Способ выведения желчных камней из организма пациента (варианты) и алкилированный поперечносшитый полимер для осуществления способа (варианты)

Способ выведения желчных камней из организма пациента (варианты) и алкилированный поперечносшитый полимер для осуществления способа (варианты)

Реферат

 

Описывается способ выведения желчных камней из организма человека, включающий использование терапевтически эффективной ионообменной смолы, отличающийся тем, что в качестве ионообменной смолы используют реакционный продукт, содержащий один или несколько поперечносшитых полимеров, включающих повторяющееся структурное звено, выбранное из группы, состоящей из звеньев формулы 1, 2, 3 и соли сополимера на их основе, где n - целое число и каждый радикал R, независимо - Н или С₁ - С₈ алкильная группа, и по меньшей мере один алкилирующий агент, при этом некоторые из атомов азота в структурных звеньях полимера не взаимодействуют с алкилирующим агентом и менее 10 мол.% атомов азота в структурных звеньях, взаимодействующих с алкилирующим агентом, образуют соединения четвертичного аммония. Технический результат - упрощение процесса удаления солей желчных кислот из организма пациента. 4 с. и 50 з.п.ф-лы, 3 табл.

(-NR-CH₂CH₂-)_n (-NR-CH₂CH₂-NR-CH₂CH₂-NR-CHOH-CH₂-)_nОбласть техники Изобретение относится к выведению солей желчных кислот из организма пациента.

Соли желчных кислот действуют как детергенты, способствующие солюбилизации пищевых жиров и тем самым их усвоению. Желчные кислоты являются первоисточником образования солей желчных кислот и образуются из холестерина. По завершении пищеварительного процесса желчные кислоты могут пассивно абсорбироваться в тонкой кишке или, в случае сопряженных первичных желчных кислот, реабсорбироваться посредством активного переноса в подвздошную кишку. Желчные кислоты, которые не реабсорбируются при активном переносе, распадаются и дегидроксилируются бактериями в дистальной части подвздошной кишки и в толстой кишке.

Реабсорбция желчных кислот из кишечника сохраняет липопротеиновый холестерин в потоке крови. Уровень холестерина можно понизить уменьшением реабсорбции желчных кислот.

Уровень техники Один из способов понижения уровня реабсорбции желчных кислот заключается в использовании соединений, которые секвестрируют желчные кислоты и (сами не могут поглощаться. Секвестрированные желчные кислоты распадаются или выводятся.

Однако некоторые из секвестрантов желчных кислот связывают относительно гидрофобные желчные кислоты значительно сильнее, чем сопряженные первичные желчные кислоты, такие как холевая и хенодеоксихолевая кислоты. Далее активный перенос в подвздошную кишку приводит к десорбции значительной части секвестрированных сопряженных первичных желчных кислот и к образованию свободных для реабсорбции желчных кислот. Кроме того, количество биологически безопасных для организма секвестрантов ограничено. Поэтому ограниченной оказывается и эффективность использования секвестрантов для целей уменьшения уровня холестерина в крови.

Известен также способ выведения из организма желчных кислот путем их адсорбции различными нерастворимыми производными полиаллиламина (международная заявка N WO 92/10522, 25.06.92) или производными поливиниламина (патент США N 5430110, 04.07.95). Однако, как показали результаты экспериментальной проверки, представленные далее в данном описании, известный способ имеет ограниченную эффективность.

Для уменьшения уровня холестерина в организме пациента может быть использовано секвестрирование и выведение из организма солей желчных кислот (например, солей холевой, гликохолевой, гликохенохолевой, таурохолевой и диоксихолевой кислот). Поскольку холестерин является биологическим предшественником солей желчных кислот, их образование в процессе обмена веществ сопровождается уменьшением уровня холестерина в организме человека. Холестерамин, полистирол/дивинилбензоламмониевая ионообменная смола при оральном введении удаляет соли желчных кислот через пищеварительный тракт. Однако эта смола неприятна на вкус, имеет зернистую структуру и вызывает расстройство желудка. Поэтому необходимы иные ионообменные смолы, свободные (целиком или частично) от подобных недостатков и/или имеющие лучшие секвестрирующие свойства.

Сущность изобретения Первая задача, на решение которой направлено настоящее изобретение, заключается в создании нового класса ионообменных смол, которые пригодны для введения в пищеварительный тракт пациента и способны обеспечить снижение содержания желчных кислот в организме, действуя в качестве секвестрантов солей желчных кислот.

Эти смолы включают поперечносшитые полиамины, которые характеризуются одним или более гидрофобными заместителями и необязательно одним или более заместителем, содержащим четвертичный аммоний.

Настоящее изобретение включает смолы и их использование в качестве секвестрантов солей желчных кислот для выведения этих солей из организма пациента, что в свою очередь включает назначение пациенту терапевтически эффективного количества реакционного продукта, содержащего: (a) один или несколько поперечносшитых полимеров, включающих повторяющееся структурное звено, выбираемое из группы, состоящей из: (NR₂-CH₂CH₂)_n (2) (NR - CH₂CH₂ - NR - CH₂CH₂ - NR - CH₂CHOH - CH₂)_n (3) и соли и сополимеры на их основе, где n - целое число и каждый радикал R, независимо - это H или C₁ - C₈ алкильная группа; и (b) по меньшей мере один алкилирующий агент Реакционный продукт характеризуется тем, что: (i) по крайней мере некоторые из атомов азота в повторяющихся структурных звеньях не взаимодействуют с алкилирующим агентом; (ii) менее 10 моль% атомов азота в повторяющихся структурных звеньях взаимодействуют с алкилирующим агентом, образуя соединения четвертичного аммония; и (iii) продукт реакции преимущественно нетоксичен и стабилен при введении в пищеварительный тракт.

Подходящими заместителями являются, например, четвертичный аммоний, амин, алкиламин, диалкиламин, гидрокси-группа, алкокси-группа, галоген, карбоксамид, сульфамид и сложный эфир карбоновой кислоты.

Согласно предпочтительным вариантам полимера по настоящему изобретению в качестве R может быть выбран Н.

В предпочтительных вариантах полиамин соединения (а), входящего в состав реакционного продукта, поперечно сшит с помощью многофункционального сшивающего агента, который берут в количестве 0,5 - 25% (предпочтительнее 2,5 - 20%, наиболее предпочтительно 1- 10%) по весу от общего веса мономера и сшивающего агента. Предпочтительным сшивающим агентом является эпихлоргидрин из-за его доступности и малой стоимости. Эпихлоргидрин предпочтителен также и потому, что он имеет малый молекулярный вес и гидрофилен по природе, что улучшает свойства набухаемости и гелеобразования полиамина.

Вторая задача заключается в разработке способа выведения из организма пациента солей желчных кислот, предусматривающего использование новых секвестрантов согласно настоящему изобретению.

При этом предпочтительно используют алкилирующий агент формулы RX, где R является C₁-C₂₀ алкильной, C₁-C₂₀ гидроксиалкильной, C₇-C₂₀ аралкильной, C₁-C₂₀ алкиламмониевой или C₁-C₂₀ алкиламидной группой, а X включает одну или более электрофильных уходящих групп. В частности, X может являться галоидной, эпокси-, тозилатной или метилсульфонильной группой, в частности, C₁-C₂₀ галоидалкилом, предпочтительно C₄-C₁₈ галоидалкилом.

Альтернативными вариантами алкилирующего агента являются: C₁-C₂₀ дигалоалкан, в частности 1,10-дигалодекан; C₁-C₂₀ галоидгидроксиалкил, в частности, 11-гало- 1-ундеканол; C₁-C₂₀ галоидалкиламмониевая соль, в частности C₄-C₁₂ галоидалкилтриметиламмониевая соль; C₁-C₂₀ эпоксиалкиламмониевая соль, в частности (глицидилпропил) триметиламмониевая соль; C₁-C₂₀ эпоксиалкиламид, например, выбранный из группы, состоящей из N-(2,3-эпоксипропан)бутирамида, N-(2,3 -эпоксипропан)гексанамида и комбинаций на их основе.

Согласно одному из альтернативных вариантов осуществления способа по изобретению используют полимер, взаимодействующий по меньшей мере с двумя алкилирующими агентами, причем один из алкилирующих агентов имеет формулу RX, где R является C₁- C₂₀ алкильной группой и X включает одну или более электрофильных групп, а другой алкилирующий агент имеет формулу R'X, где R' является C₁-C₂₀ алкиламмониевой группой, а X включает одну или более электрофильных уходящих групп.

В этом случае в качестве одного из алкилирующих агентов берут, например, галоидалкил (предпочтительно C₄ - C₁₈ галоидалкил, в частности C₁₀ галоидалкил), а в качестве другого алкилирующего агента берут галоидалкиламмониевую соль (предпочтительно C₄-C₁₈ галоидалкиламмониевую соль, в частности C₆ галоидалкиламмониевую соль).

Настоящее изобретение включает также композиции, основанные на описанных выше продуктах реакции.

Настоящее изобретение включает эффективный способ выведения солей желчных кислот из организма человека (и тем самым уменьшения уровня холестерина в организме). Композиции по настоящему изобретению являются нетоксичными и стабильными при введении в пищеварительный тракт в терапевтически эффективных количествах.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Композиции Предпочтительные реакционные продукты включают один или более поперечносшитых полимеров, имеющих формулу (3), и один или более алкилирующих агентов. Полимеры поперечно сшиты. Уровень поперечных связей обеспечивает нерастворимость полимеров и ограничивает таким образом активность алкилированного реакционного продукта только желудочнокишечным трактом. Вследствие такого ограничения сферы активности уменьшаются нежелательные для организма человека побочные эффекты.

Термин "нетоксичный" означает, что при введении в кишечный тракт в терапевтически эффективных количествах ни продукты реакции, ни любые ионы, выделяемые в процессе ионного обмена, не являются вредными. Наличие поперечных сшивок делает полимер весьма устойчивым к абсорбции. Когда полимер вводится в виде соли, катионные противоионы предпочтительно выбирают таким образом, чтобы минимизировать неблагоприятное влияние на пациента, как это будет более подробно описано далее.

Термин "стабильный" означает, что реакционные продукты, будучи введенными в терапевтически эффективных количествах, не растворяются или не разлагаются каким-либо иным образом in vivo с образованием потенциально вредных побочных продуктов, а остаются по существу неизменными, так что они оказываются способными выводить вещества из организма.

Термин "соль" означает, что азотная группа в повторяющемся звене образует положительно заряженный атом азота, который связывается с отрицательно заряженным противоионом.

Термин "алкилирующий агент" обозначает некоторый реактант, который, реагируя с поперечносшитым полимером, образует алкильную группу или ее производную (например, замещенный алкил, такой как аралкил, гидроксиалкил, алкиламмониевая соль, алкиламид или их комбинации), ковалентно связанную с одним или несколькими азотными атомами полимера.

Один из предпочтительных полимеров включает повторяющееся структурное звено, имеющее формулу или соль или сополимер на его основе, где x - нуль или целое число от 1 до 4.

Второй пример предпочтительного полимера содержит повторяющееся структурное звено, имеющее формулу (NН-CH₂CH₂)_n (5) или соль или сополимер на его основе.

Третий пример предпочтительного полимера содержит повторяющееся структурное звено, имеющее формулу (NH-CH₂CH₂-NH-CH₂CH₂- NH-CH₂CHOH-CH₂)_n (6) или соль или сополимер на его основе.

Полимеры предпочтительно поперечно сшиваются до алкилирования. Подходящими алкилирующими агентами являются, например, акрилоилхлорид, эпихлоргидрин, бутандиолдиглицидный эфир, этандиолдиглицидный эфир и диметилсукцинат. Количество сшивающего агента обычно составляет от 0,5 до 25% (предпочтительно 2,5 - 20% или 1 - 10%) от общего веса сшивающего агента и мономера.

Как правило, такого количество сшивающего агента, взаимодействующего с аминовым полимером, оказывается достаточным для образования от 0,5 до 20% аминов. В предпочтительном варианте с сшивающим агентом взаимодействует примерно 0,5 - 6% аминовых групп.

Поперечное сшивание полимера получают при взаимодействии полимера с подходящим сшивающим агентом в растворе каустической соды при 25^oC в течение периода времени от восемнадцати часов до образования геля. Затем полученный гель соединяют с водой и перемешивают до образования специфического твердого вещества. Это вещество затем можно промыть и высушить при подходящих условиях, например при температуре примерно 50^oC в течение примерно восемнадцати часов.

Алкилирование включает реакцию между атомами азота полимера и алкилирующим агентом, который может содержать дополнительно атомы азота, например, в форме амидо- или аммониевой групп. Кроме того, атомы азота, которые обеспечивают взаимодействие с алкилирующим агентом (s), препятствуют образованию четвертичных ионов аммония при многократном алкилировании, так что по окончании процесса алкилирования менее 10 мол. % атомов азота образуют четвертичные ионы аммония.

Предпочтительные алкилирующие агенты имеют формулу RX, где R - это C₁- C₂₀ алкил (предпочтительно C₄- C₂₀ алкил), C₄-C₂₀ гидроксиалкил (предпочтительно C₄- C₂₀ гидроксиалкил), C₇ - C₂₀ аралкил, C₁-C₂₀ алкиламмоний (предпочтительно C₄-C₂₀ алкиламмоний) или C₁-C₂₀ алкиламидогруппа (предпочтительно C₄-C₂₀ алкиламидогруппа) и X включает одну или более электрофильных уходящих групп. Термин "электрофильная уходящая группа" обозначает группу, которую замещает атом азота в поперечносшитом полимере в процессе реакции алкилирования. Примеры таких групп включают галоидные, эпокси-, тозилатные и метилсульфонильные группы. В случае, например, эпокси-групп, в результате реакции алкилирования происходит разрыв трехчленного эпокси-кольца.

Примерами предпочтительных алкилирующих агентов являются C₁-C₂₀ галоидалкил (например, n-галоидбутил, n-галоидгексил, n-галоидоктил, n-галоиддецил, n-галоиддодецил, n-галоидтетрадецил, n-галоидоктадецил и их комбинации); C₁-C₂₀ дигалоалкан (например, 1,10- дигалодекан), C₁-C₂₀ галоидгидроксиалкил (например, 11-гало - 1-ундеканол): C₁-C₂₀ галоидаралкил (например, галоидбензил), C₁-C₂₀ галоидалкиламмониевая соль (например, (4-галобутил)триметиламмониевая соль, (6- галогексил)триметиламмониевая соль, (8-галооктил)триметиламмониевая соль, (10-галодецил)триметиламмониевая соль, (12-галододецил) триметиламмониевые соли и комбинации на их основе); C₁-C₂₀ эпоксиалкиламмониевая соль (например, глицидпропил)триметиламмониевая соль); и C₁-C₂₀ эпоксиалкиламид (например, N-(2,3-эпоксипропан)бутирамид, N-(2,3- эпоксипропан)гексанамид и комбинации на их основе.

Наиболее предпочтительным является взаимодействие полимера по крайней мере с двумя алкилирующими агентами, добавляемыми к полимеру одновременно или последовательно. В одном из таких примеров один из алкилирующих агентов имеет формулу RX, где R является C₁- C₂₀ алкильной группой, и X включает одну или более электрофильных уходящих групп (например, галоидалкил), а другой алкилирующий агент имеет формулу R'X, где R' является C₁-C₂₀ алкиламмониевой группой и X включает одну или более электрофильных уходящих групп (например, X глоидалкиламмониевую соль).

В другом примере один из алкилирующих агентов имеет формулу RX, где R является C₁-C₂₀ алкильной группой, а X включает одну или более электрофильных уходящих групп (например, галоидалкил), а другой алкилирующий агент имеет формулу R'X, где R' является C₁-C₂₀ гидроксиалкильной группой и X включает одну или более электрофильных уходящих групп (например, галоидгидроксиалкил).

В следующем предпочтительном примере одним их алкилирующих агентов является C₁-C₂₀ дигалоалкан, а другим - C₁-C₂₀ алкиламмониевая соль.

Продукты реакции могут иметь фиксированные положительные заряды или могут обладать способностью становиться заряженными при введении при физиологическом pH. В последнем случае заряженные ионы также могут захватывать отрицательно заряженные противоионы, которые затем могут быть обменены с желчными солями. В случае, когда продукты реакции имеют положительные заряды, они могут захватить один или несколько обменных противоионов. Такими противоионами могут быть, например, Cl^-, Br^-, CH₃OSO₃^-, HSO₄^-, SO₄^2-, HCO₃^-, CO₃^-, отрицательные ионы солей или эфиров уксусной, молочной, янтарной, пропионовой, масляной, аскорбиновой, лимонной, малеиновой, фолиевой кислот, производные аминокислот, нуклеотиды, липиды или фосфолипиды. Противоионы могут быть одинаковыми или отличными друг от друга. Например, полимер может содержать два различных типа противоионов, каждый из которых обменивается с желчными солями при их выведении. Могут использоваться также несколько полимеров, каждый из которых имеет различные противоионы, связанные с фиксированными зарядами.

Алкилирующий агент может быть добавлен к поперечносшитому полимеру в молярном соотношении от 0,05:1 до 4:1, например, алкилирующие агенты могут быть выбраны так, чтобы обеспечить гидрофобные и гидрофильные зоны.

Аминовый полимер в типичном случае алкилируют, комбинируя полимер с алкилирующими агентами в органическом растворителе. Количество первого алкилирующего агента, комбинируемого с аминовым полимером, обычно достаточно для того, чтобы обеспечить взаимодействие этого алкилирующего агента примерно с 5 - 75% аминных групп в аминовом полимере, которые могут участвовать в реакции. Количество второго алкилирующего агента, комбинируемого с аминовым полимером и растворителем, обычно достаточно для того, чтобы обеспечить взаимодействие этого алкилирующего агента примерно с 5 - 75% аминных групп в аминовом полимере, которые могут участвовать в реакции. Примерами подходящих органических растворителей являются метанол, этанол, изопропанол, ацетонитрил, ДМФ и ДМСО. Предпочтительным органическим растворителем является метанол.

В одном из вариантов реакционную смесь нагревают, перемешивая в течение примерно четырех минут до температуры примерно 65^oC. Обычно при этом непрерывно добавляют раствор гидроокиси натрия. Предпочтительно время реакции при 65^oC составляет восемнадцать часов, после чего следует постепенное охлаждение до примерно 25^oC в течение 4 ч. Полученный продукт фильтруют, ресуспендируют в метаноле, снова фильтруют, промывают в подходящем водном растворе, таком как двухмолярный раствор хлористого натрия, и затем - в деионизированной воде. Твердый продукт высушивают при температуре примерно 60^oC в потоке сухого воздуха. Полученный продукт предпочтительно размалывают и просеивают через сито.

В предпочтительном варианте настоящего изобретения аминовым полимером является поперечносшитый поли(аллиламин). Более подробно изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами.

Примеры A. Получение полимеров 1. Получение поли(виниламина) На первом этапе получают этилиденбисацетамид. Ацетамид (118 г), ацетальдегид (44,06 г), ацетат меди (0,2 г) и воду (300 мл) помещают в колбу объемом 1 л, снабженную конденсором, термометром и механической мешалкой. Добавляют концентрированную HCl (34 мл) и смесь нагревают до 45-50^oC при непрерывном помешивании в течение 24 ч. Затем воду удаляют под вакуумом, чтобы остался толстый слой пульпы, в которой при охлаждении до 5^oC образуются кристаллы. Затем добавляют ацетон и перемешивают в течение нескольких минут, после чего твердый осадок отфильтровывают и удаляют. Ацетон охлаждают до 0^oC и твердую фазу фильтруют. Это твердое вещество промывают в 500 мл ацетона и высушивают воздухом до получения 31,5 г этилиденбисацетамида.

На следующем этапе из этилиденбисацетамида получают винилацетамид. Этилиденбисацетамид (31,05 г), карбонат кальция (2 г) и целит (2 г) помещают в трехгорлую колбу объемом 500 мл, снабженную термометром, механической мешалкой и дистиллирующим нагревателем, размещенным над колонкой Vigroux. Смесь дистиллируют в вакууме при 24 мм рт.ст., нагревая до 180-225^oC. Отбирают единственную фракцию (10,8 г), которая наряду с продуктом содержит значительное количество ацетамида (что установлено с помощью ЯМР - метода). Этот твердый продукт растворяют в изопропаноле (30 мл) до образования неочищенного винилацетамидного раствора, используемого для полимеризации.

Неочищенный винилацетамидный раствор (15 мл), дивинилбензол (1 г, технический, 55% чистоты, смесь изомеров) и азобисизобутиронитрил, AIBN (0,3 г) смешивают и нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 90 мин, получая таким образом твердый осадок. Раствор охлаждают, добавляют изопропанол (50 мл) и твердое вещество собирают центрифугированием. Твердое вещество дважды промывают в изопропаноле, один раз в воде и высушивают в вакууме до получения 0,8 г поли(винилацетамида), который используют затем для приготовления поли(виниламина) следующим образом.

Поли(винилацетамид) (0,79 г) помещают в 100 мл колбу с водой (25 мл) и HCl (25 мл). Смесь конденсируют в течение 5 дней, после чего твердую фазу фильтруют, промывают один раз в воде и дважды в изопропаноле и высушивают в вакууме до получения 0,77 г продукта. Методом инфракрасной спектроскопии обнаруживается, что в продукте остается значительное количество амида (1656 см^-1) и образуется не очень много амина (1606 см^-1). Продукт этой реакции (~ 0,84 г) суспендируют в NaOH (46 г) и воде (46 г) и нагревают до кипения (~ 140^oC). Благодаря испарению температура понижается и поддерживается на уровне примерно 100^oC в течение 2 ч. Затем добавляют воду (100 мл) и твердое вещество фильтруют. После промывания водой твердое вещество суспендируют в воде (500 мл) и с помощью уксусной кислоты доводят pH до 5. Твердое вещество снова фильтруют, промывают водой, затем изопропанолом и высушивают в вакууме до получения 0,51 г продукта. Методом инфракрасной спектроскопии обнаруживается, что в продукте образуется значительное количество амина.

2. Получение поли(этиленимина) Полиэтиленимин (120 г 50% водного раствора; Scietific Polymer Products) растворяют в воде (250 мл). Эпихлоргидрин (22,1 мл) добавляют по каплям. Раствор нагревают до 60^oC в течение 4 ч, после чего образуется гель. Этот гель извлекают, смешивают с водой (1,5 л) и вещество фильтруют, промывают трижды водой (3 л) и дважды изопропанолом (3 л) и полученный гель высушивают в вакууме до получения 81,2 г названного полимера.

3. Получение поли(аллиламин)гидрохлорида В реакторную емкость объемом 2 л с водяной рубашкой, снабженную конденсором (1) с отверстием для азота, термометром (2) и механической мешалкой (3), добавляют концентрированную соляную кислоту (360 мл). Кислота охлаждается до 5^oC водой, циркулирующей в водяной рубашке (температура воды 0^oC). Аллиламин (328,5 мл, 250 г) добавляют по каплям при перемешивании до тех пор, пока не устанавливается температура реакции 5-10^oC. После этого смесь извлекают, помещают в колбу объемом 3 л с узким горлом и 206 г жидкости извлекают с помощью ротационного вакуумного испарения при 60^oC. Затем добавляют воду (20 мл) и жидкость возвращают в реакторную емкость. Затем добавляют азобис(амидинопропан) дигидрохлорид (0,5 г), суспендированный в 11 мл воды. Полученную смесь нагревают до 50^oC в атмосфере азота при перемешивании в течение 24 ч. Затем добавляют дополнительно азобис(амидинопропан)дигидрохлорид (5 мл), суспендированный в 11 мл воды, после чего продолжают нагревание и перемешивание в течение еще 44 ч.

В конце этого периода в реакторную смесь добавляют дистиллированную воду (100 мл) и жидкую смесь охлаждают при перемешивании. Затем смесь отбирают и помещают в 2- литровую делительную воронку, из которой смесь добавляют по каплям в перемешиваемый раствор метанола (4 л), вызывая тем самым образование твердого вещества. Это твердое вещество извлекают с помощью фильтрации, ресуспендируют в метаноле (4 л), перемешивают в течение 1 ч и собирают с помощью фильтрации. Затем еще раз повторяют промывание метанолом и твердое вещество высушивают в вакууме, чтобы получить 215,1 г поли(аллиламин)гидрохлорида в виде гранулированного твердого вещества белого цвета.

4. Получение поли(аллиламин)гидрохлорида, поперечносшитого эпихлоргидрином В 22-литровый сосуд добавляют поли(аллиламин)гидрохлорид, полученный как описано в примере 3 (1 кг), и воду. Cмесь перемешивают до растворения гидрохлорида и добавляют твердый NaOH (284 г) для получения заданного pH. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры, после чего добавляют при непрерывном перемешивании сшивающий агент эпихлоргидрин (50 мл). Полученная смесь тщательно перемешивается до образования геля (примерно 35 мин). Реакция поперечного сшивания протекает в течение последующих 18 ч при комнатной температуре, после чего извлекают гель полимера и помещают его по частям в смеситель с 10 л воды. Каждая часть тщательно перемешивается в течение 3 мин до образования крупнозернистых частиц, которые затем перемешивают в течение 1 ч и собирают фильтрованием. Твердое вещество промывают трижды суспендированием в воде (10 л, 15 л, 20 л), перемешивают каждую суспензию в течение 1 ч, собирая каждый раз вещество фильтрованием. Конечное вещество промывают один раз суспендированием его в изопропаноле (17 л), смесь перемешивают в течение 1 ч и затем собирают твердый продукт фильтрованием, после чего его высушивают в вакууме при 50^oC в течение 18 ч до получения 677 г поперечносшитого полимера в виде хрупких гранул белого цвета.

5. Получение поли(аллиламин)гидрохлорида, поперечносшитого бутандиолдиглицидным эфиром В 22-литровый пластмассовый сосуд добавляют поли(аллиламин)гидрохлорид, полученный, как описано в примере 3, (500 г) и воду (2 л). Смесь перемешивают до растворения гидрохлорида и добавляют твердый NaOH (134,6 г) для получения pH 10. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры, после чего в качестве сшивающего агента добавляют при непрерывном перемешивании 1,4 - бутандиолдиглицидный эфир (65 мл). Полученную смесь тщательно перемешивают до образования геля (примерно 6 мин). Реакция поперечного сшивания продолжается при комнатной температуре дополнительно 18 ч, после чего гель полимера удаляют и высушивают в вакууме при 75^oC в течение 24 ч. Сухое твердое вещество затем измельчают в порошок и просеивают через сито, после чего его суспендируют в 6 галлонах воды и перемешивают в течение 1 часа. Затем твердый продукт фильтруют и дважды повторяют процесс промывания. Полученное вещество высушивают воздухом в течение 48 часов, после чего высушивают в вакууме при 50^oC в течение 24 часов, чтобы получить 415 г поперечносшитого полимера белого цвета.

6. Получение поли(аллиламин)гидрохлорида, поперечносшитого этандиолдиглицидным эфиром В химический стакан объемом 100 мл добавляют поли(аллиламин)гидрохлорид, полученный как описано в примере 3, (10 г) и воду (40 мл). Смесь перемешивают до растворения гидрохлорида и добавляют твердый NaOH для получения рН 10. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры, после чего в качестве сшивающего агента добавляют при непрерывном перемешивании 1,2 - этандиолдиглицидный эфир (2 мл). Полученную смесь тщательно перемешивают до образования геля (примерно 4 мин). Реакцию поперечного сшивания продолжают при комнатной температуре дополнительно 18 ч, после чего гель полимера удаляют и перемешивают в 150 мл метанола. Твердое вещество затем отфильтровывают и суспендируют в воде (500 мл). После перемешивания в течение 1 ч твердое вещество фильтруют и повторно промывают. Полученное вещество дважды промывают в изопропаноле (400 мл) и затем высушивают при 50^oC в течение 24 ч для получения 8,7 г поперечносшитого полимера белого цвета.

7. Получение поли(аллиламин)гидрохлорида, поперечносшитого диметилсукцинатом В 500 мл колбу добавляют поли(аллиламин)гидрохлорид, полученный как описано в примере 3, (10 г), метанол (100 мл) и триэтиламин (10 мл). Смесь перемешивают и добавляют в качестве сшивающего агента диметилсукцинат. Раствор нагревают для конденсации и перемешивание прекращают через 30 мин. Через 18 ч раствор охлаждают до комнатной температуры, твердое вещество фильтруют и смешивают с 400 мл изопропанола. Твердое вещество фильтруют и суспендируют в воде (1 л). После перемешивания в течение 1 ч его фильтруют и дважды снова промывают. Затем вещество промывают в изопропаноле (800 мл) и высушивают в вакууме при 50^oC в течение 24 ч для получения 5,9 г поперечносшитого полимера белого цвета.

8. Получение поли(этиленимина), поперечносшитого акрилоилхлоридом В трехгорлую колбу объемом 5 л, снабженную механической мешалкой, термометром и дополнительной воронкой, добавляют поли(этиленимин) (510 г 50% водного раствора, эквивалентного 255 г сухого полимера) и изопропанол (2,5 г). В качестве сшивающего агента через дополнительную воронку добавляют по каплям акрилоилхлорид (50 г) в течение 35 мин, пока не установится температура ниже 29^oC. Затем раствор нагревают до 60^oC при перемешивании в течение 18 ч, после чего раствор охлаждают и твердое вещество немедленно фильтруют. Вещество затем трижды промывают, суспендируя его в воде (9 л), перемешивают в течение 1 ч и фильтруют, чтобы регенерировать твердое вещество. Затем его промывают, суспендируя в метаноле (9 л), перемешивают в течение 30 мин и фильтруют для получения твердого вещества. В заключение вещество промывают в изопропаноле, как в примере 7, и высушивают в вакууме при 50^oC в течение 18 ч для получения 206 г поперечносшитого полимера в виде легких гранул оранжевого цвета.

9. Алкилирование поли(аллиламина), поперечносшитого бутандиолдиглицидным эфиром, алкилирующим агентом 1-иодоктаном Поли(аллиламин), поперечносшитый бутандиолдиглицидным эфиром, полученный как описано в примере 5, (5 г) суспендируют в метаноле (100 мл) и добавляют гидрохлорид натрия (0,2 г). После перемешивания в течение 15 мин добавляют 1-иодоктан (1,92 мл) и смесь перемешивают про 60^oC в течение 20 ч. Затем смесь охлаждают и твердый продукт отфильтровывают. После этого твердое вещество промывают, суспендируя его в изопропаноле (500 мл), снова перемешивают в течение 1 ч и собирают фильтрацией. Процедуру промывания повторяют, дважды используя водный раствор хлорида натрия (500 мл 1 М раствора), дважды - воду (500 мл) и один раз - изопропанол (500 мл), и после вакуум-сушки при 50^oC в течение 24 ч получают 4,65 г алкилированного продукта.

Процедуру повторяют, используя 2,88 мл 1-иодоктана, и получают 4,68 г алкилированного продукта.

10. Алкилирование поли(аллиламина), поперечносшитого эпихлоргидрином, алкилирующим агентом 1-иодоктаном Поли(аллиламин), поперечносшитый эпихлоргидрином, полученный как описано в примере 4, (5 г) алкилируют в соответствии с процедурой, описанной в примере 9, за исключением того, что используют 3,84 мл 1-иодоктана. В результате получают 5,94 г алкилированного продукта.

11. Алкилирование поли(аллиламина), поперечносшитого эпихлоргидрином, алкилирующим агентом 1-иодоктадеканом Поли(аллиламин), поперечносшитый эпихлоргидрином, полученный как описано в примере 4, (10 г) суспендируют в метаноле (100 мл) и добавляют гидроксид натрия (0,2 r). После перемешивания в течение 15 мин добавляют 1-иодоктадекан (8,1 г) и смесь перемешивают при 60^oC в течение 20 ч. Затем смесь охлаждают и твердый продукт отфильтровывают. Далее твердое вещество промывают, суспендируя его в изопропаноле (500 мл), после чего снова перемешивают в течение 1 ч и собирают фильтрацией. Процедуру промывания повторяют, дважды используя водный раствор хлорида натрия (500 мл 1 М раствора), дважды - воду (500 мл) и один раз - изопропанол (500 мл), и после вакуум-сушки при 50^oC в течение 24 ч получают 9,6 г алкилированного продукта.

12. Алкилирование поли(аллиламина), поперечносшитого бутандиолдиглицидным эфиром, алкилирующим агентом 1-иоддодеканом Поли(аллиламин), поперечносшитый бутандиолдиглицидным эфиром, полученный как описано в примере 5, (5 г) алкилируют в соответствии с процедурой, описанной в примере 11, за исключением того, что используют 2,47 мл 1-иоддодекана. В результате получают 4,7 г алкилированного продукта.

13. Алкилирование поли(аллиламина), поперечносшитого бутандиолдиглицидным эфиром, алкилирующим агентом бензилбромидом Поли(аллиламин), поперечносшитый бутандиолдиглицидным эфиром, полученный как описано в примере 5, (5 г) алкилируют в соответствии с процедурой, описанной в примере 11, за исключением того, что используют 2,42 мл бензилбромида. В результате получают 6,4 г алкилированного продукта.

14. Алкилирование поли(аллиламина), поперечносшитого эпихлоргидрином, алкилирующим агентом бензилбромидом Поли(аллиламин), поперечносшитый эпихлоргидрином, полученный как описано в примере 4, (20 г) алкилируют в соответствии с процедурой, описанной в примере 11, за исключением того, что используют 1,21 мл бензилбромида. В результате получают 6,6 г алкилированного продукта.

15. Алкилирование поли(аллиламина), поперечносшитого эпихлоргидрином, алкилирующим агентом 1-иоддеканом Поли(аллиламин), поперечносшитый эпихлоргидрином, полученный как описано в примере 4, (20 г) алкилируют в соответствии с процедурой, описанной в примере 11, за исключением того, что используют 7,15 г 1-иоддекана и 2,1 г NaOH. В результате получают 20,67 г алкилированного продукта.

16. Алкилирование поли(аллиламина), поперечносшитого эпихлоргидрином, алкилирующим агентом 1-иодбутаном Поли(аллиламин), поперечносшитый эпихлоргидрином, полученный как описано в примере 4, (20 г) алкилируют в соответствии с процедурой, описанной в примере 11, за исключением того, что используют 22,03 г 1-иодбутана и 8,0 г NaOH. В результате получают 24,0 г алкилированного продукта. В соответствии с этой же процедурой получают 17,0 г и 21,0 г алкилированного продукта, используя, соответственно 29,44 г и 14,72 г 1-иодбутана.

17. Алкилирование поли(аллиламина), поперечносшитого эпихлоргидрином, алкилирующим агентом 1-иодтетрадеканом Поли(аллиламин), поперечносшитый эпихлоргидрином, полученный как описано в примере 4, (5 г) алкилируют в соответствии с процедурой, описанной в примере 11, за исключением того, что используют 2,1 мл 1-иодтетрадекана. В результате получают 5,2 г алкилированного продукта.

В соответствии с этой же процедурой получают 7,15 r алкилированного продукта, используя 6,4 мл 1-иодтетрадекана.

18. Алкилирование поли(аллиламина), поперечносшитого эпихлоргидрином, алкилирующим агентом 1-иодоктаном Поли(аллиламин), поперечносшитый эпихлоргидрином, полученный как описано в примере 8, (5 г) алкилируют в соответствии с процедурой, описанной в примере 11, за исключением того, что используют 1,92 мл 1-иодоктана. В результате получают 5,0 г алкилированного продукта.

19. Алкилирование сополимера диэтилентриамина и эпихлоргидрина алкилирующим агентом 1-иодоктаном Cополимер, включающий этилентриамин и эпихлоргидрин (10 г), алкилируют в соответствии с процедурой, описанной в примере 11, за исключением того, что используют 1,92 мл 1-иодоктана. В результате получают 5,3 г алкилированного продукта.

20. Алкилирование поли(аллиламина), поперечносшитого эпихлоргидрином, алкилирующими агентами 1-иоддодеканом и хлоридом глицидпропилтриметиламмония Поли(аллиламин), поперечносшитый эпихлоргидрином, полученный как описано в примере 4, (20 г) алкилируют в соответствии с процедурой, описанной в примере 11, за исключением того, что используют 23,66 г 1-иоддодекана, 6,4 г гидроксида натрия и 500 мл метанола. Затем осуществляют реакцию 24 г алкилированного продукта с 50 г 90% хлорида глицидилпропилтриметиламмония в метаноле (1 л). Смесь перемешивают в течение 24 ч, после чего охлаждают до комнатной температуры и тщательно промывают водой (трижды, используя каждый раз по 2,5 л воды). После вакуум-сушки получают 22,4 г диалкилированного продукта.

Диалкилированные продукты получают аналогичным образом, заменяя 1-иоддодекан 1-иоддеканом и 1-иодоктадеканом, соответственно с последующим алкилированием с п