Замещенные основанием бензоилгуанидины, способ их получения, фармацевтический состав, способ его получения и способ ингибирования клеточного na+/h+-антипортера

Замещенные основанием бензоилгуанидины, способ их получения, фармацевтический состав, способ его получения и способ ингибирования клеточного na+/h+-антипортера

Реферат

 

Описываются новые замещенные основанием бензоилгуанидины формулы I, в которой один из трех заместителей R(1), R(2) и R(3) имеет значение R(6)-A-B-D-, где R(6) - основной протонируемый остаток, т. е. аминогруппа - NR(7)R(8), аминогруппа R(7)R(8)N-C/= N-R(9)/ или гуанидиногруппа (a), где R(7), R(8), R(9) и R(10) независимо один от другого означают водород или алкил с 1-4 C-атомами или R(7) и R(8) вместе означают C_aH_2a, где a = 4, 5, 6 или 7, причем в случае если a = 5, 6 или 7, одна метиленовая группа группы C_aH_2a может быть заменена гетероатомной группой O, или NR(11), или R(8) и R(9), или R(9) и R(10), или R(7) и R(10) означают группу C_aH_2a, где a = 2, 3, 4 или 5, причем в случае если a = 3, 4 или 5, одна метиленовая группа группы C_aH_2a может быть заменена гетероатомной группой O или NR(11), где R(11) - водород или метил; или R(6) - имидазолил, дигидроимидазолил, бензимидазолил, пиридил, хинолил, пирролидинил или фенил, которые в случае необходимости замещены (C₁-C₄)-алкилом, A - C_bH_2b; b = 1 - 10, целое число; причем в группе C_bH_2b одна или две метиленовые группы могут быть заменены одной из группировок, выбранных из (d) или -SO_aa/NR(19)/_bb-, где aa = 1 или 2; bb = 0 или 1; aa + bb = 2; R(19) - водород или алкил с 1-4 C-атомами; R(20) - водород или метил; B - фениленовый остаток формулы II, где R(12) и R(13) - водород, D - C_dH_2d-X_f-, где d = 0, X - -O-, f = 1, и соответственно другие заместители R(1) и R(3) независимо один от другого означают водород, F, Cl, Br, I, (C₁-C₈)-алкил, или R(17)-C_gH_g-SO₂, g = 0, 1, 2, 3 или 4, где R(17) - водород или C_kF_2k+1-, k = 1, 2 или 3; R(4) и R(5) - водород, а также их фармакологически переносимые соли. Описывается также способ их получения, фармацевтический состав, способ его получения и способ ингибирования клеточного Na⁺/H⁺-антипортера. Соединения могут найти применение в качестве лекарственного средства при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. 5 с. и 4 з.п. ф-лы, 4 табл.

Изобретение касается бензоилгуанидинов формулы I в которой обозначают: один из трех заместителей R(1), R(2) и R(3) означает R(6)-A-B-D; R(6) - основной протонируемый остаток, т.е. аминогруппу -NR(7)R(8), амидиногруппу R(7)R(8)N-C[=N-R(9)] или гуанидиногруппу где R(7), R(8), R(9) и R(10) независимо друг от друга означают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами; или R(7) и R(8) вместе означают C_aH_2a; "a" означает 4, 5, 6 или 7; причем в случае если a = 5, 6 или 7, одна метиленовая группа группы C_aH_2a может быть заменена гетероатомной группой O, или NR(11), или R(8) и R(9) или R(9) и R(10) или R(7) и R(10) означают группу C_aH_2a; "а" означает 2, 3, 4 или 5; причем в случае если a = 3, 4 или 5, одна метиленовая группа группы C_aH_2a может быть заменена гетероатомной группой O или NR(11); R(11) означает водород или метил; или R(6) означает имидазолил, дигидроимидазолил, бензимидазолил, пиридил, хинолил, пирролидинил или фенил, в случае необходимости, замещенные (C₁-C₄)-алкилом, А означает C_bH_2b; "b" означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10; причем в группе C_bH_2b одна или две метиленовые группы могут быть заменены одной из группировок, выбранных из группы, состоящей из -SO_m-, NR(20), -NR(20)-CO-, и -SO_aa[NR(19)]_bb; "aa" означает 1 или 2; "bb" означает 0 или 1; aa + bb = 2; R(19) означает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами; R(20) означает водород или метил; В означает фениленовый остаток, в которой обозначают: один из трех заместителей R(1), R(2) и R(3) означает R(6)-A-B-D; R(6) - основной протонируемый остаток, т.е. аминогруппу -NR(7)R(8), амидиногруппу R(7)R(8)N-C[=N-R(9)] или гуанидиногруппу где R(7), R(8), R(9) и R(10) независимо друг от друга означают водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами; или R(7) и R8) вместе означают C_aH_2a; "a" означает 4, 5, 6 или 7; причем в случае если a = 5, 6 или 7, одна метиленовая группа группы C_aH_2a может быть заменена гетероатомной группой O, или NR(11), или R(8) и R(9) или R(9) и R(10) или R(7) и R(10) означают группу C_aH_2a; "a" означает 2, 3, 4 или 5; причем в случае если a = 3, 4 или 5, одна метиленовая группа группы C_aH_2a может быть заменена гетероатомной группой O или NR(11); R(11) означает водород или метил; или R(6) означает имидазолил, дигидроимидазолил, бензимидазолил, пиридил, хинолил, пирролидинил или фенил, в случае необходимости, замещенные (C₁-C₄)-алкилом, A означает C_bH_2b; "b" означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10; причем в группе C_bH_2b одна или две метиленовые группы могут быть заменены одной из группировок, выбранных из группы, состоящей из -SO_m-, -NR(20), -NR(20)-CO-, и -SO_aa[NR(19)]_bb]-; "aa" означает 1 или 2; "bb" означает 0 или 1; aa + bb = 2; R(19) означает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 C-атомами; R(20) означает водород или метил; B означает фениленовый остаток R(12) и R(13) независимо друг от друга означают водород, D означает -C_dH_2d-X_f-; "d" означает нуль, X означает -O-, "f" означает 1; и каждый другой заместитель R(1), R(2) и R(3) независимо один от другого означают водород, F, Cl, Br, I, -(C₁-C₈)-алкил, или R(17)-C_gH_2g-SO₂-; "g" означает нуль, 1, 2, 3 или 4; R(17) означает водород или C_kF_2k+1-; "k" означает 1, 2 или 3; R(4) и R(5) означают водород, а также их фармакологически переносимые соли.

Предпочтительно соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений: 4-[4-N-(диметиламиноэтил)-метилсульфамоил] фенокси-3- трифторметилбензоилгуанидин, дигидрохлорид; 4-[4-(метилпиперазиносульфонил)фенокси] -3- трифторметилбензоилгуанидин, дигидрохлорид; 4-[4-(2-пиролидинэтиламиносульфонил)фенокси] -3- трифторметилбензоилгуанидин, дималеинат; 4-[4-(2-пиперидинэтиламиносульфонил)фенокси] -3- трифторметилбензоилгуанидин, дималеат; 4-[4-(N-диметиламино-н-пропил)сульфамоил] фенокси-3- трифторметилбензоилгуанидин; 4-[4-(N-диметиламиноэтил)сульфамоил] фенокси-3- трифторметилбензоилгуанидин; 4-(4-имидамидосульфонил)фенокси-3-трифторметил-бензоилгуанидин; 3-трифторметил-4-(4-N-метилимидамидосульфонил)фенокси- бензоилгуанидин; 3-метил-4-(4-(1-метилпиперазин-4-илсульфонил)-бензоилгуанидин; 4-(4-гуанидиносульфонил)фенокси-3-трифторметил-бензоилгуанидин; 4-[4-(2-имидазолилтио-ацетил)фенокси] -3- метилсульфонилбензоилгуанидин, дигидрохлорид; 4-[4-(N, N'-димeтил-S-изoтиуpoнил-aцeтил)фeнoкcи] 3- мeтилсульфонилбензоилгуанидин, дигидрохлорид; 4-[4-(2-бензамидазолилтио-ацетил)фенокси] -3- метилсульфонилбензоилгуанидин, дигидрохлорид; 4-[4-(2-N-имидазолил-1-гидроксиэтил)фенокси] -3- метилсульфонилбензоилгуанидин, дигидрохлорид; 4-[4-(N, N-диметилглициламино)фенокси]-3- метилсульфонилбензоилгуанидин, дигидрохлорид; 4-[4-(N, N -диэтиламиноэтил)аминосульфонилфенокси] -3- метилсульфонилбензоилгуанидин, дигидрохлорид, 4-[4-(4-имидазолилэтил)аминосульфонил-фенокс] -3- метилсульфонилбензоилгуанидин, дигидрохлорид; 4-[4-(3-N-имидазолил-1-пропил)аминосульфонил] -3- метилсульфонилбензоилгуанидин, дигидрохлорид; 4-[4-(1-метил-2-пирролидинилэтил)аминосульфонил-фенокси]-3- метилсульфонилбензоилгуанидин, дигидрохлорид; 4-[4-(N-пиперидиноэтил)аминосульфонил-фенокси] -3- метилсульфонилбензоилгуанидин, дигидрохлорид; 4-[4-(2-диметиламиноэтил)сульфонилметил-фенокси] -3- метилсульфонилбензоилгуанидин, дигидрохлорид; 4-[4-(2-диметиламиноэтил)сульфонилметил-фенокси] -3- трифторметилбензоилгуанидин, дигидрохлорид.

Названные алкильные остатки могут быть как линейными, так и разветвленными.

Под основной гетероароматической кольцевой системой с 1-9 C-атомами понимаются, в частности, остатки, которые происходят от циклопентила, фенила или нафтила, в которых одна или несколько CH-групп замещены на N. В качестве гетероарила рассматриваются, в частности, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, хинолил, изохинолил. Галоген обозначает F, Cl, Br или I.

Если соединения формулы I содержат асимметрические центры, то формула I описывает как отдельные оптические антиподы, так и смеси их возможных энантиомеров.

Изобретение касается далее способа получения соединения 1, отличающегося тем, что соединение формулы II в которой R(1)-R(5) имеют указанное значение, а L обозначает легко нуклеофильно замещаемую отходящую группу, подвергают взаимодействию с гуанидином и что при желании полученное соединение переводят в фармакологически переносимую соль.

Активированные кислотные производные формулы II, в которой L, обозначает алкокси, преимущественно метоксигруппу, феноксигруппу, фенилтио, метилтио, 3-пиридилокси, 2-пиридилтиогруппу, азотный гетероцикл, преимущественно 1-имидазолил, целесообразно получают известным образом из лежащих в основе хлорангидридов карбоновых кислот (формула II, L = Cl), которые в свою очередь опять-таки известным образом можно получать из лежащих в основе карбоновых кислот (формула II, L = OH).

Наряду с хлорангидридами карбоновых кислот формулы II (L = Cl) исходные производные бензойной кислоты (формула II, L = OH) также могут быть использованы для непосредственного получения известным образом других активированных производных бензойной кислоты (формула II, L = OH), например метиловых эфиров формулы II с L = OCH₃ обработкой газообразным HCl в метаноле, имидазолидов формулы II обработкой карбонилдиимидазолом (L = 1-имидазолил, staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367 (1962)), смешанных ангидридов обработкой ClCOOC₂H₅ или тозилхлоридом в присутствии триэтиламина в инертном растворителе, как и активирование бензойных кислот дициклогексилкарбодиимидом (DCC) или O /(циано(этоксикарбонил) метилен)амино/-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборатом ("TOTU") /Proceedings of the 21 European Peptide Symposium Peptides 1990, Editors E. Yiralt and D. Andreu, Escom, Zeiden, 1991/.

Ряд подходящих методов получения активированных производных карбоновых кислот формулы II указан в списке литературных источников в J. March, Advanced Organis Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), s. 350.

Взаимодействие активированного производного карбоновой кислоты формулы I с гуанидином осуществляют известным образом в протонном или апротонном полярном, но инертном органическом растворителе. При этом метанол, изопропанол или тетрагидрофуран при взаимодействии эфиров бензойной кислоты (II, L = OMe) с гуанидином оказались пригодными при температурах от 20^oC до температуры кипения этих растворителей. Большей частью взаимодействие соединений II со свободным от соли гуанидином проводили целесообразно в апротонных инертных растворителях, как например тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диоксан или изопропанол. Но и воду можно применять при использовании основания, например NaOH, в качестве растворителя при взаимодействии II и III.

Когда L = Cl, то целесообразно работать с добавкой кислотоуловителя, например в форме избыточного гуанидина для связывания галогенводородной кислоты.

Лежащие в основе производные бензойной кислоты частично известны. По литературным данным их получают переводя готовый остаток R(6)-A-B-C_dH_2d-X_f- или предварительную его ступень обменом галогена в производное бензойной кислоты формулы III в которой заместитель R' имеет значение низшего алкильного остатка, как например метил или этил, а R'' обозначает галоген. Реакции описаны в литературе, например как нуклеофильные заместительные реакции, как радикально протекающая реакция Ульмана или реакции, катализируемые палладием.

Введение производных бензолсульфонамида, замещенных в фенильной части серным, кислородным или азотным нуклеофилами, удается согласно известным из литературы методам нуклеофильного замещения на ароматических соединениях. В качестве удаляемой группы у производного бензойной кислоты хорошо зарекомендовали себя при этом замещении галогениды и трифторметансульфонаты. Успешно применяют диполярно апротонный растворитель, как например диметилформамид (DMF) и тетраметилмочевину (TMU), при температуре от 0^oC до точки кипения растворителя, предпочтительно от 80^oC до точки кипения растворителя. В качестве кислотоуловителя очень полезной оказывается щелочная или щелочно-земельная соль с анионом высокой основности и незначительной неклеофильности, например K₂CO₃ или Cs₂CO₃.

Применяемые в качестве предварительных ступеней соединения R(6)-A-B-C_dH_2d-X_f - большей частью известны и отчасти также имеются в продаже в виде реагентов. Их получают методами, описанными в литературе, которые известны специалисту.

Введение некоторых заместителей в 4- и 5-положении удается известными из литературы методами опосредованного палладием перекрестного сопряжения арилгалогенидов, например с органостаннанами, борорганическими кислотами или органоборанами или медь- или цинкорганическими соединениями.

Бензоилгуанидины I в общем представляют собой слабые основания и могут связывать кислоты с образованием солей. В качестве кислотных солей присоединения годятся соли всех фармакологически переносимых кислот, например галогениды, в частности гидрохлориды, лактаты, сульфаты, цитраты, тартраты; аскорбаты, ацетаты, фосфаты, метилсульфонаты, п-толуолсульфонаты.

Соединения I являются замещенными ацилгуанидинами.

Наиболее важным представителем ацилгуанидинов является производное пиразина Амилорид, находящий применение в терапии в качестве калийсберегающего диуретика. В литературе описаны другие многочисленные соединения типа Амилорида, как например диметиламилорид или этилизопропиламилорид.

Амилорид: R', R''=H.

Диметиламилорид: R', R''=CH₃.

Этилизопропиламилорид: R'=C₂H₅, R''=CH(CH₃)₂.

Кроме того, стали известны исследования, указывающие на антиаритмические свойства амилорида (Circulation 79, 1257-1263 (1989)). Широкому применению в качестве антиаритмического средства препятствует, однако, то, что этот эффект выражен лишь слабо и сопровождается понижающим кровяное давление и салюретическим действием, а эти побочные эффекты при лечении нарушений сердечного ритма нежелательны.

Указания на антиаритмические свойства амилорида были получены также в экспериментах на изолированных сердцах животных (bur. Heart J. 9 (suppl. 1): 167 (1988) (book of abstracts)). Так, было найдено, например, в экспериментах с крысиными сердцами, что искусственно вызванное мерцание желудочка полностью подавлялось амилоридом. Еще более сильнодействующим в этой модели было вышеупомянутое производное амилорида - этилизопропиламилорид.

В патенте США 5091394 (HOE 89/F 288) описаны бензоилгуанидины, которые в положении, соответствующем остатку R(1), несут лишь атом водорода и в которых ни один из заместителей не имеет значения R(5)-A-B-D-. В европейской выложенной заявке 0556674 A (HOE 92/F 034) предлагаются 3,5-замещенные бензоилгуанидины, в которых, однако, заместитель R(2) не имеет значения R(5)-A-B-D-, заявляемого согласно настоящему изобретению.

В патенте США 3780027 заявлены ацилгуанидины, структурно схожие с соединениями формулы I и происходящие от имеющихся в продаже петлевых диуретиков, как например буметанид. Соответственно сообщается о сильном салидиуретическом действии этих соединений.

Поэтому было неожиданно, что соединения согласно изобретению не имеют никаких нежелательных и неблагоприятных, салидиуретических свойств, но зато имеют очень хорошие антиаритмические свойства против таких аритмий, какие наблюдаются, например, при явлениях кислородной недостаточности. Соединения благодаря их фармакологическим свойствам прекрасно годятся в качестве антиаритмических средств с кардиопротективной компонентой для профилактики инфаркта и лечения инфаркта, а также для лечения грудной жабы, причем они также превентивно тормозят или сильно уменьшают патофизиологические процессы при возникновении вызванных ишемией поражений, в частности вызванных ишемией аритмий сердца. Благодаря их защитным действиям против патологических гипоксических и ишемических ситуаций соединения согласно изобретению формулы I вследствие торможения клеточного Na⁺/H⁺-обменного механизма могут применяться в качестве лекарственных средств для лечения всех острых или хронических вызываемых ишемией поражений или вызванных ими первичных или вторичных болезней. Это касается их применения в качестве лекарственных средств для оперативного вмешательства, например при трансплантациях органов, причем соединения могут применяться как для защиты органов у донора до и во время изъятия, для защиты изъятых органов, например при лечении физиологическими жидкими ваннами или при хранении органов в таких жидкостях, а также при пересадке в организм пациента. Соединения также представляют собой ценные, оказывающие защитное действие лекарственные средства при проведении ангиопластических оперативных вмешательств, например на сердце, как и на периферийных сосудах. Соответственно их защитному действию против вызываемых ишемией повреждений, соединения пригодны также и как лекарственные средства для лечения ишемий нервной системы, в частности центральной нервной системы, причем они пригодны, например для лечения апоплексического удара или отека мозга. Помимо этого, заявленные соединения формулы I также подходят для лечения форм шока, таких как например аллергический, кардиогенный, гиповолемический и бактериальный шок.

Кроме того, соединения формулы I согласно изобретению характеризуются сильным ингибирующим действием на пролиферацию клеток, например пролиферацию фибробластовых клеток и пролиферации клеток гладких мускулов сосудов. Поэтому соединения формулы I могут применяться как ценные терапевтические средства для болезней, при которых пролиферация клеток представляет собой первичную или вторичную причину, и поэтому они могут применяться в качестве антиатеросклеротического средства, средства против поздних осложнений при диабете, раковых заболеваний, фиброзных заболеваний, как например фиброз легких, фиброз печени или фиброз почек, гипертрофии и гиперплазии органов, в частности при гиперплазии или гипертрофии простаты.

Соединения согласно изобретению являются ценными ингибиторами клеточного натрий-протонного антипортера (Na⁺/H⁺-обменника), который при многочисленных заболеваниях (эссенциальная гипертония, атеросклероз, диабет и т.д.) повышен также и в таких клетках, которые легко доступны для измерений, как например в эритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах. Соединения согласно изобретению поэтому пригодны в качестве прекрасных и простых научных инструментов, например в их применении в качестве диагностиков, для определения и различения определенных форм гипертонии, но также и атеросклероза, диабета, пролиферативных заболеваний и т.д. Кроме того, соединения формулы I являются подходящим средством для предупредительной терапии с целью предупреждения развития высокого кровяного давления, например эссенциальной гипертонии.

Наряду с очень сильным тормозящим действием Na⁺/H⁺-обменник соединения согласно изобретению обладают значительно улучшенной водорастворимостью в сравнении с известными соединениями. Поэтому они существенно лучше годятся для внутривенных применений.

Лекарственные средства, содержащие соединение I, могут при этом применяться орально, парентерально, внутривенно, ректально или посредством ингаляции, причем предпочтительное применение зависит от соответствующей картины проявления заболевания. Соединения I могут при этом применяться как таковые или вместе с вспомогательными веществами, обычно применяемыми при приготовлении лекарств, а именно как в ветеринарии, так и в медицине.

Какие вспомогательные вещества годятся для желательной лекарственной композиции, известно специалисту на основе его специальных знаний. Наряду с растворителями, гелеобразователями, основами суппозиториев, вспомогательными средствами в таблетках и другими носителями активного начала, могут применяться, например, противоокислители, диспергаторы, эмульгаторы, противопенные средства, вкусовые корректирующие добавки, консерванты, агенты растворения или красители.

Для оральной формы применения активные соединения смешивают с подходящими для этого добавками, как например носителями, стабилизаторами или инертными разбавителями и с помощью обычных методов переводят в подходящие формы применения, как например в таблетки, драже, капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей могут применяться, например, гуммиарабик, магнезия, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкоза или крахмал, в частности кукурузный крахмал. При этом приготовление может происходить как в виде сухого, так и влажного гранулята. В качестве масляных носителей или растворителей возможны, например, растительные или животные масла, как например подсолнечное масло или рыбий жир.

Для подкожного или внутривенного применения активные соединения желательно применять в форме раствора, суспензии или эмульсии с обычными для этого веществами, как например агентами растворения, эмульгаторами или другими вспомогательными веществами. В качестве растворителей, например, могут быть приняты в расчет вода, физиологический раствор поваренной соли или спирты, например этанол, пропанол, глицерин, а также растворы сахара, как например глюкозы или растворы маннита, или же смесь из различных названных растворителей.

В качестве фармацевтического состава для дачи в форме аэрозолей и распыляемых растворов годятся, например, растворы, суспензии или эмульсии активного вещества формулы I в фармацевтически безупречном растворителе, в частности этанол или вода, или смеси таких растворителей.

Состав может содержать при необходимости еще и другие фармацевтические вспомогательные вещества, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также газ-вытеснитель. Такой препарат содержит активное вещество, как правило, в концентрации от ~ 0,1 до 10, в частности от ~ 0,3 до 3 вес.%.

Дозировка и частота дачи активного вещества формулы I зависят от эффективности и времени действия применяемых соединений, кроме того, также от вида и тяжести заболевания, а также от пола, возраста, веса и индивидуальной восприимчивости млекопитающего, которое получает такое лечение.

В среднем ежедневная доза соединения формулы I для пациента весом около 75 кг составляет от по меньшей мере 0,001 мг/кг, предпочтительно 0,01 мг/кг, до максимально 10 мг/кг, предпочтительно 1 мг/кг веса тела. При острых вспышках болезни, примерно после перенесенного инфаркта миокарда, могут потребоваться еще большие и прежде всего более частые дозировки, например до 4 отдельных доз в день. В частности, при внутривенном применении для инфарктного больного в отделении интенсивной терапии возможно придется назначать в день до 200 мг.

Список сокращений: AIBN - ,-азо-бис-изобутиронитрил, Bn - бензил, Брайн (Brine) - насыщенный водный раствор NaCl (=рассол), CH₂Cl₂ - дихлорметан, DCI - десорбционно-химическая ионизация, DIP - диизопропиловый эфир, DMA - диметилацетамид, DME - диметоксиэтан, DMF - N,N-диметилформамид, EE - этилацетат (EtOAC), EI - электронный удар, eq - эквивалент, ES - электроаэрозольная ионизация, Et - этил, FAB - бомбардировка быстрыми атомами, HEP - н-гептан, HOAc - уксусная кислота, Me - метил, MeOH - метанол, MTB - метилтрет-бутиловый эфир, NBS - N-бромсукцинимид, NMP - N-метилпирролидон, THF - тетрагидрофуран, TMU - N,N,N,N-тетраметилмочевина, ZNS - центральная нервная система.

Экспериментальная часть Общая методика получения бензоил-гуанидинов (I) Вариант A: из бензойных кислот (H, L = OH) 0,01 М производного бензойной кислоты формулы II растворяют или, соответственно, суспендируют в 60 мл безводного THF и затем смешивают с 1,78 г (0,011 М) карбонилдиимидазола. После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре вводят 2,95 г (0,05 М) гуанидина в реакционный раствор. После перемешивания в течение ночи отгоняют THF под уменьшенным давлением (ротационный испаритель), смешивают с водой, pH устанавливают на величину 6-7 с помощью 2 н. HCl и отфильтровывают соответствующий бензоилгуанидин (формула I). Полученные таким образом бензоилгуанидины могут быть переведены обработкой водным, метанольным или эфирным раствором соляной кислоты или других фармакологически переносимых кислот в соответствующие соли.

Общая методика получения бензоил-гуанидинов (I) Вариант B: из алкильных эфиров бензойной кислоты (II, L = O-Алкил) 5 ммолей алкилового эфира бензойной кислоты формулы II, а также 25 ммолей гуанидина (свободное основание) растворяют в 15 мл изопропанола или суспендируют в 15 мл THF и кипятят до полного превращения (тонкослойный контроль) с обратным холодильником (типичное время реакции 2-5 часов). Растворитель отгоняют при уменьшенном давлении (ротационный испаритель), собирают в 300 мл ЕЕ (этилацетата) и промывают 3 раза в растворе NaHCO₃ (по 50 мл каждый раз). Сушат над Na₂SO₄, растворитель отгоняют в вакууме и хроматографируют на кизельгеле с подходящим растворителем, например EE/MeOH 5:1 (солеобразование, ср. вариант A).

Пример 1 4-(4-Аминосульфонил) фенокси-3-трифторметил-бензоилгуанидин a) Метиловый эфир 4-фтор-3-трифторметил-бензойной кислоты 5 г 4-фтор-3-фторметил-бензойной кислоты и 9 мл SOCl₂ перемешивают в 50 мл MeOH 8 часов при 60^oC. Затем удаляют летучие компоненты в вакууме и получают 5,1 г бесцветного масла, которое без очистки применяют дальше.

R_f(EE/MeOH 10:1) = 0,74.

MS(DCI): 223 (M+H)⁺.

b) Метиловый эфир 4-(4-аминосульфонил)фенокси-3- трифторметил-бензойной кислоты 890 мг фторида a), 690 мг 4-гидроксибензолсульфонамида и 1,1 г K₂CO₃ перемешивают в 5 мл DMF 2 часа при 120^oC. Дают остыть до комнатной температуры, добавляют 100 мл насыщенного раствора NaCl и экстрагируют три раза этилацетатом (EE) (по 50 мл каждый раз). Сушат над Na₂SO₄, растворитель удаляют в вакууме. Получают 1,2 г бесцветного масла.

R_f(MTB) = 0,45.

MS (DCI): 376 (M+H)⁺.

с) 4-(4-Аминосульфонил)фенокси-3-трифторметил-бензоилгуанидин 550 мг метилового эфира 1b) гуанилируют по варианту B. Получают 170 мг аморфного порошка.

R_f (EE/MeOH 10:1) = 0,50.

MS (ES): 403 (M+H)⁺.

Переводят в гидрохлорид.

T.пл. > 270^oC.

Пример 2 4 -/4 -(N-Трет-бутилимидо-N'-трет-бутил)сульфамоил/-3- фторметил-бензоилгуанидин, дигидрохлорид a) N-N'-Бис-трет-бутил-имидамид-4-фторбензолсульфоновой кислоты 900 мл трет-бутиламина смешивают при -30^oC с 10,3 мл брома. Дают нагреться до -5^oC и добавляют 6,6 мл 4-фтортиофенола. Смесь нагревают до комнатной температуры и затем 4 часа перемешивают при этой температуре. Затем выливают на 600 г льда, добавляют 500 мл этилацетата (EE) и три раза промывают 100 мл (каждый раз) насыщенного водного раствора Na₂SO₃. Органическую фазу концентрируют в вакууме, снова собирают в 500 мл этилацетата и 3 раза промывают каждый раз 200 мл 0,6 М водного раствора KH₂PO₄. Затем органическую фазу в течение одного часа перемешивают с 100 мл 2 н. водного раствора HCl и после этого отделяют этилацетатную фазу. pH водной фазы доводят до значения 9 с помощью Na₂CO₃ и три раза экстрагируют с помощью 200 мл (каждый раз) этилацетата. Сушат над Na₂SO₄ и удаляют растворитель в вакууме. Получают 6,4 г бесцветного масла.

R_f (DIP) = 0,46.

MS (DCI): 287 (M+H)⁺.

b) N-N'-Бис-трет-бутил-имидамид 4-гидрокси-бензол-сульфоновой кислоты 2,9 г N-N'-бис-трет-бутил-имидамида 4-фтор-бензолсульфоновой кислоты и 3,4 г CsOH (моногидрат) перемешивают 8 часов в 25 мл тетраметилмочевины (TMU) при 160-170^oC. Затем дают остыть до комнатной температуры, смешивают с 100 мл воды и 50 мл насыщенного водного раствора NaHCO₃ и экстрагируют три раза с помощью 100 мл (каждый раз) этилацетата. Сушат над Na₂SO₄ и удаляют раствор в вакууме. Хроматографируют на кизельгеле с помощью EE/HEP 1:1, получая 700 мг бесцветного масла.

R_f(MTB/IP)1,1) = 0,27.

MS(E1): 285 (M+H)⁺.

c) Метиловый эфир 4-/4-(N-тpeт-бутилимидo-N'-тpeт-бутил) сульфамоил/фенокси-3-трифторметилбензойной кислоты 600 мг N-N'-бис-трет-бутил/имидамида 4-гидрокси- бензолсульфоновой кислоты, 468 мг метилового эфира 4-фтор-3- трифторметилбензойной кислоты и 2,1 г Cs₂CO₃ перемешивают в 10 мл тетраметилмочевины (TMU) в течение 1,5 часа при 160^oC. Дают остыть до комнатной температуры, добавляют 100 мл насыщенного водного раствора NaHCO₃ и экстрагируют три раза 100 мл (каждый раз) этилацетата. Сушат над Na₂SO₄ и удаляют растворитель в вакууме. Хроматографируют на кизельгеле диизопропиловым эфиром (DIP), получая 400 мг бесцветного масла.

R_f(DIP) = 0,28.

MS (ES): 487 (M+H)⁺.

d) 4-/4-(N-трет-Бутилимидо-N'-трет -бутил)сульфамоил/фенокси-3- трифторметил-бензоилгуанидин 300 мг метилового эфира 4-[4-(N-трет-бутилимидо-N'-трет- бутилсульфамоил]-3- трифторметил-бензойной кислоты и 182 мг гуанидина подвергают взаимодействию в 10 мл изопропанола по общей методике получения бензоил-гуанидина, вариант B. Получают 120 мг бесцветного масла.

R_f(EE) = 0,24.

MS(FAB): 587 (M+H)⁺.

Т.пл. (дигидрохлорид)=165-168^oC.

Пример 3 4-/4-N-(Диметиламиноэтил)-метилсульфамоил/фенокси-3- трифторметил-бензоилгуанидин, дигидрохлорид a) Метиловый эфир 4-фенокси-3 -трифторметил-бензойной кислоты 15 г метилового эфира 4-хлор-3-трифторметил -бензойной кислоты, 5,9 г фенола и 17,4 г K₂CO₃ перемешивают в 100 мл диметилформамида в течение 14 часов при 110^oC. Дают остыть до комнатной температуры, разбавляют одним литром этилацетата, промывают два раза 200 мл (каждый раз) воды, два раза 200 мл (каждый раз) 0,1 н. водного раствора NaOH и два раза 300 мл (каждый раз) насыщенного водного раствора NaCl. Сушат над Na₂SO₄ и удаляют растворитель в вакууме. Хроматографируют на кизельгеле с помощью EE/HEP 1:8, получая 11 г бесцветного масла.

R_f(EE/HEP 1:8) = 0,24.

MS (DCI): 297 (M+H)⁺.

b) 4-Фенокси-3-трифторметил-бензойная кислота 11 г метилового эфира 4-фенокси-3-трифторметил-бензойной кислоты растворяют в 200 мл MeOH и смешивают с 41 мл 1 н. водного раствора NaOH и перемешивают 24 часа при комнатной температуре. Затем MeOH удаляют в вакууме, разбавляют 1 л воды, с помощью водного раствора HCl pH устанавливают на значение 2 и осадок отфильтровывают. Сушат 48 часов на воздухе и получают 9,2 г аморфного твердого вещества.

R_f(EE) = 0,10.

MS(DCI): 283 (M+H)⁺.

c) 4-(4-Хлорсульфонил)фенокси-3-трифторметил-бензойная кислота 1 г 4-фенокси-3-трифторметил-бензойной кислоты растворяют в 15 мл CHCl₃ и добавляют по каплям 710 мкл хлорсульфоновой кислоты. Перемешивают 3 часа при комнатной температуре и затем удаляют растворитель в вакууме. После этого добавляют 50 г льда и 50 мл воды, перемешивают 10 минут и осадок отфильтровывают. Получают 0,96 г аморфного твердого вещества.

R_f(DIP 2% HOAc) = 0,38.

MS (EI): 381 (M+H)⁺.

d) 4-/4-N-(Диметиламиноэтил)-метилсульфамоил-фенокси- 3- трифторметил-бензойная кислота 475 мг 4-(4-хлорсульфонил)фенокси-3-трифторметил-бензойной кислоты растворяют в 10 мл ацетона и смешивают с 160 мкл триметилэтилендиамина и 350 мкл триэтиламина. Смесь в течение 2 часов перемешивают при комнатной температуре, затем разбавляют 100 мл воды и ацетон удаляют в вакууме. C помощью 0,1 н. водного раствора HCl устанавливают pH 6-7 и 6 раз экстрагируют 100 мл (каждый раз) этилацетата. Сушат над Na₂SO₄ и удаляют растворитель в вакууме. Получают 330 мг аморфного твердого вещества.

R_f(CH₂Cl₂/MeOH/HOAc/H₂O 8:4:1:1) = 0,42.

MS (EI): 447 (M+H)⁺.

e) Метиловый эфир 4-/4-N-(диметиламиноэтил)-метил- сульфамоил/ фенокси-3-трифторметилбензойной кислоты 330 мг 4-/4-N-(диметиламиноэтил)-метилсульфамоил/фенокси- 3-трифторметилбензойной кислоты и 1 мл SOCl₂ нагревают с обратным холодильником в 10 мл MeOH в течение 8 часов. Летучие компоненты смеси удаляют под вакуумом, собирают в 100 мл насыщенного водного раствора Na₂CO₃ и 100 мл этилацетата и трижды экстрагируют 100 мл (каждый раз) этилацетата. Сушат над Na₂SO₄ и растворитель удаляют в вакууме. Хроматографируют на кизельгеле с помощью EE/MeOH 2:1, получая 150 мг бесцветной смолы.

R_f(EE/MeOH 1:1) = 0,03.

MS(EI): 461 (M+H)⁺.

f) 4-/4-N-(Диметиламиноэтил)-метилсульфамоил)фенокси- 3-трифторметил-бензоилгуанидин 140 мг метилового эфира 4-/4-N-(диметиламиноэтил)-метил- сульфамоил/ фенокси-3-трифторметил-бензойной кислоты и 90 мг гуанидина подвергают взаимодействию в 3 мл изопропанола по общей методике получения бензоил-гуанидина, вариант В. Получают 130 мг аморфного твердого вещества.

R_f(EE/MeOH 1:1) = 0,12.

MS(EI): 488 (M+H)⁺.

Т.пл. (дигидрохлорид) = 203^oC.

Соединения, указанные в заглавии примеров 4-8, получали аналогично примеру 3.

Пример 4 4-/4-(4-Метилпиперазиносульфонил)фенокси-3- трифторметилбензоилгуанидин, дигидрохлорид R_f (EE/MeOH 1:1) = 0,15.

MS (EI): 486 (M+H)⁺.

Т.пл. (дигидрохлорид) > 250^oC.

Пример 5 4-/4-(2-Пиролидинэтиламиносульфонил)фенокси/-3- трифторметилбензоилгуанидин, дималеинат R_f (CH₂Cl₂/MeOH/HOAc/H₂O 8:4:1:1) = 0,37.

MS (FAB): 500 (M+H)⁺.

Пример 6 4-/4-(2-Пиперидинэтиламиносульфонил)фенокси/-3- трифторметил-бензоилгуанидин, дималеинат R_f (CH₂Cl₂/MeOH/HOAc/H₂O 8:4:1:1) = 0,40.

MS (FAB): 514 (M+H)⁺.

Пример 7 4-/4-(N-Димeтилaминo-н-пpoпил)сульфамоил/фенокси-3- трифторметил-бензоилгуанидин R_f(ЕЕ/MeOH 1:1) =0,06 MS (EI): 488 (M+H)⁺ Пример 8 4-/4-(N-Диметиламиноэтил)сульфамоил/фенокси-3- трифторметил-бензоилгуанидин.

R_f (ЕЕ/MeOH 1:1) = 0,17.

MS (EI): 474 (M+H)⁺.

Пример 9 4-(4-Имидамидосульфонил)фенокси-3-трифторметил-бензоилгуанидин a) 4-/4-(N-трет-Бутилимидо-N'-трет-бутил)cульфaмoил/фeнокси-3- трифторметил-бензойная кислота 7,9 г метилового эфира 4-/4-(N-тpeт-бутилимидo-N'-тpeт-бутил) сульфамоил/фенокси-3-трифторметил-бензойной кислоты (пример 2c) растворяют в 100 мл MeOH и 40 мл 2 н. водного раствора NaOH. Кипятят 3 часа с обратным холодильником, MeOH удаляют в вакууме и остаток собирают смесью из 100 мл воды и 100 мл этилацетата (EE). Сушат над Na₂SO₄ и растворитель удаляют в вакууме. Получают 7,2 г белых кристаллов.

R_f(MTB) = 0,25.

MS (ES): 473 (M+H)⁺.

Т.пл. = 200^oC.

b) 4-(4-Имидосульфамоил)фенокси-3-трифторметил-бензойная кислота 6,6 г 4-/4-(N-трет-бутилимидо-N'-трет-бутил)сульфамоил/-фенокси-3- трифторметил-бензойной кислоты растворяют в 140 мл безводного CH₂Cl₂, добавляют 3,7 мл трифторметаносульфоновой кислоты и перемешивают 24 часа при комнатной температуре. Смесь примешивают в 1 л 0,66 М водного раствора KH₂PO₄ и трижды экстрагируют 300 мл (каждый раз) этилацетата. Очищенные органические фазы сушат над Na₂SO₄ и растворители удаляют в вакууме. Получают 6,7 г вязкого масла, которое применяют без дальнейшей очистки.

R_f (ЕЕ/MeOH 5:1) = 0,21.

MS (ES): 361 (М+Н)⁺.

с) Метиловый эфир 4-(4-имидосульфамоил)фенокси-3- трифторметил-бензойной кислоты и d) метиловый эфир 4-(4-N-метил-имидосульфамоил)фенокси-3- трифторметил-бензойной кислоты 6,7 г 4-(4-имидосульфамоил)фенокси-3-трифторметил-бензойной кислоты растворяют в 100 мл MeOH, по каплям прибавляют 20 мл 2 н. раствора триметилсилилдиазометана в HEP и перемешивают 6 часов при комнатной температуре. Затем добавляют 200 мл 20%-ного водного раствора уксусной кислоты и перемешивают еще 30 минут. После этого добавляют 200 мл этилацетата и 9 раз экстрагируют каждый раз 100 мл 1 н. водного раствора HCl. Водную фазу затем доводят с помощью Na₂CO₃ до pH 9 и 3 раза экстрагируют каждый раз 200 мл этилацетата (ЕЕ). Сушат над Na₂SO₄ и удаляют растворитель в вакууме. Остаток хроматографируют на кизельгеле с помощью ЕЕ/HEP 1:1, получая 1,2 г продукта с) наряду с 890 мг продукта d), в обоих случаях в виде масла.

с) R_f (ЕЕ) = 0,32. MS (ES): 375 (М+Н)⁺.

d) R_f (ЕЕ) = 0,38. MS (ES): 389 (М+Н)⁺.

е) 4- (4-Имидамидосульфонил)фенокси-3 -трифторметил-бензоилгуанидин 220 мг метилового эфира 4-(4-имидосульфамоил)фенокси-3- трифторметил-бензойной кислоты и 174 мг гуанидина подвергают взаимодействию в 10 мл THF по общей методике получения бензоилгуанидинов, вариант В. Получают после хроматографии на кизельгуре с помощью ЕЕ/MeOH 5:1 80 мг бесцветных кристаллов.

R_f (ЕЕ/MeOH 5:1) =0,22.

MS (ES): 402 (М+Н)⁺.

Т.пл. = 156^oC.

Пример 10 3-Трифторметил-4-(4-N-метилимидамидосульфонил)фенокси-бензоилгуанидин 490 мг метилового эфира 4-(4-N-метил-имидосульфамоил)- фенокси-3-трифторметил-бензойной кислоты (приме