Производные 1-метилкарбапенема, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ антибактериального воздействия

Производные 1-метилкарбапенема, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ антибактериального воздействия

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным 1-метилкарбапенема общей формулы (I), описанной в формуле изобретения. Производное 1-метилкарбапенема получают путем взаимодействия соединения (II) с производным меркаптопирролидина формулы (III). Заявленные соединения обладают антибактериальной активностью и могут использоваться для получения антибактериальных средств, предназначенных для антибактериального воздействия. 4 с. и 6 з.п.ф-лы, 6 табл.

Изобретение относится к производным 1-метилкарбапенема, обладающим превосходной антибактериальной активностью, препаратам для профилактики или лечения инфекционных болезней, которые содержат в качестве эффективного ингредиента одно из указанных производных, к применению таких производных для получения лекарственного средства, используемого для профилактики или лечения инфекционных болезней, и к способу профилактики или лечения, который включает введение фармакологически эффективного количества одного любого из указанных производных теплокровным животным.

Сообщалось (в H. Kropp et al., Antimicrob. Agents, Chemother., 22, 62 (1982); S. R. Norrby et al., 23, 300 (1983)), что производные тиенамицина обладают превосходной антибактериальной активностью, но они теряют свою активность вследствие разложения посредством дегидропептидазы I, которая является инактивирующим ферментом производных тиенамицина, присутствующим в организме человека, и приводят к низкой скорости мочеиспускания.

Кроме того, известно, что имипенем, который является одним из производных тиенамицина, обладает нефротоксичностью. Был предпринят поиск соединений, у которых отсутствуют эти недостатки и которые обладают при этом превосходной антибактериальной активностью. Так, например, в патенте США N 5122604, в заявке на патент Японии Kokai Nо. Hei 5-339269, в заявке на патент Японии Kokai Nо. Hei 6-172356 и, в заявке на патент Японии Kokai N. Hei 6-199860 были описаны производные карбапенема, имеющие метильную группу в положении 1 скелета карбапенема и 2-замещенную пирролидин-4-илтиогруппу в положении 2.

Заявители провели ряд исследований, направленных на преодоление вышеуказанных недостатков производных тиенамицина и на получение соединения, которое обладает более высокой антибактериальной активностью. Настоящее изобретение относится к новому классу производных 1-метилкарбапенема, которые обладают замечательной антибактериальной активностью и метаболической устойчивостью (они вызывают более высокую скорость мочеиспускания и являются более устойчивыми в отношении дегидропептидазы I и -лактамазы), а также обладают незначительной нефротоксичностью. Соединения формулы (I) являются эффективными в качестве профилактического или лечебного средства для инфекционных заболеваний.

Настоящее изобретение относится к новому классу производных 1-метилкарбапенема, препарат к композиции для профилактики или лечения инфекционных болезней, который содержит в качестве активного ингредиента указанные производные, к применению этих производных для получения фармацевтического препарата для профилактики или лечения инфекционных болезней, к способу профилактики или лечения инфекционных болезней, который включает введение теплокровным животным фармакологически эффективного количества этих производных, и к способу получения этих производных.

Производное 1-метилкарбапенема настоящего изобретения представлено следующей формулой: где R¹ является атомом водорода или C_1-4-алкильной группой, R² является атомом водорода или сложноэфирным остатком, который может быть гидролизован in vivo, и A является группой, представленной формулой (A1) где в формуле (A1): n = 0, 1 или 2, p = 0, 1 или 2, R³ является атомом водорода или C_1-4 алкильной группой, и R⁴ является группой, представленной формулой (Q2); где B является группой фенилен, циклогексилен, циклогексиленалкил (алкильной частью указанной циклогексиленалкильной группы является C_1-3 алкил) или C_1-5 алкиленовая группа, которая может иметь от одного до трех заместителей [указанные заместители, независимо, представляют собой группу амино, гидроксил или C_1-4 алкил]; R⁷ является атомом водорода или C_1-4 алкильной группой, и R¹⁴ представляет собой группу формулы -C(=CH)R⁸, [где R⁸ является атомом водорода, C_1-4 алкильной группой или группой, представленной формулой -NR⁹R¹⁰ (в которой R⁹ и R¹⁰ являются одинаковыми или отличаются друг от друга, и, каждый, является атомом водорода или C_1-4 алкильной группой) или его фармакологически приемлемая соль.

R¹, R³, R⁷, R⁹ и R¹⁰, предпочтительно, представляют атом водорода, метильную и этильную группу, из которых атом водорода и метильная группа являются предпочтительными, и атом водорода наиболее предпочтителен.

Примеры "C_1-4 алкильной группы, которая может иметь один заместитель", могут включать метильную, этильную, пропильную, бутильную, аминоэтильную, аминопропильную, гидроксиэтильную, гидроксипропильную, карбомоилметильную, карбомоилэтильную, карбомоилоксиэтильную, цианометильную, цианоэтильную, сульфамоилметильную, сульфаноилэтильную, карбоксиэтильную, карбоксиметильную и карбоксипропильную группы, из которых предпочтительными являются метильная, этильная, 2-аминоэтильная, 2-гидроксиэтильная, карбомоилметильная, цианометильная и карбоксиметильная группы.

Примеры "группы, представленной формулой -NR⁹R¹⁰", в определении R⁸ могут включать амино, метиламино, диметиламино, этиламино и диэтиламиногруппы, из которых предпочтительной является аминогруппа.

Примеры R⁸ включают атом водорода и метильную, этильную, амино, метиламино, диметиламино, этиламино и диэтиламиногруппы, из которых предпочтительными являются атом водорода, метильная и аминогруппы, причем наиболее предпочтительной является аминогруппа.

Примеры "группы, представленной формулой -C(=NH)R⁸", в определении R¹⁴ включают формимидоил, ацетимидоил и амидиногруппы, из которых амидиногруппа является предпочтительной.

Примеры R¹⁴ включают атом водорода и метильную, этильную, формимидоильную, ацетилмидоильную и амидино группы, из которых предпочтительными являются атом водорода, метильная и амидиногруппы, причем более предпочтительными являются атом водорода и амидиногруппа; и наиболее предпочтительной является амидиногруппа.

Примеры "фениленовой группы" в определении B могут включать 1,2-фениленовую, 1,3-фениленовую и 1,4-фениленовую группы, из которых предпочтительной является 1,4-фениленовая группа.

Примеры "циклогексиденовой группы" в определении B могут включать 1,2-циклогексиленовую, 1,3-циклогексиленовую и 1,4- циклогексиленовую группу, из которых предпочтительной является 1,4-циклогексиленовая группа.

При определении B "алкильная" часть "циклогексиленалкильной группы" является линейной или разветвленной C_1-3 алкильной группой. Примеры могут включать метильную, этильную и пропильную группы, из которых предпочтительными являются метильная и этильная группы. При этом наиболее предпочтительной является метильная группа.

Примеры вышеописанной "циклогексиленалкильной группы" могут включать 1,4-циклогексиленметильную группу, 1,4- циклогексиленэтильную группу, 1,4-циклогексиленпропильную группу, 1,3-циклогексиленметильную группу, 1,3- циклогексиленэтильную группу, 1,2-циклогексиленметильную группу и 1,2-циклогексиленэтильную группу, из которых предпочтительной является 1,4-циклогексиленметильная группа.

"Алкиленовая" часть "алкиленовой группы, которая может иметь от одного до трех заместителей", при определении B является линейной или разветвленной C_1-5 алкиленовой группой. Примеры могут включать метиленовую, этиленовую, триметиленовую, тетраметиленовую и пентаметиленовую группы, из которых предпочтительными являются метиленовая, этиленовая, триметиленовая и тетраметиленовая группы, метиленовая, этиленовая и триметиленовая являются более предпочтительными; и метиленовая группа является наиболее предпочтительной.

"Алкильной группой" "заместителей" вышеописанной алкиленовой группы является линейная или разветвленная C_1-4 алкильная группа. Примеры могут включать метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор- бутильную и трет-бутильную группы, из которых предпочтительными являются метильная, этильная, изопропильная и изобутильная группы, более предпочтительными являются метильная и изобутильная группы; и наиболее предпочтительной является метильная группа.

Примеры B включают 1,4-фениленовую, 1,4- циклогексиленметиловую, метиленовую, метилметиленовую -CH(CH₃)-), этиленовую, триметиленовую и 2- гидроксипропиленовую группы, из которых метиленовая, метилметиленовая (-CH(CH₃)-), этиленовая, триметиленовая и 2-гидроксипропиленовая группы являются предпочтительными, метиленовая, метилметиленовая (-CH(CH₃)-) и этиленовая группы являются более предпочтительными, и метиленовая группа является наиболее предпочтительной.

A представлено формулой (A1), R⁴ представлено формулой (Q2).

Термин "сложноэфирный остаток, который может быть гидролизован in vivo," в определении R² обозначает группу, которая может быть гидролизована в живом организме химическим или биологическим способом, например гидролизом, с получением свободной кислоты или ее соли. Вне зависимости от того, имеет производное такое свойство или нет, может быть определено путем введения его животному, например крысе или мыши, путем внутривенной инъекции и исследования жидкости организма животного после введения, могут или не могут быть обнаружены исходное производное или его фармакологически приемлемая соль. Примеры таких сложноэфирных остатков включают ацилоксиалкильную, алкоксикарбонилоксиалкильную, фталидильную группы и (2-оксо-1,3- диоксолен-4-ил)алкильную группы, которые могут иметь в положении 5 алкильную или арильную группу.

"Ацильная" часть "ацилоксиалкильной группы" является линейной или разветвленной C_1-6 алканоильной группой, которая может быть замещена C_3-6 циклоалкильной группой, тогда как алкильная часть является линейной или разветвленной C_1-4 алкильной группой. Примеры ацилоксиалкильной группы могут включать пивалоилоксиметильную, изобутирилоксиметильную, 1-(изобутирилокси)этильную, ацетоксиметильную, 1-(ацетокси) этильную, 1-метилциклогексилкарбонилоксиметильную, 1-метилциклопентилкарбонилоксиметильную, 2-этилбутирилоксиметильную и гексаноилоксиметильную группы, из которых предпочтительными являются пивалоилоксиметильная, ацетоксиметильная и 1-метилциклогексилкарбонилоксиметильная группы.

"Алкоксильная" часть" алкоксикарбонилоксиалкильной группы" является линейной или разветвленной C_1-8 алкоксильной или циклоалкилоксигруппой, тогда как алкильная часть является линейной или разветвленной C_1-4 алкильной группой. Примеры алкоксикарбонилоксиалкильной группы могут включать трет- бутоксикарбонилоксиметильную, 1-(метоксикарбонилокси) этильную, 1-(этоксикарбонилокси)этильную, 1-(изопропоксикарбонилокси) этильную, 1-(трет-бутоксикарбонилокси)этильную, 1- (циклогексилкарбонилокси) этильную, 1-(циклопентилкарбонилокси) этильную группы, из которых предпочтительными являются 1- (изопропоксикарбонилокси)этильная и 1-(циклогексилкарбонилокси)- этильная группы.

Примеры 1-(2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)алкильной группы, которая может иметь в положении 5 алкильную или арильную группу, могут включать 2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметильную, 1-(2- оксо-1,3-диоксолен-4-ил) этильную, 5-метил-2-оксо-1, 3-диоксолен- 4-илметильную, 1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил) этильную, 5-этил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметильную, 5-пропил-2-оксо-1,3- диоксолен-4-илметильную и 5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4- илметильную группы, из которых предпочтительной является 5-метил- 2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметильная группа.

R² предпочтительно является атом водорода или сложноэфирным остатком, который может быть гидролизован in vivo. Предпочтительные примеры сложноэфирного остатка эфира включают 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметильную, ацетоксиметильную, пивалоилоксиметильную, 1-метилцикло- гексилкарбонилоксиметильную, 1-(изопропоксикарбонилокси)- этильную и 1-(циклогексилкарбонилокси)этильную группы, из которых наиболее предпочтительным является атомом водорода, n, предпочтительно, равно 0 или 1, причем наиболее предпочтительным значением является 1; p, предпочтительно, равно 0 или 1, причем наиболее предпочтительным значением является 0.

В группе, представленной формулой (A1), не существует особых ограничений для положения группы, представленной формулой -(CH₂)_p-NR³R⁴. Когда n = 0, предпочтительным является положение 3 азотсодержащего кольца (азетидин). Когда n = 1, предпочтительным является положение 3 азотсодержащего кольца (пирролидин). Когда n = 2, предпочтительным является положение 3 или 4 азотсодержащего кольца (пиперидин).

Соединение формулы (I), в случае необходимости, может быть преобразовано в его фармакологически приемлемую соль.

Примеры фармакологически приемлемой соли включают соли минеральной кислоты, например гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, фосфат, сульфат и нитрат; сульфонаты, например, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат и п-толуолсульфонат; соли с кислотой, например соли органических кислот, например оксалат, тартрат, цитрат, малеат, сукцинат, ацетат, бензоат, манделат, аскорбат, лактат, глюконат и малат; соли аминокислот, например, соль глицина, соль лизина, соль аргинина, соль орнитина, глутамат и аспартат; неорганические соли, например литиевую соль, натриевую соль и магниевую соль; и соли с органическим основанием, например соль аммония, соль триэтиламина и соль циклогексиламина. Из них предпочтительными являются гидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, оксалат, тартрат, цитрат, ацетат, лактат, глутамат, аспартат, натриевая соль, калиевая соль, соль аммония и соль триэтиламина; причем более предпочтительными являются гидрохлорид, сульфат, метансульфонат, цитрат, ацетат и лактат; и наиболее предпочтительными являются гидрохлорид и сульфонат.

Случается, что соль соединения (I) может образовать гидрат или абсорбирующий воду продукт, когда она остается на воздухе, ее получают путем лиофилизации ее водного раствора или перекристаллизации. Такие соли также включены в настоящее изобретение.

Соединение (I) по настоящему изобретению включает изомер и смесь его изомеров. Предпочтительным примером изомера является соединение, которое имеет R конфигурацию в положении 1, подобно тиенамицину, (5S,6S)-конфигурацию в положении 5 или 6, и R конфигурацию в положении , имеющую в заместителе в положении 6 гидроксильную группу. Предпочтительной является (2S, 4S)-конфигурация, легко получаемая из (2S,4R)-4- гидроксипролина в виде положений 2 и 4 пирролидиновой части заместителя в положении 2 производных карбапенема.

Предпочтительными являются следующие соединения, имеющие формулу (I): (1) соединения, где R¹ является атомом водорода или метильной группой; (2) соединения, где R¹ является атомом водорода; (3) соединения, где R² является атомом водорода; (4) соединения, в которых A является группой, представленной формулой (A1), R⁴ является группой, представленной формулой (Q2), и (4-1) n = 0 или 1, (4-2) p = 0 или 1, (4-3) p = 0, (4-4) R³ является атомом водорода, метильной или этильной группой; (4-5) R³ является атомом водорода или метильной группой; (4-6) R³ является атомом водорода; (4-7) R⁷ является атомом водорода, метильной или этильной группой; (4-8) R⁷ является атомом водорода или метильной группой; (4-9) R⁷ является атомом водорода; (4-10) R¹⁴ является атомом водорода или группой метил, этил, формимидоил, ацетимидоил или амидино, (4-11) R¹⁴ является атомом водорода, группой метил или амидино, (4-12) R¹⁴ является атомом водорода или амидиногруппой, (4-13) R¹⁴ является амидиногруппой, (4-14) B является группой 1,4-фенилен, 1,4-циклогексиленметил, метилен, метилметилен (-CH(CH₃)-), этилен, триметилен или 2-гидроксипропилен, (4-15) B является группой метилен, метилметилен (-CH(CH₃)-), этилен, триметилен или 2-гидроксипропилен, (4-16) B является группой метилен, метилметилен (-CH(CH₃)-) или этилен (4-17) B является метиленовой группой, соответственно; (5-1) соединения, где R¹ является атомом водорода или метильной группой, R² является атомом водорода, A является группой, представленной формулой (A1), R⁴ является группой, представленной формулой (Q2), n = 0 или 1, p = 0 или 1, R³ является атомом водорода, метильной группой или этильной группой, R⁷ является атомом водорода, метильной группой или этильной группой, R¹⁴ является атомом водорода или группой метил, формимидоил, ацетимидоил или амидино, и B является группой 1,4-фенилен, 1,4-циклогексиленметил, метилен, метилметилен (-CH(CH₃)-), этилен, триметилен или 2-гидроксипропилен; (5-2): соединения, где R¹ является атомом водорода, R² является атомом водорода, A является группой, представленной формулой (A1), R⁴ является группой, представленной формулой (Q2), n = 0 или 1, p = 0, R³ является атомом водорода или метильной группой, R⁷ является атомом водорода или метильной группой, R¹⁴ является атомом водорода, группой метил или амидино, и B является группой метилен, метилметилен (-CH(CH₃)-), этилен, триметилен или 2-гидроксипропилен; (5-3): соединения, где R¹ является атомом водорода, R² является атомом водорода, A является группой, представленной формулой (A1), R⁴ является группой, представленной формулой (Q2), n = 0 или 1, p = 0, R³ является атомом водорода, R⁷ является атомом водорода, R¹⁴ является атомом водорода или амидиногруппой, и B является группой метилен, метилметилен (-CH(CH₃)-) или этилен.

B качестве предпочтительных соединений, представленных формулой (I), могут служить соединения, приведенные в таблицах 1 - 4 (см. в конце описания). Однако следует иметь в виду, что соединения формулы (I) по настоящему изобретению не ограничиваются лишь этими соединениями.

Среди соединений, представленных в таблицах, предпочтительными являются следующие: Соединения N 1-1, 1-2, 1-5, 1-6, 1-7, 1-9, 1-11, 1-12, 1-13, 1-14, 1-15, 1- 16, 1-17, 1-20, 1- 21,1-22, 1-24, 1-25, 1-26, 1-27, 1-28, 1- 29, 1-33, 1-34, 1-35, 1-36, 1-37, 1-38, 1-39, 1-41, 1-42, 1- 43, 1-44, 1-45, 1-50, 1-51, 1-53, 1-54, 1-55, 1-56, 1-59, 1- 60, 1-61, 1-62, 1-63, 1-64, 1-65, 1-66, 1-67, 1-68, 1-69, 1- 70, 1-71, 1-75, 1-76, 1-77, 1-78, 1-79, 1-80, 1-81, 1-82, 1-83, 1-100, 1-101, 1-102, 1-111, 1-112, 1-125, 1-126, 1-127, 1-128, 1-129, 1-130, 1-131, 1-132, 1-133, 1-134, 1- 135, 1-136, 1-137, 1-138, 1-139, 1-140, 1-144, 1-145, 1-146, 1- 147, 1-148, 1-149, 1-150, 1-161, 1-162, 1-163, 1-164, 1-165,1-167, 1-168, 1-169, 1-170, 1-171, 1-172, 1-173, 1-174, 1-175, 1-176, 1- 177, 1-178, 1-179, 1-180, 1-181, 1-183, 1-184, 1-185, 1-186, 1- 187, 1-188, 1-189, 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-7, 2-8, 2-9, 2-10, 2- 11, 2-12, 2-13, 2-14, 2-15, 2-16, 2-17, 2-18, 2-19, 2-20, 2- 21, 2-22, 2-23, 2-24, 2-25, 2-26, 2-27, 2-28, 2-29, 2-30, 2-31, 2-32, 2-33, 2-34, 2-35, 2-36, 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-10, 3- 11, 3-12, 3-13, 4-1, 4-2, 4-3, 4-4, 4-5, 4-6, 4-7 и 4-8, или их фармакологически приемлемые соли. Из приведенных соединений более предпочтительными являются следующие соединения: 2-{ 2-[3-(пролиламино)пирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4- илтио}-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 1-1); 2-{ 2-[3-(2-гуанидиноацетиламино)пирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио} -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновая кислота (соединение 1-50); 2-{2-{3-[2-(1-метилгуанидино)ацетиламино]пирролидин- 1-илкарбонил]пирролидин-4-илтио}-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1- карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 1-56); 2-{2-{3- [2-гуанидино-2-метилацетиламино]пирролидин-1-илкарбонил} пирролидин-4-илтио}-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2- ем-3-карбоновая кислота (соединение 1-59); 2-{ 2-[3-(2- гуанидинопропаноиламино)азетидин-1-илкарбонил]пирролидин-4- илтио} -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 1-65); 2-{ 2-{3-[2-гуанидино-2- метилацетиламино]азетидин-1-илкарбонил}пирролидин-4-илтио}-6- (1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 1-68); 2-{ 2-{ 3-[N-(2-гуанидиноацетил)-N- метиламино]пирролидин-1-илкарбонил} пирролидин-4-илтио}-6-(1- гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 1-150); 2-{2-[3-(4-гуанидино-3- гидроксибутаноиламино)азетидин-1-илкарбонил]пирролидин-4- илтио} -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 1-188); 2-{ 2-[2-(3-аминопирролидин-1- илкарбонил)-1-гидроксиэтил]пирролидин-4-илтио} -6-(1- гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 2-1); 2-{ 2-[2-(3-аминометилпирролидин-1- илкарбонил)-1-гидроксиэтил]пирролидин-4-илтио}-6-(1- гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 2-2); 2-{ 2-[2-(3-гуанидинопирролидин-1- илкарбонил)-1-гидроксиэтил] пирролидин-4-илтио}-6-(1- гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 2-3); 2-{2-[2-(3-ацетимидоиламинопирролидин-1-илкарбонил)-1- гидроксиэтил]пирролидин-4-илтио} -6-(1-гидроксиэтил)-1- метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 2-5); 2-{ 2-[1-гидрокси-2-(3-метиламинопирролидин-1-илкарбонил) этил]пирролидин-4-илтио}-6-(1-гидроксиэтил}-1-метил-1-карбапен- 2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 2-7); 2-{2-[1- гидрокси-2-(3-метиламинометилпирролидин-1-илкарбонил) этил]пирролидин-4-илтио} -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен- 2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 2-9); 2-{ 2-[2-(4- гуанилпиперазин-1-илкарбонил)-1-гидроксиэтил]пирролидин-4- илтио} -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 3-1); 2-{ 2-[1-гидрокси-2-(пиперазин- 1-илкарбонил)этил]пирролидин-4-илтио}-6-(1-гидроксиэтил)-1- метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 3-4); 2-{ 2-[1-гидрокси-2-(пирролидин-3-иламинокарбонил)этил] пирролидин-4-илтио} -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем- 3-карбоновая кислота (соединение 4-1) или 2-{ 2-[1-гидрокси-2- (N-метил-N-пирролидин-3-иламинокарбонил)этил]-пирролидин-4- илтио} -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение 4-5) или их фармакологически приемлемые соли.

Производное 1-метилкарбапенема по настоящему изобретению, представленное формулой (I), может быть получено путем взаимодействия соединения карбапенема, представленного следующей формулой: где R^L является отщепляемой группой и R²³ является защитной группой для карбоксильной группы, с производным меркаптопирролидина, представленным следующей формулой: где R²⁵ является защитной группой для аминогруппы или C_1-4-алкильной группой и A' имеет то же самое значение, что и A, за исключением того, что аминогруппа, гидроксильная группа, иминогруппа и карбоксильная группа, содержащиеся в группе, представленной A, являются защищенными; и, если необходимо, путем последующего удаления защитной группы. Кроме того, если необходимо, его можно превратить в его фармакологически приемлемую соль или сложный эфир, который способен к гидролизу in vivo.

Более конкретно, соединение (I) настоящего изобретения может быть получено посредством одного из нижеприведенных способов (Способ A и Способ B).

где R¹, R², A, R²³, R²⁵ и A' имеют те же значения, описаны выше.

R²⁴ является C_1-4-алкансульфонильной группой, например метансульфонил, трифторметансульфонил, этансульфонил, пропансульфонил, изопропансульфонил или бутансульфонил; C_6-10- арилсульфонильной группой, такой как фенилсульфонил, толилсульфонил или нафтилсульфонил; ди-(C_1-6-алкил)фосфорильной группой, такой как диметилфосфорил, диэтилфосфорил, дипропилфосфорил, диизопропилфосфорил, дибутилфосфорил, дипентилфосфорил или дигексилфосфорил; или ди(C_1-10-арил)фосфорильной группой, такой как дифенилфосфорил или дитолилфосфорил, из которых предпочтительной является дифенилфосфорильная группа.

R²⁶ является C_1-4-алкильной группой, такой как метил, этил, пропил или изопропил; галоген-(C_1-4-алкильной) группой, такой как фторметил, хлорметил, фторэтил, хлорэтил, фторпропил, дифторметил, дихлорэтил, трифторметил или трифторэтил; 2-ацетиламиноэтильной группой; 2-ацетиламиновинильной группой; C_6-10-арильной группой, такой как фенил или нафтил (указанная арильная группа может иметь от одного до трех одинаковых или различных заместителей, описанных ниже). Примеры заместителей включают атомы галогена, например фтор, хлор и бром; C_1-4-алкильные группы, например метил, этил, пропил и изопропил; C_1-4-алкоксильные группы, например метокси, этокси, пропокси и изопропокси; C_1-4-алкоксикарбонильные группы, например метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутотоксикарбонил; карбамоильную группу и моно- или ди-(C_1-4-алкил)карбамоильные группы; нитрогруппу; гидроксильную группу; и цианогруппу; или гетероарильную группу, которая имеет один или два атома азота, такую как пиридил или пиримидил (указанная гетероарильная группа может иметь от одного до трех одинаковых или различных заместителей, которые описаны ниже. Примеры заместителей включают атомы галогена и C_1-4 алкильные группы, которые были приведены выше в качестве заместителей арильной группы).

В данном случае "удаляемой R^L группой" является, например, группа, представленная формулой R²⁴O или R²⁶S(O).

Примеры "защитной группы R²³ для карбоксильной группы" могут включать C_1-4 алкильные группы, например метил, этил и трет-бутил; C_7-13 аралкильные группы, например бензил, дифенилметил, 4-метоксибензил, 4-нитробензил и 2-нитробензил, которые могут иметь заместитель; алкенильные группы, например аллил, 2-хлораллил и 2-метилаллил; галогеналкильные группы, например 2,2,2-трихлорэтил, 2,2-дибромэтил и 2,2,2-трибромэтил и 2-триметилсилилэтил. Предпочтительными являются группы 4- нитробензил и бензил.

Защитной группой для группы гидроксил, амино, имино или карбоксил, содержащейся в A' или R²⁵, является защитная группа, обычно применяемая в химических органических синтезах, из которых предпочтительными являются 4-нитробензилоксикарбонильная, 4-нитробензильная или бензильная группы.

Способ A является способом получения соединения (I).

Стадия A1 является стадией получения соединения, представленного формулой (V), путем взаимодействия соединения, представленного формулой (IV), с сульфонилирующим или с фосфорилирующим агентом в неактивном растворителе в присутствии основания.

Примеры сульфонилирующего агента могут включать ангидриды C_1-4-алкансульфоновых кислот, например ангидрид метансульфоновой кислоты, ангидрид трифторметансульфоновой кислоты и ангидрид этансульфоновой кислоты; ангидриды C_1-6- арилсульфоновых кислот, например ангидрид бензолсульфоновой кислоты и ангидрид п-толуолсульфоновой кислот, из которых предпочтительным является ангидрид п-толуолсульфоновой кислоты.

Примеры фосфорилирующего агента могут включать ди-(C_1-4 алкил)фосфорилгалогениды, например диметилфосфорилхлорид и диэтилфосфорилхлорид; и ди-(C_6-10-арил)фосфорилгалогениды, например дифенилфосфорилхлорид и дифенилфосфорилбромид, из которых предпочтительным является дифенилфосфорилхлорид.

Относительно вида используемого растворителя не существует определенных ограничений, при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию. Примеры включают галогенированные углеводороды, например метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и хлороформ; нитрилы, например ацетонитрил; амиды, например N, N-диметилформамид и N- диметилацетамид; сложные эфиры, например этилацетат и метилацетат; и простые эфиры, например диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан, из которых предпочтительными являются ацетонитрил, N, N- диметилформамид и тетрагидрофуран, причем наиболее предпочтительным является ацетонитрил.

Относительно вида используемого основания также не существует определенных ограничений, при условии, что оно не оказывает влияния на другую часть молекулы, в особенности на -лактамное кольцо. Предпочтительные примеры основания включают органические амины, например триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин и 4-диметиламинопиридин, из которых наиболее предпочтительным является диизопропилэтиламин.

Хотя на температуру реакции не накладывают конкретных ограничений, для подавления протекания побочных реакций реакцию желательно осуществлять при относительно низкой температуре. Реакцию обычно осуществляют при температуре от - 20^oC до 40^o (предпочтительно от -10^oC до 20^oC). Время реакции зависит в основном от температуры реакции или от природы реагентов, однако обычно достаточным является время реакции от 10 минут до 5 часов (предпочтительно от 15 минут до 1 часа).

После завершения реакции из реакционной смеси путем известного способа получают соединение (V) по настоящему изобретению. Так, например, к реакционной смеси или к остатку, полученному отгонкой растворителя из реакционной смеси, добавляют органический растворитель, который не смешивается с водой, и затем осуществляют промывку водой и отгонку органического растворителя. Полученное таким образом соединение, в случае необходимости, может быть очищено способом. известным в данной области, например перекристаллизацией, переосаждением или хроматографией. По желанию, полученное соединение (V) можно также подвергнуть последующей стадии без выделения.

Стадия A2 является стадией получения соединения, представленного формулой (IV), и ее осуществляют путем взаимодействия соединения (V) с производным меркаптопирролидина, представленным формулой (III), в неактивном растворителе в присутствии основания.

Относительно вида используемого растворителя не существует определенных ограничений, при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию. Примеры включают галогенированные углеводороды, например метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и хлороформ; нитрилы, например ацетонитрил; амиды, например N,N-диметилформамид и N,N- диметилацетамид; сложные эфиры, например этилацетат и метилацетат; и простые эфиры, например диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан, из которых предпочтительными являются ацетонитрил, N, N- диметилформамид и тетрагидрофуран, причем наиболее предпочтительным является ацетонитрил.

Относительно вида используемого основания также не существует определенных ограничений, предпочтительные примеры могут включать органические амины, например триэтиламин и диизопропилэтиламин, и неорганические основания, например карбонат калия и карбонат натрия, из которых наиболее предпочтительным является диизопропилэтиламин.

Хотя на температуру реакции не накладывают определенных ограничений, реакцию обычно осуществляют при температуре от - 20^oC до 40^o (предпочтительно от -10^oC до 20^oC). Время реакции находится в диапазоне от 30 минут до 108 часов (предпочтительно от 1 часа до 18 часов).

После завершения реакции из реакционной смеси путем известного способа получают соединение (VI) по настоящему изобретению. Так, например, к реакционной смеси или к остатку, полученному отгонкой растворителя из реакционной смеси, добавляют органический растворитель, который не смешивается с водой, и затем осуществляют промывку водой и отгонку органического растворителя. Полученное соединение, в случае необходимости, может быть очищено способом, известным в данной области, например перекристаллизацией, переосаждением или хроматографией. По желанию, полученное соединение (VI) можно также подвергнуть последующей стадии без выделения.

Стадия A3 является стадией превращения соединения (VI) в соединение (I), и ее осуществляют путем удаления из соединения (VI) защитной группы.

Хотя способ удаления защитной группы R²³ зависит от применяемой защитной группы, ее, как правило, удаляют способом, обычно применяемым в области химического органического синтеза. Более конкретно, если защитную группу R²³ удаляют восстановлением, например, если она является галогеналкильной, аралкильной или бензгидрильной, ее можно удалить путем контактирования с восстановителем.

Когда защитной группой для карбоксильной группы является, например, галогеналкильная группа, например 2,2-дибромэтильная или 2,2,2- трихлоэтильная, в качестве восстановителя предпочтительной является сочетание цинка с уксусной кислотой.

Хотя относительно вида используемого растворителя не существует особых ограничений, предпочтительными являются спирты, например метанол и этанол, простые эфиры, например тетрагидрофуран и диоксан, жирные кислоты, например уксусная кислота, и смешанные растворители, состоящие из такого органического растворителя и воды.

Температура реакции обычно находится в диапазоне от 0^oC до 40^o (предпочтительно от 10^oC до 30^oC). Время реакции зависит от вида применяемой защитной группы или восстановителя, однако обычно оно составляет от 5 минут до 12 часов (предпочтительно от 30 минут до 4 часов).

Если защитной группой является аралкильная группа, например бензильная или 4-нитробензильная или бензгидрильная группа, примеры восстановителя могут включать агенты каталитического гидрирования, например водород с палладием на угле и сульфиды щелочного металла, например сульфид натрия и сульфид калия, причем предпочтительной является водород с катализатором палладий на угле.

Хотя относительно вида используемого растворителя не существует особых ограничений, при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию, предпочтительными являются спирты, например метанол и этанол, простые эфиры, например тетрагидрофуран и диоксан, и смешанные растворители, состоящие из такого органического растворителя и воды.

Температура реакции обычно находится в диапазоне от 0^oC до 50^o (предпочтительно от 10^oC до 40^oC). Время реакции зависит от вида применяемой защитной группы или восстановителя, однако обычно оно составляет от 5 минут до 12 часов (предпочтительно от 30 минут до 4 часов).

После завершения реакции из реакционной смеси известным способом удаления защитной группы получают целевое соединение. Так, например, целевое соединение может быть получено фильтрованием из реакционной смеси нерастворимого вещества и затем отгонкой растворителя.

В случае необходимости полученное соединение (I) может быть очищено известным способом, например, путем перекристаллизации, препаративной тонкослойной хроматографией или колоночной хроматографией. Оно может быть преобразовано известным способом в сложный эфир, который, в случае необходимости, может быть гидролизован in vivo, или оно может быть очищено известным способом и получено в виде фармакологически чистой соли.

Когда в A' или R²⁵ содержится защитная группа для гидроксильной, имино-, амино- или карбоксильной группы (например, в случае 4- нитробензилоксикарбонильной группы или 4-нитробензильной группы), защитная группа может быть одновременно удалена с вышеописанной защитной группой для карбоксильной группы.

С другой стороны, другим способом получения соединения (I) является способ B. Исходное соединение, представленное формулой (VII), применяемое в этом способе синтеза, получают посредством способа, раскрытого в заявке на патент Японии Kokai N. Sho 62-30781.

Стадия B1 является стадией получения соединения, представленного формулой (VI). Эту стадию осуществляют путем взаимодействия соединения (VII) с производным меркаптопирролидина (III), в неактивном растворителе в присутствии основания.

Относительно вида используемого растворителя не существует особых ограничений, при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию. Примеры могут включать тетрагидрофуран, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид и воду и их смеси, из которых предпочтительным является ацетонитрил.

Относительно вида используемого основания не существует особых ограничений, при условии, что оно не оказывает воздействия на другую часть молекулы, в особенности на -лактамное кольцо. Примеры могут включать органические амины, например диизопропилэтиламин, триэтиламин, N-метилпиперидин и 4- диметиламин