Новые производные пиридоновых карбоновых кислот, способ и промежуточные для их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения инфекционных заболеваний

Новые производные пиридоновых карбоновых кислот, способ и промежуточные для их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения инфекционных заболеваний

Реферат

 

Описываются новые производные пиридоновой карбоновой кислоты, их фармацевтически приемлемые соли и их гидролизуемые физиологически сложные эфиры, которые представлены формулой I, в которой R₁ представляет собой низший алкил, C₃ - C₆-циклоалкил или замещенную или незамещенную фенильную группу, R₂ представляет собой атом водорода или низший алкил или аминогруппу, А представляет собой атом азота или группу С-Х, в которой Х представляет собой атом водорода или галогена или алкоксигруппу, а Z представляет собой группу, имеющую формулу II, где n = 1 или 2, R₃ и R₄ каждый представляет собой атом водорода или группу низшего алкила, при условии, что если n = 2, то один из R₃ и R₄ представляет собой атом водорода, R₅ и R₆ каждый представляет собой атом водорода, или гидроксигруппу низшего алкила, или аминогруппу, которая замещена или незамещена группой низшего алкила, при условии, что один из R₅ и R₆ представляет собой атом водорода и что если n = 1 и один из R₅ и R₆ представляет собой аминогруппу, то один из R₃ и R₄ не является атомом водорода, и R₇ представляет собой атом водорода. Соединения формулы I являются сильнодействующими и имеют широкий спектр антибактериальной активности. Описываются также способ и промежуточные для их получения, фармкомпозиция и способ лечения инфекционных заболеваний. 6 с. и 1 з.п. ф-лы, 3 табл.

Настоящее изобретение относится к новым производным пиридоновых карбоновых кислот, фармацевтически приемлемым их солям и физиологически гидролизуемым их сложным эфирам и процессу их получения. Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим одно или более одного новое производное пиридоновых карбоновых кислот в качестве активной составляющей и методу лечения бактериальной инфекции, включающему введение этих соединений.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ Был разработан ряд хинолоновых соединений и доказан их успех в торговле благодаря сильному действию и широкому спектру антибактериальных свойств. Среди других в такие хинолоновые соединения включены: норфлоксацин, эноксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин и т.д. В последние годы были предприняты энергичные исследования для разработки новой структуры производных пиридоновых карбоновых кислот, которые были бы более сильнодействующими и имели бы более широкие антибактериальные активности. Большинство таких исследований было сосредоточено на разработке новых заместителей в положении 7 хинолонового ядра.

В качестве ссылок, которые раскрывают подобные производные, можно упомянуть патент США 4,988,709, Европейский патент 0 413 455 и Japanese Examined Patent Publication 89 - 56, 673.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Настоящим изобретением обеспечивается новое производное пиридоновой карбоновой кислоты, представленное следующей формулой: в которой R₁ представляет собой низший алкил, галоген, замещенный низшим алкилом, низший алкенил, циклоалкил или замещенную или незамещенную фенильную группу; R₂ представляет собой атом водорода или низший алкил или аминогруппу; A представляет собой атом азота или группу C-X, где X представляет собой атом водорода или галогена, или алкоксигруппу; a Z представляет собой группу, имеющую формулу: где n = 1 или 2; R₃ и R₄ каждый представляют собой атом водорода или группу низшего алкила, при условии, что если n = 2, то один из R₃ и R₄ представляет собой атом водорода; R₅ и R₆ каждый представляет собой атом водорода или низший алкил, гидрокси или аминогруппу, замещенную или незамещенную группой низшего алкила, а при условии, что если одни из R₅ и R₆ представляет собой атом водорода и если n = 1 и один из R₅ и R₆ представляет собой аминогруппу, то один из R₃ и R₄ не является атомом водорода; и R₇ представляет собой атом водорода или группу низшего алкила; и фармацевтически приемлемые их соли или их гидролизуемые физиологически сложные эфиры.

Термин "галоген", используемый здесь, включает хлор, бром и иод. Термин "низший алкил" может включать, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, t-бутил, пентил, неопентил и т.д. Термин "низший алкенил" может включать, например, винил, аллил, 1-пропенил и изопропенил. Термин "циклоалкил" включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Заместитель фенильной группы может включать, например, атом галогена и низший алкил, низший алкокси, галогеннизший алкил, гидрокси и аминогруппу. Термин "алкокси" включает, например, метокси, пропокси или бутокси группу.

Соединения формулы (I) можно классифицировать как две группы, в зависимости от целочисленного значения n.

К соединениям первой группы относятся такие соединения, в которых n = 1 и которые могут быть представлены следующей формулой: где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ и A имеют значения, определенные выше.

Особенно предпочтительными соединениями, принадлежащими к первой группе и имеющими формулу (Ia), являются соединения, приведенные ниже: 7-( [1,5,6] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)- 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 7-( [1,5,6] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1- циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 5-амино-7-( [1,5,6] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] -гептан-3- ил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 7-( [1,5,6] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-6,8-дифтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 7-( [1,5,6] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-1- циклопропил-6,8-дифтор-5-метил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоновая кислота; 7-( [1,5,6] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-8- хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 7-( [1,5,6] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептaн-3-ил)-1- циклoпpoпил-6-фтop-1,4-дигидpo-4-oкco-1,8-нaфтиридин-3-карбоновая кислота; 7-( [1,5,6] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1- (2,4-дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3- карбоновая кислота; 7-( [1,5,6] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-6- фтор-1-(4-фторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота; 7-( [1,5,6] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1-t- бутил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота; 7-( [1,5,6] -6-амино-1-метил- 3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1- (2,4-дифторфенил)-6-фтор-5-метил-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- 3-карбоновая кислота; (+)-7-( [1,5,6] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)- 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота; (-)-7-( [1,5,6] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)- 1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; (+)-7-( [1,5,6] -6-aминo-1-мeтил-3-aзaбицкло[3.2.0]гептан-3-ил)- 1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-( [1,5,6] -гидрокси-1-метил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 1-циклопропил-6-фтор-7-( [1,5,6] -6-гидрокси-1-метил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота; (-)-7-( [1,5,6] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)- 1-циклопропил-6,8-дифтор-5-метил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоновая кислота; (-)-5-амино-7-( [1,5,6] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] - гептан-3-ил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоновая кислота; (-)-7-( [1,5,6] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)- 1-t-бутил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота; (-)-7-( [1,5,6] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3- ил)-8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоновая кислота; (-)-7-( [1,5,6] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)- 1-(2,4-дифторфенил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3- карбоновая кислота; (-)-7-( [1,5,6] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-6- фтор-1-(4-фторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота; 7-( [1,5,6] -6-амино-5-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-6,8-дифтор-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 7-( [1,5,6] -6-амино-5-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)- 6-фтор-1-(4-фторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3- карбоновая кислота; 8-хлор-1-циклопропил-7-( [1,5,6] -6-амино-5-метил-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота; 7-( [1,5,6] -6-амино-5-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1- циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота; 1-(2,4-дифторфенил)-7-( [1,5,6] -6-амино-5-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота; (-)-7-( [1,5,6] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)- 1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-6-фтор-5-метил-4-оксо-1,8-нафтиридин- 3-карбоновая кислота; 1-циклопропил-7-( [1,5,6] -6-гидрокси-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3- ил)-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота; 5-амино-1-циклопропил-7-( [1,5,6]/ -6-гидрокси-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота; 1-циклопропил-7-( [1,5,6] -6-гидрокси-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3- ил)-6,8-дифтор-1,4-дигидро-5-метил-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота; 1-циклопропил-7-( [1,5,6] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)- 6,8-дифтор-1,4-дигидро-5-метил-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота; 1-циклопропил-7-( [1,5,6] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3- ил)-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота; 5-амино-1-циклопропил-7-( [1,5,6] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота; 1-циклопропил-7-( [1,5,6] -6-гидрокси-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3- ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота; 1-циклопропил-7-( [1,5,6] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)- 6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота; 7-( [1,5,6] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1-(2,4- дифторфенил)-1,4-дигидро-6-фтор-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота; 7-( [1,5,6] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1,4-дигидро- 6-фтор-1-(4-фторфенил)-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота; 7-( [1,5,6] -6-aминo-3-aзaбициклo[3.2.0]гeптaн-3-ил)-8-хлор-1- циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота; 7-( [1,5,6] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1-(2,4- дифторфенил)-1,4-дигидро-6-фтор-5-метил-4-оксо-1,8-нафтиридин-3- карбоновая кислота; (-)-7-( [1,5,6] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-1-(2,4- дифторфенил)-1,4-дигидро-6-фтор-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота; 7-( [1,5,6] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1-(t-бутил)- 6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота; (-)-7-( [1,5,6] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0] гептан-3-ил)-1-циклопропил- 1,4-дигидро-6-фтор-5-метил-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота; 7-( [1,5,6] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-1- циклопропил-6-фтор-8-метокси-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 7-( [1,5,6] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-1- циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3- карбоновая кислота; 8-хлор-1-циклопропил-6-фтор-7-( [1,5,6] -1-метил-6-метиламино-3- азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 1-циклoпpoпил-6,8-дифтop-7-( [1,5,6] -1-метил-6-метиламино-3- азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 1-циклопропил-6-фтор-7-( [1,5,6] -1-метил-6-метиламино-3-азабицикло [3.2.0]гептан-3-ил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота; 7-( [1,5,6] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-1-циклопропил- 6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота; 7-( [1,5,6] -6-амино-3-азабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-1-циклопропил- 6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

Соединениями второй группы являются такие соединения, где n = 2 и которые имеют следующую формулу: где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ и A имеют значения, определенные выше.

Особенно предпочтительными соединениями, принадлежащими ко второй группе и имеющими формулу (lb), являются соединения, приведенные ниже: 7-( [1,6,8] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0] октан-3-ил)-1-циклопропил- 6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота; 7-( [1,6,8] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0]октан-3-ил)-1-(2,4- дифторфенил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота; 7-( [1,6,8] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0]октан-3-ил)-1-(4-фторфенил)- 1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота; 7-( [1,6,8] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0] октан-3-ил)-1-циклопропил- 6,8-дифтор-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 7-( [1,6,8] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0]октан-4-ил)-8-хлор-1- циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 7-( [1,6,8] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0]октан-4-ил)-5-амино-1- циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 7-( [1,6,8] -8-aминo-3-aзaбициклo[4.2.0] oктaн-3-ил)-1-циклопропил- 6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 7-( [1,6,8] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0)октан-3-ил)-5-метил-1- циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 7-( [1,6,8] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0]октан-3-ил)-6-фтор-1- трет-бутил-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота; 7-( [1,6,8] -8-амино-3-азабицикло[4. 2.0]октан-3-ил)-8-хлор-6-фтор- 5-метил-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 7-( [1,6,8] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0]октан-3-ил)-1-циклопропил-5- метил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; (+)-7-( [1,6,8] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0]октан-3-ил)-1-циклопропил- 6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота; (-)-7-( [1,6,8] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0]октан-3-ил)-1-циклопропил- 6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота; (-)-7-( [1,6,8] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0]октан-3-ил)-1-циклопропил- 6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; (+)-7-( [1,6,8] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0] октан-3-ил)-1- циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 7-( [1,6,8] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0] октан-3-ил)-1-циклопропил- 6-фтор-8-метокси-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота; 7-( [1,6,8] -8-амино-6-метил-3-азабицикло[4.2.0]октан-3-ил)-1- циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота (гидрохлорид); 7-( [1,6,8] -8-амино-6-метил-3-азабицикло[4.2.0]октан-3-ил)-1- циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновая кислота, гидрохлорид; и 7-( [1,6,8] -8-амино-6-метил-3-азабицикло[4.2.0]октан-3-ил)-1- циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

Соединения формулы I могут быть превращены в свои фармацевтически приемлемые, нетоксичные соли согласно общепринятым методам. В нетоксичные соли включены соли неорганических кислот, например гидрохлориды, сульфаты, фосфаты и т.п.; соли органических кислот, например ацетаты, пуриваты, оксалаты, сукцинаты, метансульфонаты, малеаты, малонаты, глюконаты и т.д.; соли кислых аминокислот, например таких, как аспарагиновая кислота, глютаминовая кислота и т.п.; соли металлов, например соли натрия, калия, кальция, магния, цинка, серебра и т. п. ; соли органических оснований, например соли диметиламина, триэтиламина, дициклогексиламина, бензиламина и т.д.; и соли основных аминокислот, таких как лизин, аргинин и т.д.

Сложные эфиры соединений формулы I могут быть любыми известными сложными эфирами, которые могут гидролизованы физиологически или легко превращены в соединения формулы I. Характерный пример включает сложные эфиры низшего алкила, например метиловый эфир, этиловый эфир и т.д.; ацетоксиметиловий эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, этоксикарбонилэтиловый эфир, холиновый эфир, аминоэтиловые эфиры, такие как 1-пиперидинилэтиловый эфир, диметиламиноэтиловый эфир и т.д.; 5-индиниловый эфир или фталидиниловый эфир и т.д.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в виде гидратов с помощью общеизвестных методов. Таким образом, необходимо уяснить, что такие гидраты попадают в границы настоящего изобретения.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут существовать в форме оптических изомеров за счет наличия в них асимметричного атома углерода в положении 7. Настоящее изобретение охватывает такие оптически активные соединения формулы I.

Другим аспектом настоящего изобретения является обеспечение процесса получения новых соединений формулы I, который содержит следующие стадии: взаимодействие соединения формулы в которой R₁ представляет собой низший алкил; низший алкил, замещенный галогеном, низший алкенил, циклоалкил или замещенную или незамещенную фенильную группу; R₂ представляет собой атом водорода, или низший алкил, или аминогруппу; A представляет собой атом азота или группу C-X, где X представляет собой атом водорода или галогена, или алкоксигруппу; Y представляет собой атом галогена, R₇ представляет собой атом водорода или группу низшего алкила; с соединением формулы Z-H, (III) где Z представляет собой группу, имеющую формулу: где n = 1 или 2; R₃ и R₄ каждый представляют собой атом водорода или группу низшего алкила, при условии, что если n = 2, то один из R₃ и R₄ представляет собой атом водорода; R₅ и R₆ каждый представляет собой атом водорода или низший алкокси, гидрокси или аминогруппу, замещенную или незамещенную группой низшего алкила, при условии, что один из R₅ и R₆ представляет собой атом водорода; и если это необходимо, гидролизуя соединение формулы I, в котором R₇ представляет собой группу низшего алкила.

Взаимодействие исходных соединений формул (II) и (III) предпочтительно проводить в присутствии инертного органического растворителя, например спиртов, такого как этанол; простых эфиров, таких как диоксан, тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан; ароматических углеводородов, таких как бензол, толуол или ксилол; ацетонитрилов; диметилформамида; диметилсульфоксида; пиридина; или воды. Реакцию осуществляют при температуре от 0 до 200^oC в течение времени от 10 минут до 24 часов.

Соединения формулы (III) можно использовать в эквивалентных количествах или в избытке соединения формулы (II) в присутствии рецептора кислоты. В этой реакции соединения формулы (II) могут играть роль такого рецептора. Таким образом, если соединение формулы (III) используют в избыточном количестве, то дополнительное применение кислотного рецептора не является необходимым.

Кислотные рецепторы, которые можно использовать в этом изобретении, известны. Среди них есть такие кислотные рецепторы, как гидроксиды, например гидроксид натрия или калия; карбонаты, такие как карбонат натрия или калия; бикарбонаты, такие как бикарбонат натрия или калия; или органическое основание, такое как триэтиламин, диметиламин, N,N-диизопропилэтиламин или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (ДБУ).

В этой реакции исходные соединения (III) могут быть использованы такими, как они есть, или с защищенной аминогруппой в положении 1. Эта группа должна легко удаляться по завершении реакции при использовании известных методов и не оказывать при этом неблагоприятного воздействия на получаемые соединения. Такие защищенные группы хорошо известны в химии пептидов, аминокислот, гексана и -лактама. Предпочтительные примеры включают гидролизуемые группы, такие как ацетил, трифторацетил или этоксикарбонил, или бензильную группу и т. д.

Соединения формулы (II) можно получить согласно известным в этой области методам. Они приведены в J. Med. Chem. 1988, 31, p.503; J. Org. Chem, 1981, 46, p. 846; Европейский патент 0 132 845(1985); Патент США 4,826,987 (1987); Европейский патент 0 271 275(1987); Японский патент (Hel) 01-268,662; Японский патент (Sho) 64-16,746; J. Heterocyclic Chem, 1990, 27, p.1609; J. Heterocyclic Chem. 1991, 28, p.541.

Соединения формулы (III), используемые в настоящем изобретении - новые, и их можно подучить известными методами. Например, 6-амино-1-метил-3-азабицикло [3.2.0]гептан можно получить согласно схеме реакций A.

В приведенной выше схеме реакции N-р-толуолсульфонил-1-метил-6-оксо-3-азабицикло[3.2.0]гептан конденсируют с метоксиамином или гидрохлоридом гидроксиамина в присутствии основания, получая при этом соединение метоксиимина или гидроксиимина формулы (V). Исходные соединения известны в этой области, см. Heterocycles (1989), 25, р. 29. Полученное соединение затем восстанавливают с помощью подходящего восстановительного агента, чтобы получить аминосоединение формулы (VI). При снятии защиты это аминосоединение в присутствии кислоты дает [1,5,6] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептан формулы (VII) в рацемических формах.

Аминосоединения формулы (VI) могут конденсироваться с N-р- толуолсульфонил-L-фениламином, чтобы получить амидные соединения формулы (VIII) или (IX) в рацемических формах. Подученное в результате амидное соединение затем разлагают с помощью колоночной хроматографии или перекристаллизацией на составляющие их оптически активные диастереоизомеры, которые затем гидролизуют кислотой с получением оптических изомеров.

На схеме B проиллюстрированы реакции, включая описанное выше оптическое разделение.

Между тем, [1,5,6] -6-гидрокси-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептан формулы (XI) можно получить согласно известному методу, описанному в схеме реакций C, в котором N-р-толуолсульфонил-1-метил-6-оксо-3- азабицикло[3.2.0] гептан восстанавливают восстановительным агентом, получая спиртовое соединение формулы (X), которое впоследствии подвергают общепринятому кислотному гидролизу.

[1,6,8] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0]октан можно получить также способом, аналогичным приведенному в схеме реакций A. Более точно, N-р-толуолсульфонил-8-оксо-3-азабицикло[4.2.0] октан конденсируют с метоксиамином или гидрохлоридом гидроксиамина в присутствии основания, получая при этом соответствующее соединение метоксиимина или гидроксиимина. Исходное соединение известно, см. Heterocycles (1989), 25, р. 29. Полученное соединение затем восстанавливают с помощью подходящего восстановительного агента, чтобы получить аминосоединение. Снятие защиты с аминного соединения в присутствии кислоты дает [1,6,8] -8-амино-3-азабицикло[4.2.0]октан в рацемических формах.

Полученное аминосоединение в рацемической форме можно также разделить на оптические изомеры, используя такие же процедуры, как в схеме реакций B.

Соединения формулы (I), полученные в виде сложных эфиров, можно также превратить в соответствующие свободные кислоты, гидролизуя эфирный фрагмент согласно известным методам. Если необходимо, то соединения формулы (I) в форме свободных кислот могут быть превращены в соответствующие сложные эфиры общепринятыми методами.

Полученные в результате соединения согласно настоящему изобретению выделяют и очищают методами, общеизвестными в этой области. В зависимости от условий выделения и очистки соединения формулы (I) могут быть получены или в форме соли или в форме свободной кислоты. Эти две формы соединений могут быть вновь превращены из одной в другую согласно общепринятым методам.

Соединения формулы (I), так же, как их нетоксичные соли и физиологически гидролизуемые сложные эфиры, полезны в качестве антибиотиков для лечения инфекционных заболеваний млекопитающих, вызванных бактериями. Соединения формулы (I) могут быть также использованы для лечения заболеваний рыб и растений или в качестве консервантов для пищевых продуктов.

Если соединения настоящего изобретения должны использоваться для лечения заболеваний человека, то дозировка его зависит от различных факторов, например возраста и веса конкретного пациента, нуждающегося в таком лечении, серьезности заболевания и способа введения препарата. Однако предпочтительной дозой, которой может быть представлена единичная доза или мультидоза, колеблется от 5 мг до 5 г на 1 кг веса тела в день. Соединения настоящего изобретения могут быть введены оральным или парентеральным путем.

Настоящее изобретение обеспечивает также фармацевтическую композицию, которая содержит в качестве активного компонента одно или более соединений формулы (I), или их фармацевтически приемлемые соли, или физиологически гидролизуемые сложные эфиры в смеси, или соединения с фармацевтически приемлемыми носителями, которые не взаимодействуют с активным ингредиентом. Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть в различных формах, таких как таблетки, растворы для орального введения или вспрыскивания, капсулы, гранулы, микрогранулы, порошки, сиропы, мази и т.д.

Фармацевтически приемлемый носитель, который может быть использован в настоящем изобретении, известен в этой области. В качестве носителя для орального введения могут быть упомянуты крахмал, кристаллическая целлюлоза, CMC-Na, вода, этанол и т.д. Носители для инъекционных растворов включают, например, воду, физиологический солевой раствор, раствор глюкозы, сок растений и им подобные.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ РЕАЛИЗАЦИИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ Настоящее изобретение будет описано более подробно с помощью следующих примеров. Эти примеры приведены только для иллюстрации и не должны быть истолкованы как ограничивающие настоящее изобретение, которое точно очерчено в пунктах патентной формулы.

Препарат 1: [1,5,6] -6-метоксиимино-1-метил-3-(п-толуолсульфонил)-3-азабицикло [3.2.0] гептан Смесь 40.0 г [1,5] -1-метил-6-оксо-3-(п-толуолсульфонил)-3- азабицикло[3.2.0-]гептана, 14.35 г гидрохлорида метоксиамина и 400 мл пиридина перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Полученную в результате смесь выпаривали при повышенном давлении. Остаток растворили в 500 мл этилацетата. Полученный в результате раствор промывали дважды 200 мл 5% водного раствора соляной кислоты и один раз 200 мл насыщенного раствора хлорида натрия, а затем высушивали над безводным сульфатом магния. Полученные при этом твердые частицы отфильтровали при повышенном давлении. Фильтрат выпаривали при повышенном давлении, чтобы получить 43.0 г соединения, представляющего собой препарат 1, в виде желтовато-коричневого масла (выход 98%) ¹H-NMR(CDCl₃) : 7.7 (2H, d, J=8.28 Hz), 7.3 (2H, d, J=9.6 Hz), 3.84 (0.6H, s), 3.81 (0.4H, s), 2.4 (3H, s), 1.3 (3H, s).

Препарат 2: [1,5,6] -6-амино-1-метил-3-(п-толуолсульфонил)-3-азабицикло [3.2.0] гептан К суспензии 27.0 г NaBH₄ в 150 мл тетрагидрофурана (ТГФ) добавляли раствор 55.0 мл трифторуксусной кислоты (ТФК) в 150 мл ТГФ в течение 2 часов при комнатной температуре. Отдельно в 200 мл ТГФ растворили 43.0 г соединения, представляющего собой препарат 1. Полученный при этом раствор затем добавляли в течение 2 часов при комнатной температуре к раствору, приготовленному прежде. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре, а затем добавили 50 мл воды и 30 мл 40% водного раствора гидроксида натрия. Смесь нагревали при дефлегмации в течение 5 часов. Полученный в результате раствор выпаривали при повышенном давлении для того, чтобы удалить ТГФ, и экстрагировали 3 раза 200 мл дихлорметана. Органический слой промывали 200 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, а затем высушивали над безводным сульфатом магния. Полученные в результате твердые частицы отфильтровали при повышенном давлении. Фильтрат выпаривали под повышенным давлением, чтобы получить 39.0 г соединения, представляющего собой препарат 2, в виде желтовато-коричневого масла (выход 98%) ¹H-NMR (CDCl₃) : 7.7-7.1(4H,m), 3.4-2.0 (10H,m), 2.3(3H,s), 1.3(3H,s).

Препарат 3: [1,5,6] -6-амино-1-метил-3-азабицикло[3.2.0]гептан Смесь 5.0 г соединения, представляющего собой препарат 2, и 30 мл водного раствора 48% бромистоводородной кислоты нагревали в течение 5 часов при дефлегмации. Реакционный раствор выпаривали при повышенном давлении. Остаток растворили в 5 мл воды и к нему добавили 3 мл 40% водного раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагировали трижды 100 мл хлороформа. Органический слой высушили безводным сульфатом натрия. Подученные в результате твердые частицы отфильтровали при повышенном давлении. Фильтрат выпаривали при повышенном давлении, чтобы получить 1.8 г соединения, представляющего собой препарат 3, в виде палево-желтого масла (выход 80%) ¹H-NMR(CDCl₃) : 3.5-2.5 (10H, m), 1.3-1.1 (1H, m), 1.26 (3H, s).

Препарат 4: [1,5,6] -6-гидрокси-1-метил-3-(п-толуолсульфонил)-3-азабицикло [3.2.0]гептан К раствору 2.00 г [1,5