Андростаны

Андростаны

Реферат

 

Изобретение относится к новым андростановым стероидам формулы I где P₁-оксо, -(-)гидрокси, -(-)-C_1-4-алкокси или -(-)бензилокси; P₂ - C_1-4-алкил, гидрокси-C_1-4-алкил; P₃ отсутствует или C_1-4-алкил; P₄ - водород, оксо или гидрокси; P₅ - один или два атома водорода, метил или метилен; P₆ - водород, которые являются лигандными полухимическими продуктами, связывающимися с нейроэпителиальными рецепторами. 7 з.п. ф-лы, 1 табл., 24 ил.

Предпосылки изобретения Ссылки на родственные заявки Данная заявка является частичным продолжением заявки США N 08/127908, поданной 28 сентября 1993 г., которая, в свою очередь, является частичным продолжением заявки США N 07/903604, поданной 24 июня 1992 г., которая, в свою очередь, является частичным продолжением заявки США N 07/708936, поданной 31 мая 1991 г., которая, в свою очередь, является частичным продолжением заявки США N 07/638185, поданной 7 января 1991 г., в настоящее время отозванной.

Заявка относится также к частичному продолжению других заявок на патенты США N 07/903604, 08/077359, поданных 15 июня 1993 г., и к находящейся на рассмотрении заявке на патент США N 07/903525, поданной 24 июня 1992 г. (частичное продолжение заявки США N 07/707862, поданной 31 мая 1991 г., которая, в свою очередь, является частичным продолжением заявки США N 07/638743, поданной 7 января 1991 г., в настоящее время отозванной), озаглавленной "Экстреновые стероиды в качестве нейрохимических инициаторов изменений функции гипоталамуса человека и связанные с ними лекарственные препараты и способы лечения"; и к частичному продолжению заявки на патент США N 07/903525, переданной правопреемнику и находящейся на рассмотрении, к заявке на патент США N 08/077140, поданной 15 июня 1993 г. Каждая из вышеупомянутых заявок на патент США вводится в настоящее описание посредством ссылки.

В конечном счете эта заявка может относиться к находящейся на рассмотрении заявке на патент США, озаглавленной "Ароматные препараты, содержащие феромоны человека", поданной 24 марта 1992 г., заявка США N 07/856435.

Область техники В общих чертах настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и способам осуществления изменения функции гипоталамуса человека и тем самым изменения поведения и физиологии человека, опосредованные гипоталамусом. Более конкретно, изобретение относится к использованию определенных андростеновых стероидов в качестве нейрохимических регуляторов физиологических поведенческих реакций.

Описание предшествующего уровня техники Настоящее изобретение относится к определенным соединениям, а именно андростановым стероидам, в частности андростеновым стероидам и родственным соединениям, которые будут здесь описаны, и к способам применения этих соединений в качестве полухимических продуктов, предназначенных для изменения функции гипоталамуса в целях воздействия на дальнейшее поведение и физиологию человека, например для ослабления тревожных состояний. Андростановые стероиды, типичным представителем которых является тестостерон, характеризуются стероидной структурой, имеющей четыре кольца, и метилированием в 13-положении и в 10-положении. Андростены представляют собой подгруппу андростанов и имеют по крайней мере одну двойную связь. В своей работе, которая входит в настоящее описание в виде ссылки Ohloff, G. et al. (Helv. Chim. Acta (1983), 66: 192-217) показали, что несколько членов этой группы стероидов обладают запахом, который изменяется в зависимости от различных изомерных, диастереомерных и энантиомерных форм. Сообщалось, что некоторые члены этой группы действуют у различных видов млекопитающих, подобно феромону, как например 5-андрост-16-ен-3-он и 5-андрост-16-ен-3-ол у свиней (Melrose, D. R. et al. Br. vet J. (1971) 127: 497-502). Эти 16-андростены, продуцированные у хряка, вызывают у свиноматок реакцию на спаривание (Claus, et al., Experimentia (1979) 35: 1674-1675).

В некоторых исследованиях отмечается, что у некоторых видов различные характеристики определенных 16-андростенов (включая 5-андрост-16-ен-3-ол и 5-андрост-16-ен-3-он), такие как концентрация, метаболизм и локализация, являются диморфными по полу (Brooksbank et al., J. Endocr. (1972) 52: 239-251, Claus, et al., J. Endocr. (1976) 68: 483-484; Kwan, et al., Med. Sci. Res. (1987) 15: 1443- 1441). Так, например, 5-андрост-16-ен-3-ол и 5-андрост-16-ен-3-он были обнаружены в различных концентрациях в периферической крови, слюне и в подмышечных выделениях мужчин и женщин (Kwan, Т.К. et al., Med. Sci. Res. (1987) 15: 1443-1444) и было высказано предположение, что их функционирование в качестве феромона человека воздействует, в некоторой степени, на осуществление выбора и формирование суждений (Id.: смотри также Gower, et al., "The Significance of Odorous Steroids in Axillary Odour", в Perfumery, pp. 68-72, Van Toller and Dodd, Eds., Chap-man and Hall, 1988); Kirk-Smith, D.A. et al. Res. Comm. Psychol. Psychiat. Behav. (1978) 3:379). Отмечалось, что андростенол (5-aндpocт-16-eн-3-oл), присутствующий в мужском одеколоне и женских духах, обнаруживает феромоноподобную активность (Andron^TM для мужчин и Andron^TM для женщин, Jovan). Заявка на патент Японии, принадлежащая Кокай, относится к парфюмерным композициям, содержащим андростенол и/или его аналоги. 5-андростадиен-3-ол (и, возможно, 3-ол) были также найдены в подмышечных выделениях человека (Gower, et al., смотри выше на стр.57-60). С другой стороны, в литературе существуют небольшие разногласия относительно того, играет ли феромон действительно какую-либо роль в половом или репродуктивном поведении млекопитающих, в частности людей. Смотри: Beauchamp, G.K., et al., "The Pheromone Concept in Mammalian Chemical Communication: A Critique", в: Mammalian Olfaction, Reproductive Processes and Behaviour, Doty R. L., Ed., Academic Press, 1976). Смотри также выше: Gower, et al., на стр. 68-73.

В одном из вариантов своего осуществления настоящее изобретение относится к несистемному интраназальному введению определенных андростановых и андростеновых стероидов для воздействия на специфическую, поведенческую или физиологическую реакцию у человека, например на снижение отрицательной эмоциональной реакции, снятия депрессивных состояний и влияние на определенные черты характера. В частности, введение через нос обеспечивает контактирование нейрохимических рецепторов до сих пор не изученной нейроэндокринной структуры, обычно известной как сошниково-носовой орган ("VNO"; также известный, как "Якобсонов орган") с одним или несколькими стероидами или с препаратами, содержащими такой(ие) стероид(ы). Этот орган является доступным через ноздри большинства высших животных - от змей до человека и ассоциируется, между прочим, с рецепцией феромона у определенных видов (смотри Muller-Schwarze and Siverstein, Chemical Signals, Plenum Press, New York (1980)). Аксоны нейроэпителия сошниково-носового органа, расположенного выше неба, образуют сошниково-носовой нерв и имеют непосредственную синаптическую связь с дополнительной обонятельной луковицей, благодаря чему они осуществляют опосредованную передачу сигнала от этой луковицы в кортикально-медиальный миндалевидный базальный передний мозг и гипоталамусные ядра клеток головного мозга. В качестве нейрохимических рецепторов в VNO могут также служить дистальные аксоны нервных окончаний. Stensaas, L.J. et al., J. Steroid Biochem. and Molec. Biol (1991) 39: 353. Этот нерв имеет непосредственную синаптическую связь с гипоталамусом.

Johnson, A. et al., (J. Otolaryngology (1985) 14: 71-79) приводят доказательства присутствия сошниково-носового органа у большинства взрослых людей, но при этом делают заключение о том, что этот орган является, вероятно, нефункциональным. Об оспаривающих это положение результатах сообщают Stensaas, L. et al.; и Moran, D.T., et al., Garcia-Velasco, J. and M. Mondragon; Monti-Bloch, L. and B. Grosser, в своей работе J. Steroid Biochem. and Molec. Biol. (1991), 39, где предполагается, что VNO является функциональным хемочувствительным рецептором.

Из сказанного очевидно, что было бы желательно идентифицировать и синтезировать полухимические продукты и феромоны человека, и разработать лекарственные препараты и способы их применения для влияния на функцию гипоталамуса. Это изобретение основано на неожиданном открытии факта того, что при интраназальном введении человеку, определенные нейрохимические лиганды, в частности андростановые стероиды, более конкретно андростеновые стероиды и родственные соединения или фармацевтические композиции, содержащие андростаны, андростены или родственные соединения, специфически связываются с хеморецепторами определенных носовых и нейроэпителиальных клеток, и это связывание генерирует ряд нейрофизиологических реакций, приводящих к изменению функции гипоталамуса индивидуума. При введении надлежащим образом воздействие этих соединений на гипоталамус оказывает влияние на функцию вегетативной нервной системы и множество поведенческих или физиологических явлений, включающих, но ограничивающихся ими, тревогу, предменструальный синдром, страх, агрессию, голод, кровяное давление и другие поведенческие и физиологические функции, обычно регулируемые гипоталамусом: Otto Appenzeller. The Autonomic Nervous System. An introduction of basic and clinical concepts (1990); Korner, P.I. Central nervous control of autonomic cardiovascular function, and Levy, N.M. and Martion, P.J. Neural control of the heart, обе ссылки находятся в руководстве по физиологии; Раздел 2: Cardiovascular System - the heart. Vol. I, Washington Dc, 1979, American Physiological Society; Fishman, A.P., et al. editors, Handbook of Phisiology. Section 3, Respiratory System, Vol. II. Control of breathing. Bethesda M.D. 1986, American Physiological Society.

В некоторых случаях вводят один андростановый стероид или родственное соединение, в других случаях вводят комбинацию андростановых стероидов и/или родственных соединений.

Сущность изобретения Соответственно, целью изобретения является получение новых стероидных соединений, которые представляют феромоны и которые являются подходящими для интраназального введения индивидууму.

Другой целью этого изобретения является получение соединений, которые могут быть использованы для изменения функции гипоталамуса, и которые обладают следующими преимуществами: 1) они могут быть введены непосредственно в хеморецепторы в носовом ходу и в сошниково-носовой орган без использования пероральных фармацевтических форм или игл - т.е. неинвазивно; 2) эти лекарственные средства действуют на нервную систему, а не через систему кровообращения, что позволяет воздействовать на функцию головного мозга без учета гематоэнцефалического барьера; 3) они непосредственно воздействуют на гипоталамус, так как существует только один синапс между рецепторами феномена и гипоталамусом; и 4) эти лекарственные средства обеспечивают в высокой степени специфический эффект, вследствие чего значительно снижается возможность возникновения нежелательных побочных явлений, поскольку сенсорные нейроны передают информацию в конкретный участок головного мозга.

Дополнительные цели, преимущества и новые признаки изобретения будут частично изложены в нижеследующем описании и частично станут понятными специалистам в данной области после ознакомления с этим описанием или могут быть изучены посредством осуществления изобретения на практике.

Цели этого изобретения достигаются путем получения нового стероидного соединения, подходящего для интраназального введения индивидууму. Это соединение является андростановым стероидом, имеющим формулу где P₁ выбран из группы, состоящей из оксо, -(-)-гидрокси, -(-)-ацетокси, -(-)-пропионокси, -(-)-метокси, -(-)-низшего ацилокси, -(-)-низшего алкилокси, -(-)-бензилокси; P₂ выбран из группы, состоящей из метила, гидроксиметила, ацилоксиметила, алкоксиметила, низшего алкила, гидроксиалкила, ацилоксиалкила и алкоксиалкила; P₃ отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, метила, гидроксиметила, ацилоксиметила, алкоксиметила, низшего алкила, гидроксиалкила, ацилоксиалкила и алкоксиалкила; P₄ выбран из группы, состоящей из водорода, оксо, галогена, гидрокси, алкокси и ацилокси; P₅ представляет один или два заместителя, при этом P₅ является одним или двумя атомами водорода или метильными группами, метиленом или одним или двумя атомами галогена; P₆ является водородом или галогеном; и "a", "b", "c", "d", "e", "f" и "h" являются альтернативными участками для необязательных двойных связей при условиях, что: I: если "f" и "h" отсутствуют и P₂ является метилом, то P₅ не может быть двумя атомами водорода; II: если "h" присутствует, P₃ является метильной группой, P₅ является водородом, то: (a) P₁ не может быть водородом, если отсутствуют "e" и "a" и присутствует "b"; или (b) "d" не может присутствовать, если P₁ является оксо, "b" присутствует и "e" отсутствует; (с) P₄ не может быть водородом, если отсутствует "c" и "d", присутствует "b", P₁ является оксо и P₂ является метилом или гидроксиметилом; (d) P₄ не может быть оксо, если отсутствуют "e", "c" и "d", "b" присутствует, и P₁ является оксо; (е) P₄ и P₆ не могут быть водородом, если P₁ является оксо, "e" и "b" присутствуют, а "c" и "d" отсутствуют; (f) P₄ не может быть водородом, если P₁ является -гидрокси, "c" присутствует, а "a", "b", "e" и "d" отсутствуют; (g) P₄ не может быть водородом, если P₁ является метокси, "a" и "c" присутствуют и "e", "a" и "d" отсутствуют; III: P₄ и P₆ не могут быть водородом, если P₁ является оксо, "b" присутствует, P₆ является метиленом, а "a", "e", "c" и "d" отсутствуют; IV: P₄ и P₆ не могут быть водородом, если P₁ является -гидрокси, "c" присутствует, P₅ является метиленом, а "a", "e", "b" и "d" отсутствуют; V: P₄ и P₆ не могут быть водородом, если P₁ является оксо, "b" и "f" присутствуют, P₅ является метилом, а "e", "а", "c", "d" и "h" отсутствуют.

Один класс предпочтительных стероидов имеет "b" в качестве двойной связи, в особенности, когда "h" также является двойной связью. Еще один предпочтительный класс стероидов имеет P₂ в качестве гидроксиметила и "c" в качестве двойной связи. Другой предпочтительный класс имеет "b" в качестве двойной связи и P₅ в качестве метилена.

Под галогеном подразумевают F, Cl, Br или I. Термин "низший алкил", "низший алкокси" и т.д. означает углеродные цепи, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода.

Другие цели данного изобретения достигаются путем осуществления способа изменения функции гипоталамуса и/или функции вегетативной нервной системы индивидуума. Лиганд для хеморецептора на поверхности носовой нейроэпителиальной клетки обеспечивают там, где клетка является частью ткани иной, чем обонятельный эпителий; и лиганд вводят в носовой ход индивидуума так, чтобы он специфически связывался с хеморецептором, вызывая таким образом изменение функции гипоталамуса индивидуума.

Все воплощения данной заявки относятся к функциональным эквивалентам и включают функциональные эквиваленты стероидных структур, раскрытых в этих воплощениях (вариантах), и к таким модифицированным стероидам, которые обладают вышеупомянутой функциональной эквивалентностью, при этом модифицированные стероиды так или иначе подробно описаны.

Фиг. 1 иллюстрирует синтез андроста-4,16-диена-3-она, aндpocтa-4,16-диeн-3-oлa и андроста-4,16-диен-3-ола.

Фиг. 2 иллюстрирует синтез андроста-5,16-диен-3-ола и андроста-5,16-диен-3-ола.

Фиг. 3 иллюстрирует альтернативный синтез андроста-4,16-диена-3-она.

Фиг. 4 является графическим изображением электрофизиологического воздействия на рецепторный потенциал при локальном введении конкретных стероидов в сошниково-носовой орган женщин (4A) и в обонятельный эпителий (4C). Фиг. 4B представляет графическое сравнение воздействия андростана на рецепторный потенциал VNO мужчин и женщин.

Фиг. 5 является графическим изображением электрофизиологического воздействия локального введения конкретных стероидов в сошниково-носовой орган мужчин (5A) и женщин (5B).

Фиг. 6 иллюстрирует различные автономные реакции женщин на андростан: А = рецепторный потенциал нейроэпителия сошниково-носового органа; В = изменение кортикального альфа-ритма на электроэнцефалограмме (%); С = изменение кожно-гальванической реакции (кОм); D = изменение периферического артериального пульса (количество подсчетов в минуту); E = изменение температуры кожи (^oC); и F = изменение частоты дыхания (количество подсчетов в минуту).

Фиг. 7 иллюстрирует изменения рецепторного потенциала VNO после введения 5 женщинам двух различных андростанов.

Фиг. 8 иллюстрирует сексуальную диморфность в локальных и автономных ответных реакциях на стимуляцию в VNO вомероферинами. Различные вомероферины (200 фмоль) и контрольный разбавитель вводили 30 мужчинам и 30 женщинам (возраст от 20 до 45 лет), как описано. Квадратики обозначают среднюю ответную реакцию по популяции.

Фиг. 8A и В: EVG ответных реакций измеряют, как описано, у мужчин (А) и у женщин (В).

Фиг. 8C и D: электродермальную активность измеряют как описано. Изменения (измеренные в k) в ответной реакции, вызванные введением вомероферинов в VNO каждого субъекта, представлены для мужчин (С) и женщин (D).

Фиг. 8E и F: альфа-кортикальную активность измеряют как описано. Изменения в ответной реакции, вызванные введением вомероферинов в VNO мужчин (Е) и женщин (F).

Фиг. 8G и H: температуру кожи (ST) измеряют как описано. Изменения в ответной реакции, вызванные введением вомероферинов в VNO каждого субъекта, представлены для мужчин (G) и женщин (Н).

Соединения на фигурах: А = ацетат 1,3,5(10),16-эстратетраен-3-ила, В = андроста-4,16-диен-3-он, С = 1,3,5(10),16-эстратетраен-3-ол, D = 3-метокси-эстра-1,3,5(10),16-тетраен, E = андроста-4,16-диен-3-ол, F = андроста-4,16-диен-3-ол.

Фиг. 9 иллюстрирует электроольфактограммы мужчин и женщин, индуцированные путем стимуляции OE ольфактантами и вомероферинами А: 400 фмолей ольфактантов 1-карвона и цинеола, а также 200 молей вомероферинов A, B, C, D и F; и стереоизомер E нанесли отдельно в OE 20 субъектов (как мужчин, так и женщин) и зарегистрировали каждую EVG реакцию, как описано. Ольфактанты, а также E и B вызвали значительную (p < 0,01) местную ответную реакцию. В: 400 фмолей ольфактанов 1-карвона и цинеола не вызвали значительную EVG реакцию при подаче в VNO мужчин и женщин.

Фиг. 10 иллюстрирует электрофизиологическое воздействие следующих вомероферинов на сошниково-носовой орган 20 женщин: G = андрост-4-ен-3-он, H = андроста-4,16-диен-3,6-дион, J = 10,17-диметилгон-4,13(17)-диен-3-он, К = 1,3,5(10),16-эстратетраен-3-ол-метиловый эфир, L = 1,3,5(10),16-Эстратетраен-3-ил-пропионат, EVG = электровомероназограмма, GSR = кожно-гальваническая реакция, EDA = электрическое сопротивление кожи, ST = температура кожи.

Фиг. 11 иллюстрирует электрофизиологическое воздействие вомероферинов на сошниково-носовой орган 20 мужчин: М = 1,3,5(10)-эстратриен-3-ол.

Фиг. 12 иллюстрирует стадии синтеза для примеров 10-14.

Фиг. 13 иллюстрирует стадии синтеза для примеров 15-20.

Фиг. 14 иллюстрирует стадии синтеза для примеров 22-24.

Фиг. 15 иллюстрирует стадии синтеза для примеров 25-26.

Фиг. 16 иллюстрирует стадии синтеза для примеров 27-28.

Фиг. 17A показывает частоту дыхания и данные ЭКГ для мужчин при испытаниях андроста-5,16-диен-3,19-диола в VNO.

Фиг. 17B показывает частоту дыхания и данные ЭКГ для женщин при испытаниях андроста-5,16-диен-3,19-диола в VNO.

Фиг. 18A, 18B и 18C показывают данные EVG, GSR и ST в виде диаграмм у женщин для четырех андростанов и андроста-5,16-диен-3,19-диола.

Фиг. 19A, 19B и 19C показывают данные EVG, GSR и ST в виде диаграмм у мужчин при испытаниях пяти андростанов, идентифицированных на фиг. 18.

Фиг. 20A и 20B показывают данные EEG у мужчин и женщин для андростана A4/N3.

Фиг. 21A и 21B показывают данные EEG у мужчин и женщин для андростана A3/N3.

Фиг. 22A и 22B показывают данные EEG у мужчин и женщин для андростана A13/N1.

Фиг. 23A и 23B показывают данные EEG у мужчин и женщин для андрост-5,16-диен-3-диола.

Фиг. 24A и 24B показывают данные EEG у мужчин и женщин для андростана A6/N3.

Подробное описание изобретения I. Определения "Эмоциональная реакция" является кратковременным чувственным состоянием. Типичными отрицательными эмоциональными реакциями являются чувство нервозности, напряженности, стыда, беспокойства, раздражительности, гнева, ярости и т.п. "Настроения" представляют более продолжительные эмоциональные состояния, такие как: чувство вины, уныние, безнадежность, заниженная самооценка, раскаяние, страдание, подавленность и т.п. "Черты характера" являются более долговременными аспектами индивидуальной личности. Типичными отрицательными чертами характера являются обидчивость, склонность к постоянному раскаянию и самоосуждению, упрямство, раздражительность, ожесточенность, робость, леность и т.п.

"Андростановые стероиды" являются алифатическими полициклическими углеводородами, характеризующимися четырехкольцевой стероидной структурой метилированной в 10- и 13-положениях. Андростен представляет подгруппу андростанов, что означает, что данное соединение имеет по крайней мере одну двойную связь. Обычно, если соединение не является гонаном, то подразумевается, что оно имеет 18-углеродную группу. Однако в данном описании 18-норандростаны рассматриваются андростановые стероиды. Кроме того, все производные, которые имеют описанные выше структурные свойства, также относятся к андростановым стероидам.

"Хеморецептор" представляет молекулу рецептора, присутствующую на поверхности "хемосенсорной" нейроэпителиальной клетки, которая стереоспецифическим образом связывается с конкретным лигандом или лигандами. Это специфическое связывание инициирует трансдукцию сигнала, который стиму лирует афферентный нервный импульс. Хеморецепторы найдены, между прочим, во вкусовых сосочках языка, обонятельном эпителии и сошниково-носовой ткани.

Используемый в настоящем описании термин "эстреновые стероиды" означает алифатические полициклические углеводороды с четырехкольцевой стероидной структурой, по крайней мере одной двойной связью в A-кольце, не метилированные в 10-положении и с оксо-, гидроксилом или гидроксильным производным в 3-положении, таким как алкокси, сложный эфир, бензоат, ципионат, сульфат или глюкуронид. Производные с такими структурными характеристиками также относятся к эстреновым стероидам.

Нижеследующая структура представляет четырехкольцевую стероидную структуру, которую обычно относят к андростану и экстреновым стероидам. При описании местоположения групп и заместителей применяли следующую систему нумерации: Термин "сексуально диморфный" относится к лекарственному средству, продуцирующему различные действия или различные ответные реакции у мужчин и женщин.

Термин "эффективное количество" лекарственного средства означает интервал количества и/или концентрации, которое(ая) вызывает желательное физиологическое и/или психологическое воздействие при введении лекарственного средства индивидууму, нуждающемуся в таком лечении. В данном случае таким индивидуумом является индивидуум с физиологической или поведенческой особенностью, которая обычно регулируется гипоталамусом, причем если еще в данном случае желательно оказать воздействие на функцию гипоталамуса или черты характера. Эффективное количество данного лекарственного средства может варьироваться в зависимости от той функции, на которую оказывают воздействие, желательного эффекта, способа введения и т.д. Так, например, если стероид вводят в виде раствора, который наносят на кожу лица человека, то эффективная концентрация составляет от 1 мкг/мл до 100 мкг/мл, предпочтительно от 10 до 50 мкг/мл и наиболее предпочтительно от 20 до 30 мкг/мл. Если стероид вводят непосредственно в VNO, то эффективное количество составляет от около 1 пг (пикограмма) до около 1 нг (нанограмма), более предпочтительно от около 10 пг до около 50 пг. Когда стероид вводят в носовой ход в виде мази, крема, аэрозоля и т. п., эффективное количество составляет от 100 пг до около 100 мкг (микрограмм), предпочтительно от около 1 нг до около 10 мкг. Некоторые лекарственные средства могут быть эффективными, когда их вводят определенными способами, но являются неэффективными, когда их вводят другими способами.

"Гипоталамус" является частью промежуточного мозга, включающего вентральную стенку третьего желудочка, расположенного ниже гипоталамической борозды и включающего структуры, образующие дно желудочка, включая зрительный перекрест, серое вещество бугра головного мозга, воронку и сосцевидные тела. Гипоталамус регулирует вегетативную нервную систему и контролирует некоторые физиологические и поведенческие функции, например так называемые ответные реакции на атаку и отступление, половое поведение, водный баланс, сахарный и жировой обмены, голод, осуществляет регуляцию температуры тела, внутреннюю секрецию и другие функции. Гипоталамус является также источником вазопрессина, который регулирует кровяное давление, и окситоцина, который стимулирует роды и выделение молока. Все гипоталамические функции потенциально моделируемы посредством описанной здесь полухимической терапии.

Используемый в настоящем изобретении термин "лиганд" представляет молекулу, которая действует, как химический сигнал посредством специфического связывания с молекулой рецептора, присутствующей на поверхности рецепторной клетки, вследствие чего происходит стимулирование трансдукции сигнала через клеточную поверхность. Связывание лигандов с рецепторами, чувствительными к химикотерапевтическим препаратам, может быть измерено. Ткань, чувствительная к химикотерапевтическим препаратам, например сошниково-носовой нейроэпителий или обонятельный нейроэпителий, содержит множество клеток-нейрорецепторов, каждая из которых имеет по крайней мере один рецептор на своей поверхности. Многие молекулы рецептора имеют одинаковую лигандную специфичность.

Поэтому, когда ткань подвергается воздействию лиганда, который обладает специфичностью (например, при воздействии на VNO полухимических продуктов), может быть измерено суммарное изменение рецепторного потенциала поверхности клетки.

Используемый в настоящем изобретении термин "низший алкил" означает разветвленную или неразветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, например, такую как метил, этил, н-пропил, изобутил и т.д. В настоящем описании термин "алкокси" используют в его общепринятом смысле, что означает группу -OR, где R является алкилом, который здесь определен.

"Феромон" представляет вещество, которое обеспечивает химические средства коммуникации между членами одинаковых видов через секрецию и носовую рецепцию. Феромоны млекопитающих обнаруживаются обычно посредством рецепторов в сошниково-носовом органе носа. Обычно феромоны действуют на развитие, репродукцию и родственное поведение. "Полухимический продукт" - более общий термин, который включает феромоны и описывает вещество от любого источника, который функционирует как хемосенсорный медиатор; связывается со специфическим нейроэпителиальным рецептором и индуцирует физиологические или поведенческие эффекты.

"Вомероферин" представляет полухимический продукт, физиологическое действие которого опосредуется сошниково-носовым органом.

Пикограмм (пг) равен 0,001 нанограмма (нг), нг равен 0,001 микрограмма (мкг), мкг равен 0,001 мг.

II. Варианты осуществления изобретения А. Андростаны, используемые в настоящем изобретении Изобретение направлено на группу определенных андростановых стероидов. Типичным андростаном является тестостерон (17-гидрокси-андроста-4-ен-3-он).

Андростаны, особенно подходящие для использования в настоящем изобретении (см. таблицу в конце описания), включают такие соединения, где независимо: P₁ = оксо, -гидрокси, -гидpoкcи; P₂ = метил, низший алкил гидроксиметил, гидроксиалкил; P₃ = водород или метил; P₄ = водород, гидрокси или оксо; P₅ = водород или метил; и обычно в 4- или 16-положении по крайней мере одна двойная связь.

Предпочтительными андростанами являются андроста-4,16-диен-3-он (P₁ = оксо, h = двойная связь, P₂, P₃ = метил, P₄, P₅, P₆ = водород, коммерчески доступный от Steraloids, Inc), андроста-4,16-диен-3-ол (P₁ = -ОН, b, h = двойная связь, P₂, P₃ = метил, P₄, P₅, P₆ = водород, и 6-кето-андроста-4,16- диен-3-он (P₁ = оксо; b, h = двойная связь, P₂, P₃ = метил, P₅, P₆ = водород, P₄ = оксо), синтез которых здесь описан.

Очевидно, что данная подгруппа андростанов является новой. Здесь описан синтез нижеследующих соединений, которые на графике (см. таблицу в конце описания) обозначены следующим образом: 17-метилен-андрост-4-ен-3-ол (A3/N3), 17-метилен-6-оксо-андрост-4-ен-3-он (A6/N3) и 6-ОН-андроста-4,16-диен-3-он (A11/N1).

Глава первая включает андростаны, на которые направлено изобретение, но которые не ограничивают его область. Диаграммы синтеза иллюстрируют синтез промежуточных и подструктурных соединений, предназначенных для получения таких андростанов.

Новые андростаны.

17-Метиленандрост-4-ен-3-ол (A4/N3) 17-Метиленандрост-4-ен-3-ол (A3/N3) 6-Гидроксиандроста-4,16-диен-3-он (A13/N1) 6-Гидрокси-17-метил-18 -норандроста-4,13(17) -диен-3-он (A13/N4) Андроста-5,16-диен-3,19-диол (19-гидроксипроизводное A2/N1) 17-Метиландрост-4-ен-3,6-дион (A6/N3) 17-Метил-18-норандроста-4, 13(17)-диен-3-ол (A4/N4) 17-Метил-18-норандроста-4, 13(17)-диен-3-ол (A3/N4) 17 -Метиландрост-4-ен-3,6 -дион (17-метиловое производное A6/N2) 3-Метокси-17-метиленандроста-3,5-диен (A8/N3) 6-Гидрокси-17-метиленандрост -4-ен-3-он (A13/N3) 17-Метиленандроста-1,4-диен-3-он (A11/N3) 6-Гидроксиандроста-1,4,16-триен-3-он (6-гидроксипроизводное A11/N1) 6-Гидрокси-17-метиландроста -1,4-диен-3-он (6-гидроксипроизводное A11/N3) 17-Метиландрост-4-ен-3-ол (17-метиловое производное A4/N2) 17-Метиландрост-4-ен-3-ол (17-метиловое производное A3/N2) 3-Метокси-17-метил-18-норандроста-3,5,13(17)триен (A8/N4) Синтез подструктур В соответствии с таблицей (см. в конце описания) ниже приводятся примеры синтеза промежуточных соединений в данном ряду (А1 через A11) или колонке (N1 через N4) Тип А А1: А2: Указанная субструктура является коммерчески доступной, например от DEHYDRO EPI ANDROSTERONE.

Далее примеры синтеза промежуточных соединений см. в конце описания.

Метиландростены.

German Off. 2631915 описывается получение с метильной группой в одном любом из следующих положений 1,2,4,6,6,7 и 16 6-метиландроста-4,6-диена-3-он 5 German Off. 2428679.

Синтез 17-метиландростенов Daniel Bertin and Lucien Nedelac, Memories Presentes a la Societe Chimique, 1964, N 345, p. 2140.

Следовательно, синтезируемые соединения включают эти соединения вместе с теми соединениями, которые получены из них: т.е. N1 с метилом в 1,2,4,6,6,7 или 17, объединенные с A1, A3, A4, A5, A8, A9, A10 или A11, а также с A2 или A6 с 17-метилом.

Галогенандростены см. в конце описания.

А также Заявка на Европейский патент EP 208497.

Синтезируемые соединения поэтому включают эти соединения вместе с такими соединениями, из которых они получены, т. е. (4-хлор, 4-бром, 6-хлор, 6-бром, 6-хлор, 6-бром или 6-йод)-A1 в сочетании с N1, N2, N3 или N4.

Кроме этого, (17-фтор, 17-хлор, 17-бром или 17-йод)-N1 в сочетании с A1, A2, A3, A4, A5, A6, A8, A9, A10 или A11.

B. Способы синтеза.

1. Получение производных соединений, замещенных в 3-, 5-, 6-, 18- и 19-положении.

Соединения, использованные в способах этого изобретения, представляют андростановые стероиды, замещенные в 3-, 5-, 6-, 18- и 19-положениях. Многие из 3- и 5- замещенных стероидов являются известными соединениями, которые могут быть получены из 17-гидрокси- и 17-оксостероидов (которые являются коммерчески доступными и производятся, например, фирмой Aldrich Chemical Со. ) путем элиминирования или восстановления до 16-гомолога. Синтез большинства из этих соединений описан ранее Ohioff (Охлоффом). Как показано на фиг. 1, 17-гидрокси-5-андростан-3-он (I) и метилхлорформиат (а) в пиридине дают метилкарбонат, 17-мeтoкcикapбoнилoкcи-5-aндpocтaн-3-oн (II), который обеспечивает исходный материал для 5-андрост- 16-ен-(3-он и 3-олов) (Охлофф, на стр. 200).

Алкоксипроизводные получают из их соответствующих гидроксистероидов путем взаимодействия с алкилирующим агентом, таким как триметилоксонийфторборат, триэтилоксонийфторборат или метилфторсульфонат в инертном хлоруглеродном растворителе, таком как метиленхлорид. Альтернативно, алкилирующие агенты, такие как алкилгалогениды, алкилтозилаты, алкилмезилаты и диалкилсульфат, могут быть использованы с основанием таким, как NaOH, KM или KOBut, оксид серебра или оксид бария в полярных апротонных растворителях, например, ДМФ (N, N-диметилформамиде), DMCO (диметилсульфоксиде) и гексаметилфосфорамиде.

Обычные методики для синтеза стероидов известны специалистам в данной области. Когда должно быть определено время протекания реакции и температуры, их можно определить обычным методом. После добавления необходимых реагентов смесь перемешали в инертной атмосфере и ежечасно брали аликвоты. Аликвоты анализировали с помощью хроматографии, контролируя таким образом исчезновение исходного материала с момента начала реакции. Если исходный материал не расходовался в течение двадцати четырех часов, смесь нагревали до флегмы и ежечасно, как прежде, анализиро