должен быть группой формулы (v) или (vi), в которой R³ имеет определенные выше значения, обычно путем кипячения с обратным холодильником в полярном растворителе, таком как метанол, в присутствии основания, например гидроокиси калия.

Соединения формулы (XIX) и (XXVIII) могут быть получены коммерческим путем или получены из легко доступных исходных веществ по методам, известным специалистам в данной области техники или получаемым из химической литературы. Соединения формулы (XVI), в которой n = 0, могут быть получены одинаковым способом.

Соединения формулы (XVI), в которой R⁶ является бензилом, a Z является группой формулы (iv), могут быть получены реакцией соединения формулы (XXXV) в которой n и R имеют определенные выше значения, с соединением формулы (III), в которой Z имеет определенное выше значение, используя обычно условия реакции, описанные выше для реакции соединения (II) с соединением (III).

Гидразины формулы (XXXV) могут быть получены из соответствующего анилина, используя обычно условия реакции, описанные выше для превращения соединения (IV) в (II). Анилин может быть получен путем восстановления соответствующего паранитросоединения, используя обычно условия реакции, описанные выше для превращения соединения (V) в (IV). Паранитросоединение может быть получено реакцией соответствующей паранитроаминокислоты с бензил-изоцианатом в присутствии основания, например, гидроокиси калия, в полярном растворителе, таком как вода. Паранитроаминокислота может быть получена коммерческим путем или получена из легко доступных исходных веществ по методам, известным специалистам в данной области техники или получаемым из химической литературы, например, путем паранитрования соответствующей аминокислоты, используя, например, конц. H₂SO₄/конц. HNO₃ при 0^oC.

Соединения формулы (XV), в которой R является водородом, могут быть получены путем восстановления соединения формулы (XX) в которой n, X и Z имеют определенные выше значения, обычно каталитическим гидрированием, используя, например, Rd/C в полярном растворителе, таком как этанол. Подобная стадия может быть использована, чтобы превратить соединение формулы (XX), в которой Z является группой формулы (v), в соединение формулы (XV) в которой Z является группой формулы (vi).

Соединение формулы (XX), в которой X является кислородом, могут быть получены реакцией соединения формулы (XXI) в которой n и Z имеют определенные выше значения, с параформальдегидом в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА, в присутствии основания, например метоксида натрия, при 0^oC.

Соединения формулы (XXI) могут быть получены реакцией соединения формулы (XXII) в которой n имеет определенные выше значения, в случае, когда должен быть группой формулы (v) или (vi), с соответствующим соединением формулы (XXVIII), в которой R³ имеет определенные выше значения, обычно путем нагревания в ледяной уксусной кислоте.

Соединения формулы (XXII), в которой n0 , могут быть получены путем восстановления соединения формулы (XXIII) в которой n имеет определенные выше значения, используя, например борогидрид натрия и 40% вес./об. водную NaOH в полярном апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, при 0^oC.

Соединения формулы (XXIII) могут быть получены путем нагревания соответствующего альдегида с нитрометаном в присутствии ацетата аммония. Альдегид может быть получен из соединения формулы (XIX), в которой n имеет определенные выше значения, используя условия реакции, описанной выше для получения соединения формулы (XVIII) из соответствующего нитрила.

Соединение формулы (XXII), в которой n = 0, могут быть получены коммерческим путем или получены из легко доступных исходных веществ по методам, известным специалистам в данной области техники или получаемым из химической литературы.

Соединения формулы (XXI), в которой n0, могут быть получены также из соединения формулы (XXXIX) в которой n и Z имеют определенные выше значения, используя условия реакции, аналогичные используемым при превращении (XXIII) в (XXII). Соединения формулы (XXXIX) могут быть получены из соединения формулы (XVIII), в которой n и Z имеют определенные выше значения, используя условия реакции, аналогичные используемым при получении (XXIII) из соответствующего альдегида и нитрометана.

Соединения формулы (XX), в которой X не является кислородом, могут быть получены коммерческим путем или получены из легко доступных исходных веществ по методам, известным специалистам в данной области техники или получаемым из химической литературы.

Соединения формулы (XXV) могут быть получены реакцией раскрытия цикла соединения формулы (I), в которой n и Z имеют определенные выше значения, а W является группой формулы (ii), в которой R, X и Y имеют определенные выше значения, например, путем кипячения с обратным холодильником в 2N водной КОН.

Соединения формулы (I), в которой W является группой формулы (i), где Y является серой, могут быть получены путем кипячения с обратным холодильником соединения формулы (XV), в которой n, R и X имеют определенные выше значения, с соединением формулы (VII), в которой Y является серой, a L и L' имеют определенные выше значения, например, N,N-тиокарбонилимидазолом, обычно в апротонном растворителе, таком как ТГФ.

Соединения формулы (I), в которой W является группой формулы (ii), в которой Y является серой, могут быть получены путем кипячения с обратным холодильником соединения формулы (XXV), в которой n, R и X имеют определенные выше значения, с соединением формулы (VII), в которой Y является серой, а L и L' имеют определенные выше значения, например, N,N-тиокарбонилимидазолом, обычно в апротонном растворителе, таком как ТГФ.

Соединения формулы (I), в которой W является группой формулы (iii), a Z является группой формулы (v) или (vi), могут быть получены также циклизацией соединения формулы (XXVI): в которой n и R имеют определенные выше значения, Z является группой формулы (v) или (vi), R⁷ является C_1-4-алкилом, обычно путем нагревания в водной кислоте, например 2N HCl.

Соединения формулы (XXVI), в которой Z является группой формулы (v), могут быть получены реакцией соединения формулы (XXVII) в которой n, R и R⁷ имеют определенные выше значения, с соединением формулы (XXVIII), в которой R³ имеет определенные выше значения, обычно путем нагревания в неводной кислоте, например, ледяной уксусной кислоте.

Соединения формулы (XXVI), в которой Z является группой формулы (vi), могут быть получены путем восстановления соединения формулы (XXVI), в которой Z является группой формулы (v), обычно путем каталитического гидрирования, используя, например, Rd/C в системе полярных растворителей, такой как подкисленный метанол/вода.

Соединения формулы (XXVII) могут быть получены реакцией соединения формулы (XXIX) в которой n имеет определенные выше значения, с соединением формулы (XXX) в которой R⁷ имеет определенные выше значения, обычно в апротонном растворителе, таком как ДСМ (хлористый метилен).

Соединения формулы (XXIX) и (XXX) могут быть получены коммерческим путем или получены из легко доступных исходных веществ по методам, известным специалистам в данной области техники или получаемым из химической литературы.

Соединения формулы (I), в которой Z является группой формулы (iv), могут быть получены также из соединения формулы (XXXI) в которой n и W имеют определенные выше значения, по методам, известным специалистам в данной области техники или получаемым из химической литературы, например, обработкой с (COL)₂, где L является подходящей уходящей группой, например, хлором, чтобы получить соответствующее соединение 3-COCOL, которое может быть обработано затем с HNR¹R², где R¹ и R² имеют определенные выше значения, и восстановлено, используя, например, литийалюминийгидрид. Или же соединение формулы (XXXI) может быть обработано смесью CH₂O/KCN, чтобы получить соответствующее 3-цианометильное соединение, которое затем может быть подвергнуто каталитическому гидрированию над никелем Ренея в присутствии HNR¹R², который определен выше.

Упомянутое выше 3-цианометильное сое