Производные азола, фармацевтическая композиция на их основе, промежуточные соединения

Производные азола, фармацевтическая композиция на их основе, промежуточные соединения

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным азола общей формулы I, где R¹ и R², одинаковые или различные, каждый представляет водород, циклоалкил и так далее, или R¹ и R² образуют с (а) конденсированное кольцо (b) или (с), которое может быть необязательно замещено замещенным низшим алкилом, аминогруппой и так далее; R³, R⁶, R⁷, R⁸, одинаковые или различные, каждый представляет атом водорода и т.д.; R⁴ представляет цианогруппу, тетразолил, -COOR⁹ и т.д.; R⁵ представляет атом водорода или низший алкил; D представляет необязательно замещенный низший алкилен; X и Z, одинаковые или различные, каждый представляет кислород или серу, Y представляет -N= или -CH=; A представляет -B-O-, -S-B-, -B-S- или -В-; В представляет низший алкилен или низший алкенилен; n = 2. Производные азола общей формулы I или их фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемым носителем образуют фармкомпозицию, обладающую действием антагониста лейкотриена и антагониста тромбоксана A₂, полезную для предупреждения или лечения аллергических заболеваний, ишемической болезни сердца и головного мозга. Промежуточные соединения формулы IVc и IIIa. 4 с. и 6 з.п. ф-лы, 39 табл.

Изобретение касается лекарственного препарата, а именно нового производного азола или его соли, которое является антагонистом лейкотриена (LT_s) и тромбоксана (TX) A₂ и полезно в качестве препарата для предупреждения и лечения заболеваний, где указанные соединения служат посредниками, а также фармацевтических составов, включающих вышеуказанное производное, и промежуточных продуктов, применяемых при получении указанного производного.

Известны различные виды астмы - диспептическая астма, аллергическая астма, атопическая астма, бронхиальная астма, инфекционно-аллергическая астма, сердечная астма и другие. В частности, большое число пациентов страдают бронхиальной астмой, поэтому данное исследование проведено на средствах или методах, пригодных для предупреждения и лечения этого вида заболевания. Механизм действия препаратов против бронхиальной астмы рассматривается с двух точек зрения, то есть бронхоэктазы и противовоспаления, и разработано много лекарственных препаратов для лечения и предупреждения заболевания. Примерами вышеупомянутых бронходиляторов являются B₂-стимуляторы, метилксантин и холинолитические агенты, а стероиды и медиаторные ингибиторы могут быть примерами противовоспалительных агентов. Однако, так как современные противоастматические агенты имеют недостаток в том, что бронходиляторы дают сильные побочные эффекты, а противовоспалительные препараты малоэффективны для терапии и предупреждения заболевания по сравнению с другими средствами, наибольшие усилия были направлены на разработку лучших средств для предупреждения и лечения астмы, которые лишены указанных недостатков.

В последние годы среди этих противовоспалительных агентов и медиаторных ингибиторов, такие как PAF антагонисты, антагонисты или ингибиторы синтеза тромбоксана A₂ (TXA₂) и антагонисты лейкотриена (LT_s) применялись для лечения астмы, и их эффективность была признана. Однако, было отмечено, что терапевтический эффект этих агентов при лечении астмы (агенты средней или повышенной эффективности) составляет около 50% при использовании его одного (Iqakuno Ayumi 168 (4), 295 (1994) and Iqakuno Ayumi 164 (4), 225 (1993)), полагая, что эффективность не является достаточной из-за разницы в группе медиаторов, которые играют основную роль при лечении пациентов с астмой.

Недавно появилось сообщение о некоторых соединениях, способных подавлять многие медиаторы (например, непрошедшая экспертизу опубликованная заявка на патент Японии (Kokai) N 4-154766). Однако их эффективность недостаточна с точки зрения орального всасывания, поэтому большие усилия были направлены на создание клинически полезных средств, которые могут действовать как хорошо сбалансированные ингибиторы множества медиаторов, а также отлично всасываются при пероральном введении.

Целью данного изобретения является получение соединения, которое дает хорошо сбалансированное подавление двух или более медиаторов (далее называемый "множественный медиаторный ингибитор") и создание фармацевтического препарата, содержащего данное соединение. Авторы настоящего изобретения провели всесторонние исследования, основанные на предположении, что множественный медиаторный ингибитор может быть использован как эффективное средство против широкого спектра аллергических заболеваний, таких как астма и подобные заболевания и, в частности, как очень хорошее противоастматическое средство, в случае ингибитора, являющееся антагонистом как TXA₂, так и LT_s. В результате было обнаружено, что производное, представленное ниже общей формулой (I), или его соль, которое характеризуется тем, что имеет моноциклическое или конденсированное ядро азольного кольца, и которое отличается по строению от известных соединений, обладает двумя упомянутыми выше функциями хорошо сбалансированного ингибитора и очень хорошо всасывается при пероральном введении, и что оно может являться противоастматическим агентом, широко полезным в качестве множественного медиаторного ингибитора. Это позволило завершить данное изобретение.

В соответствии с этим, настоящее изобретение относится к производному азола, представленному приведенной ниже общей формулой (I), его солям и фармацевтическому составу, содержащему эти соединения в качестве активных ингредиентов, преимущественно, антагонистов лейкотриена и тромбоксана A₂.

R¹ и R² могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, и каждый представляет собой атом водорода, циклоалкильную группу, низшую алкильную группу, которая может быть замещенной, или арильную группу, которая может быть замещенной, или R¹и R² могут быть соединены с кольцом с образованием конденсированного кольца, представленного формулой: или формулой: , и эти конденсированные кольца могут быть замещены низшей алкильной группой, которая может быть замещенной аминогруппой, цианогруппой, нитрогруппой, гидроксильной группой, атомом галогена или низшей алкильной группой, R³, R⁶, R⁷ и R⁸ могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, и каждый представляет собой атом водорода, аминогруппу, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксильную группу, атом галогена, низшую алкоксигруппу или низшую алкильную группу, которая может быть замещенной, R⁴ представляет цианогруппу, тетразолильную группу, представленную формулой: -COOR⁹, или группу, представленную формулой: -E-NH-F-R¹⁰, R⁹ представляет атом водорода или остаток сложного эфира, E представляет одинарную связь или карбонильную группу, F представляет одинарную связь или низшую алкиленовую группу, R¹⁰ представляет атом водорода; карбамоильную группу; моно- или ди(низший алкил) карбамоильную группу; карбоксильную группу; низшую алкоксикарбонильную группу; арилкарбонильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой; низшую алканоильную группу; низшую алкилсульфонильную группу; или арилсульфонильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, R⁵ представляет атом водорода или низшую алкильную группу, D представляет низшую алкиленовую группу, которая может быть замещенной, X и Z могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, и каждый представляет собой атом кислорода (O) или атом серы (S), Y представляет атом азота (-N=) или метиновую группу (-CH=), A является группой, представленной формулами: -O-B-, -B-O-, -S-B-, -B-S- или -B-, B - это низшая алкиленовая группа или низшая алкениленовая группа, и n равен 0, 1 или 2; такие же обозначения будут применяться и далее.

Среди соединений, представленных вышеприведенной формулой (I), предпочтительным соединением является a) производное азола, его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, в которых R⁴ представляет собой 1) тетразолильную группу, 2) группу, представленную формулой: -COOR⁹ (R⁹ - атом водорода или сложноэфирный остаток), или 3) группу, представленную формулой: -E-NH-F-R¹⁰ (где E - простая связь или карбонильная группа, F - простая связь или низшая алкиленовая группа, и R¹⁰ - атом водорода, карбамоильная группа, карбоксильная группа или низшая алкоксикарбонильная группа, низшая алканоильная группа, низшая алкилсульфонильная группа или арилсульфонильная группа, которая может быть замещена низшей алкильной группой), b) производное азола, его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, в которых X является атомом серы, c) производное азола, его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, в которых Y является метиновой группой (-CH=), или d) производное азола, его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, в которых R¹ и R² могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, и каждый представляет собой атом водорода, циклоалкильную группу, низшую алкильную группу, фенильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, или R¹ и R² могут объединяться с кольцом с образованием конденсированного кольца, представленного формулой: или формулой: , и эти конденсированные кольца могут быть замещены низшей алкильной группой, которая может быть замещена 1-3 атомами галогена, или аминогруппой, цианогруппой, нитрогруппой, гидроксильной группой, атомом галогена, низшей алкоксигруппой; D - низшая алкиленовая группа, которая может быть замещена атомом галогена, и A - группа, представленная формулой; -B-O-, формулой: -S-B-, формулой: -B-S- или формулой: -B- (где B - низшая алкиленовая или низшая алкениленовая группа).

Наиболее предпочтительным соединением является производное азола, его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, в которых R¹ и R² могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, и каждый представляет собой атом водорода, циклоалкильную группу, низшую алкильную группу или фенильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, каждый из R³, R⁶ и R⁷ представляет собой атом водорода, R⁸ - атом галогена, R⁵ - атом водорода, D - метиленовую группу, X - атом серы, Y - метиновую группу (-CH= ), Z - атом кислорода, A - группу, представленную формулой: -CH₂O-, и n = 2.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтическому составу, который содержит производное азола, представленное вышеупомянутой общей формулой (I), его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват в качестве активного компонента, в частности, к антагонисту лейкотриена и тромбоксана A₂.

Настоящее изобретение относится также к производному 2-гидроксианилина, представленному ниже общей формулой (IVc), или к его фармацевтически приемлемой соли, и к производному бензойной кислоты, представленному ниже формулой (IIIa), или к его фармацевтически приемлемой соли, которые полезны в качестве промежуточных продуктов для соединений, представленных вышеупомянутой формулой (I), или их фармацевтически приемлемых солей.

В вышеуказанной формуле R^6a и R^7a могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, и каждый представляет собой атом водорода или атом галогена.

В этой формуле R^1a и R^2a могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, и каждый представляет собой атом водорода, циклоалкильную группу, низшую алкильную группу или фенильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, или R^1a и R^2a могут объединяться с кольцом с образованием конденсированного кольца, представленного формулой: или формулой: , и эти конденсированные кольца могут быть замещены низшей алкильной группой, которая может быть замещена 1-3 атомами галогена, или аминогруппой, цианогруппой, нитрогруппой, атомом галогена или низшей алкоксигруппой, R³ представляет собой атом водорода, аминогруппу, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксильную группу, атом галогена, низшую алкоксигруппу или низшую алкильную группу, R^a представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу.

Ниже дается детальное описание данного изобретения.

В общих формулах данного изобретения термин "низший" обозначает прямую или разветвленную углеродную цепь, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, если не оговорено иначе.

В результате иллюстративными примерами термина "низшая алкильная группа" являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 1,2-диметилпропил, гексил, изогексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил и подобные группы. Предпочтительна алкильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, и более предпочтительны метильная и этильная группы.

Заместитель в термине "низшая алкильная группа, которая может быть замещена", который использован здесь, может представлять даже обычный заместитель, которым могут быть замещены низшие алкильные группы, и иллюстрирующие его примеры включают атом галогена (например, хлор, бром, фтор и т.п.), гидроксильную группу, низшую алкоксильную группу (например, метоксигруппу, этоксигруппу, п-пропоксигруппу, изо-пропоксигруппу и подобные группы), арилоксигруппу (например, нафтилоксигруппу, феноксигруппу и подобные группы), аралкилоксигруппу (например, бензилоксигруппу, фенэтилоксигруппу и подобные группы), меркаптогруппу, низшую алкилтиогруппу (например, метилтиогруппу, этилтиогруппу или подобные группы), арилтиогруппу (например, фенилтиогруппу, нафтилтиогруппу или подобные группы), аралкилтиогруппу (например, бензилтиогруппу, фенетилтиогруппу или подобные группы), аминогруппу, моно- или дизамещенную аминогруппу, замещенную низшей алкильной группой (например, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу или подобные группы), низшую алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил или подобные группы), низшую ацильную группу (например, формил, ацетил, пропионил, бензоил или подобные группы), ацилоксигруппу (например, ацетоксигруппу, пропионилоксигруппу или подобные группы), карбоксильную группу, карбамоильную группу и арильную группу, которая может быть замещена, и от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3 атомов водорода низшей алкильной группы, необязательно, могут быть замещены этими группами.

Примерами, иллюстрирующими "циклоалкильную группу", являются насыщенные углеводородные циклические группы, имеющие от 3 до 8 атомов углерода, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и подобные группы, из которых предпочтительной является циклоалкильная группа, содержащая от 3 до 7 атомов углерода.

"Арильная группа" означает углеводородную циклическую арильную группу, и иллюстрирующие ее примеры включают фенил, нафтил и подобные группы.

Примеры заместителя в "арильной группе, которая может быть замещена", включают аминогруппу, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксильную группу, атом галогена, низшую алкоксильную группу и вышеупомянутую низшую алкильную группу, которая может быть замещена.

Примерами "атома галогена" являются фтор, хлор, бром и т.п.

Примерами "низшей алкоксильной группы" являются метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пентилоксигруппа (амилоксигруппа), изопентилоксигруппа, трет-пентилоксигруппа, неопентилоксигруппа, 2-метилбутоксигруппа, 1,2-диметилпропоксигруппа, 1-этилпропоксигруппа, гексилоксигруппа и подобные группы.

Примерами "сложноэфирного остатка" являются эфирные остатки, такие как низший алкил, аралкил (бензил, фенетил, 1-нафтилметил или подобные) и подобные группы, или эфирные остатки, гидролизованные путем метаболизма в живом организме, такие как (низшая алканоилокси-)низшая алкильная группа (ацетилоксиметил, ацетилоксиэтил, трет-бутаноилоксиметил или подобные группы), (низшая алкеноил-)низшая алкильная группа (винилкарбонилметил, винилкарбонилэтил или подобные группы), (циклоалкилкарбонилокси-)низшая алкильная группа (циклопропилкарбонилоксиметил, циклобутилкарбонилоксигруппа, циклопентилкарбонилоксиметил или подобные группы), (низшая алкеноилокси-)низшая алкильная группа (винилкарбонилоксиметил, винилкарбонилоксиэтил или подобные группы), (низшая алкокси-)низшая алкильная группа (метоксиметил, метоксиэтил, этоксиметил или подобные группы), (низшая алкокси-)низшая алкильная группа (метоксиметоксиметил или подобные группы), (низшая алкоксикарбонилокси-)низшая алкильная группа (метоксикарбонилоксиметил, этоксикарбонилметил, трет-бутоксикарбонилоксиметил или подобные группы), бензоилокси-низшая алкильная группа (бензоилоксиметил, бензоилоксиэтил или подобные группы), 2-оксотетрагидрофуран-5-ильная группа, 2-оксо-5-(низший алкил)-1,3-диоксолен-4-илметильная группа "низшая алкильная группа" в этой формуле, предпочтительно представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил или подобные группы), тетрагидрофуранилкарбонилоксиметильная группа, фталидильная группа и подобные группы.

Предпочтительными среди этих групп являются низшая алкильная, аралкильная, (низшая алканоилокси-)низшая алкильная, фталидильная, 2-оксо-5-(низший алкил)-1,3-диоксолен-4-илметильная и (низшая алкоксикарбонилокси-)низшая алкильная группы. Наиболее предпочтительны низшие алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил и подобные группы.

"Низшей алкиленовой группой" является алкиленовая группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, и иллюстрирующие ее примеры включают метилен, этилен, метилметилен триметилен, пропилен диметилметилен тетраметилен, 1-метилтриметилен, 2-метилтриметилен, 3-метилтриметилен, пентаметилен, 1-метилтетраметилен, 2-метилтетраметилен, 3-метилтетраметилен, 4-метилтетраметилен, 1,1-диметилтриметилен, 2,2-диметилтриметилен, 3,3-диметилтриметилен, 1,3-диметилтриметилен, 2,3-диметилтриметилен, 1,2-диметилтриметилен, 1,1,2-триметилэтилен, диэтилметилен, гексаметилен, 1-метилпентаметилен, 1,1-диметилтетраметилен, 2,2-диметилтетраметилен и подобные группы. Предпочтительны алкиленовые группы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, такие как метилен, этилен, пропилен, метилметилен и диметилметилен и метиленовая группа более предпочтительна.

"Моно- или ди-(низший алкил)карбомоильная группа" в R¹⁰ означает группу, в которой 1 или 2 атома водорода карбамоильной группы замещены вышеупомянутой низшей алкильной группой, и ее предпочтительными примерами являются моно- или ди-C_1-4-алкилкарбамоильные группы, например, метилкарбамоил, этилкарбамоил, пропилкарбамоил, изопропилкарбамоил, диметилкарбамоил и диэтилкарбамоил.

"Низшая алкоксикарбонильная группа" означает группу, в которой вышеупомянутая низшая алкоксильная группа соединена с карбонильной группой, такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, изопентилоксикарбонил, неопентилоксикарбонил, трет-пентилоксикарбонил и гексилоксикарбонил.

Арилкарбонильная группа "арилкарбонильной группы, которая может быть замещена низшей алкильной группой" означает углеводородную циклическую арилкарбонильную группу, и ее примерами являются бензоил и нафтоил.

Эти арилкарбонильные группы могут быть замещены вышеупомянутой низшей алкильной группой, и в этом случае они могут быть замещены, предпочтительно, алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, что приводит к образованию 2-метилбензоила, 3-метилбензоила, 4-метилбензоила, 2-этилбензоила, 3-этилбензоила, 4-этилбензоила, 1-нафтоила, 2-нафтоила и подобных групп.

Примеры "низшей алканоильной группы" включают формил, ацетил, пропионил, бутилил, изобутилил, валерил, изовалерил, пивалоил и подобные группы. Предпочтительными из них являются формильная, ацетильная и пропионильная группы.

"Низшая алкилсульфонильная группа" означает группу, в которой сульфонильная группа соединена с вышеупомянутой низшей алкильной группой, и иллюстрирующие ее примеры включают метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, пентилсульфонил, гексилсульфонил и подобные группы. Предпочтительной является алкилсульфонильная группа, имеющая от 1 до 3 атомов углерода.

Арилсульфонильная группа в "арилсульфонильной группе, которая может быть замещена низшей алкильной группой" означает углеводородную циклическую арилсульфонильную группу, и ее примерами являются фенилсульфонил и нафтилсульфонил. Эти арилсульфонильные группы могут быть замещены вышеупомянутой низшей алкильной группой. В этом случае они могут быть, предпочтительно, замещены алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, что приводит, например, к образованию 2-метилфенилсульфонила, 3-метилфенилсульфонила, 4-метилфенилсульфонила, 2-этилфенилсульфонила, 3-этилфенилсульфонила, 4-этилфенилсульфонила, 2-пропилфенилсульфонила, 3-пропилфенилсульфонила и 4-пропилфенилсульфонила.

Низшая алкиленовая группа "низшей алкиленовой группы, которая может быть замещена" в D является такой группой, определение которой дано выше. Примерами ее заместителей являются атом галогена, гидроксильная группа и низшая алкоксигруппа.

"Низшая алкиленовая группа" в B такова, как это определено выше, и примерами "низшей алкиленовой группы" в B являются винилен, пропенилен (-CH₂-CH= CH-, -CH=CH-CH₂-), бутенилен (-CH₂-CH₂-CH=CH-, -CH₂-CH=CH-CH₂, -CH= CH-CH₂-CH₂-) и подобные группы. Предпочтительной из них является виниленовая группа.

Соединения настоящего изобретения, представленные общей формулой (I), образуют соли. Соли соединений (I) входят в данное изобретение, и примерами, иллюстрирующими эти соли, являются соли присоединения кислот, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные кислоты, и с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота и т.п., а также с кислыми аминокислотами, такими как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и подобные кислоты.

Примерами основных солей этих соединений являются их соли с неорганическими основаниями, такие как соли натрия, калия, магния, кальция, алюминия и т.п., и с органическими основаниями, такими как метиламин, этиламин, этаноламин, и основными аминокислотами (например, лизином, аргинином, орнитином и т.п.), а также соль аммония.

Соединение (I) настоящего изобретения может иметь также асимметричный атом углерода, двойную связь и т.п., в некоторых случаях, в зависимости от типа заместителя, так что соединение может находиться в форме стереоизомеров, таких как оптические изомеры, геометрические изомеры и т.п.

В результате, эти стереоизомеры входят в данное изобретение или в форме отдельных стереоизомеров, или в виде смесей.

Кроме того, в данное изобретение также входят гидраты, различные сольваты и кристаллические полиморфы соединения (I).

Соединения данного изобретения можно синтезировать, например, с помощью следующих методов.

Метод получения 1 (см. в конце описания).

В формулах метода 1: P¹ - атом галогена или остаток органического сульфоната, P² - гидроксильная группа, атом галогена или остаток органического сульфоната, R^3a - атом водорода, атом галогена, низшая алкоксильная группа, низшая алкильная группа, которая может быть замещена, цианогруппа, нитрогруппа, защищенная гидроксильная группа или защищенная аминогруппа, и R^9a - остаток сложного эфира. Те же обозначения будут использованы и в дальнейшем.

На первой стадии метода 1 карбоновая кислота, представленная общей формулой (III), или ее реакционноспособное производное и амин, представленный формулой (IV), или его соль подвергаются амидированию обычным способом с получением соединения, представленного общей формулой (V).

В этой связи примерами защитных групп для аминогруппы, обозначенных через R^3a, являются п-нитробензил, бензил, бензгидрил, п-нитробензилоксикарбонил и подобные группы. Примерами защитных групп для гидроксильной группы являются арилметоксигруппа, такая как бензилоксигруппа и т.п., ацилоксигруппа, например, бензоилоксигруппа, низшая алканоилоксигруппа или подобные группы, и триалкилсилильная группа.

Примерами реакционноспособных производных соединения (III) являются галоидангидриды, такие как хлорангидрид и бромангидрид; азидкислоты; активные сложные эфиры 1-гидроксибензотриазола, N-гидроксисукцинимида и подобные эфиры; симметричный ангидрид кислоты; и смешанные ангидриды с алкилкарбоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и подобные ангидриды.

Когда соединение (III) вводят в реакцию в виде свободной карбоновой кислоты, удобно выполнять реакцию в присутствии конденсирующего агента, например, дициклогексилкарбодиимида (DCC), 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимида, 1,1'-карбонилдиимидазола или подобных соединений.

Реакция выполняется с использованием соединения (III) или его реакционноспособного производного и соединения (IV) при почти эквимолярном соотношении реагентов или при избытке одного из них, в органическом растворителе, который инертен при реакции, например, пиридине, тетрагидрофуране, диоксане, эфире, бензоле, толуоле, ксилоле, дихлорметане, дихлорэтане, хлороформе, диметилформамиде (ДМФА), этилацетате, ацетонитриле, или в подобном растворителе.

В зависимости от типа реакционноспособного производного, в некоторых случаях выгодно добавлять основание, например, триэтиламин, пиридин, пиколин, лютидин, N, N-диметиланилин, карбонат калия, гидроксид натрия или подобное основание, с целью проведения плавно протекающей реакции. В качестве растворителя также можно использовать пиридин.

Также в зависимости от типа растворителя, например, когда используется сильнополярный растворитель, такой как ДМФА, плавно протекающую реакцию можно осуществить, добавляя, заблаговременно, в реакционную смесь равные или большие количества N-гидроксисукцинимида или N-гидроксибензотриазола.

Температура реакции изменяется в зависимости от типа реакционноспособного производного и выбирается произвольно.

На второй стадии получают соединение (Ia) данного изобретения, подвергая амидное соединение (V), полученное на первой стадии, галогенированным алкильным соединением или подобным соединением, представленным общей формулой (VI).

Этерификацию выполняют, подвергая реакции замещения соединение (V) и галогенид (или сульфонат) (VI) в присутствии основания.

В этой связи примерами атома галогена, обозначенного R¹ или R², являются иод, бром, хлор, фтор и т.п., а примерами остатка органического сульфоната являются алкилсульфонилоксигруппы (например, метансульфонилоксигруппа, этансульфонилоксигруппа и подобные группы) и арилсульфонилоксигруппы (например, бензолсульфонилоксигруппы, толуол (в особенности, п-толуол)сульфонилоксигруппа и подобные группы).

Когда в качестве соединения (VI) используется галогенид, предпочтительно реакцию выполнять, используя соединение (V) и соединение (VI) при почти эквимолярном соотношении или при избытке одного из них, при температуре от комнатной до температуры нагревания или при температуре кипения с обратным холодильником, в органическом растворителе, инертном в данной реакции, например, N, N-диметилформамиде, диметилсульфоксиде, ацетоне, метилэтилкетоне, метаноле, этаноле, изопропаноле, дихлорметане, дихлорэтане, хлороформе, эфире, тетрагидрофуране, диоксане или в подобном растворителе, или в воде, или в смеси этих растворителей.

В некоторых случаях реакцию можно выполнять плавно путем добавления вторичного или третичного основания, например, пиридина, пиколина, N,N-диметиланилина, N-метилморфолина, триметиламина, триэтиламина, диметиламина или подобного или неорганического основания, например, гидрида натрия, гидроксида натрия, гидроксида калия, н-бутиллития, третбутилата калия, карбоната калия, карбоната натрия, бикарбоната натрия или подобного основания.

Когда в качестве соединения (VI) используется сульфонат, реакцию желательно выполнять в растворителе, инертном в реакции, как описано выше, в количествах, описанных выше, и при охлаждении до комнатной температуры.

На третьей стадии соединение (Ib) данного изобретения получают путем гидролиза сложноэфирной группы соединения (Ia) данного изобретения, полученного на второй стадии.

При этой реакции может быть использован обычный метод, при котором гидролиз выполняется в присутствии основания, например, карбоната натрия, гидроксида натрия или подобного основания, или в присутствии кислоты, например, трифторуксусной кислоты, хлористоводородной кислоты или подобных кислот. Желательно осуществлять реакцию при температуре от комнатной до 100^oC.

На четвертой стадии соединение (Ia) данного изобретения получают путем этерификации соединения (Ib) данного изобретения, которое представляет собой карбоновую кислоту. Эту стадию выполняют с помощью обычного способа этерификации с использованием таких агентов этерификации как спирт или его галогенид, сульфат, диазосоединение, или подобных агентов, которые хорошо известны специалистам, включая необходимую защиту, депротекцию, гидролиз, восстановление и т.п.

Кроме того, сульфинильные или сульфонильные соединения, как представители соединения данного изобретения, могут быть получены путем окисления соответствующих сульфидных или сульфинильных соединений обычным способом.

Метод получения 2 (см. в конце описания).

В формуле метода 2: P¹ - низшая алкильная группа или арильная группа. То же обозначение будет использовано в дальнейшем.

В методе получения 2 соединение (Ic) данного изобретения получают путем реакции соединения, представленного общей формулой (V), i) с цианосоединением, представленным формулой (VIII), и затем ii) с азидом триалкилолова, азидом триарилолова или азидом натрия, представленными общей формулой (IX).

При использовании цианосоединения i) может быть применен инертный при данной реакции растворитель, описанный в первой стадии метода получения 1, при тех же условиях реакции.

При реакции соединения ii) синтез может быть осуществлен путем проведения реакции при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником в течение от нескольких суток до нескольких часов, в инертном растворителе, например, бензоле, толуоле или в подобном растворителе, в присутствии азида триалкилолова или азида триарилолова. Синтез может быть также выполнен в течение от нескольких часов до нескольких суток при перемешивании при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником, в диметилформамиде, в присутствии азида натрия и хлорида аммония.

Метод получения 3 (см. в конце описания).

В методе получения 3 соединение (Ie) данного изобретения получают путем реакции соединения (Id) данного изобретения с аммиаком (X).

Соединение (Ie) данного изобретения получают, осуществляя реакцию с использованием соединения (Id) и соединения (X) в эквимолярном соотношении или при избытке одного из них, при охлаждении льдом, или при комнатной температуре до охлаждения льдом или при кипячении с обратным холодильником, в органическом инертном растворителе, например, метаноле, этаноле, тетрагидрофуране, эфире, диоксане, 2-пропаноле, бензоле, толуоле, ксилоле, N,N-диметилформамиде, диметилсульфоксиде, дихлорметане, хлороформе, пиридине или в подобном растворителе, или в воде, или в смесях этих растворителей.

С другой стороны, соединение (Ie) данного изобретения синтезируют из соединения (Ib) путем обычной реакции амидирования, описанной в первой стадии метода получения 1, или из соединения (V) и соединения формулы: P¹-D-CONH₂ (где P¹ - атом галогена (хлор, бром или иод) или остаток органического сульфоната) таким же способом, как и в случае второй стадии метода получения 1.

Метод получения 4 (см. в конце описания).

В формулах метода 4: R¹² - группа, от которой может произойти аминогруппа. То же обозначение будет применено и далее.

В методе получения 4 соединения (If) и (Ig) данного изобретения получают, подвергая амин или его соль (IVb), которые получены этерификацией фенольного производного, представленного общей формулой (IVa), и последующим восстановлением - амидированием соединением (III), с последующим превращением в аминогруппу, N-алкилированию, N-ацетилированию и N-алкилсульфонилированию.

На первой стадии получают аминопроизводное, представленное общей формулой (IVb), i) подвергая этерификации фенольное производное, представленное формулой (IVa), соединением (XI), и ii) восстановлением, затем, нитрогруппы.

В этой связи, фталимидная группа и подобная группа может служить в качестве примера группы, обозначенной R¹², из которой можно получить аминогруппу.

Этерификация i) может быть выполнена таким же способом, как на второй стадии метода получения 1, если P² - атом галогена или остаток органического сульфоната.

Когда P² - гидроксильная группа, реакция может быть выполнена при температурах от охлаждения льдом до температуры кипения с обратным холодильником, в таком растворителе, как тетрагидрофуран (ТГФ), диэтиловый эфир, диоксан, бензол, толуол, ксилол, N,N-диметилформамид, ацетонитрил, этилацетат, или в подобном растворителе, в присутствии фосфорного соединения, представленного формулой R₃P, и соединения, представленного формулой: R¹³OCO-N= N-COOR¹³ (где R - низшая алкильная или арильная группа, и R¹³ - низшая алкильная группа).

Восстановление нитрогруппы ii) может быть выполнено обычным способом.

На второй стадии соединение (XII) получают путем амидирования амина соединения (IVb) вышеупомянутым соединением (III), что можно выполнить таким же способом, как в случае первой стадии метода получения 1.

На третьей стадии соединение (If) данного изобретения получают путем реакции соединения (XII) с гидразином, фенилгидразином, низшим алкиламином или подобным соединением, посредством чего аминогруппу получают из группы, способной дать аминогруппу. Эта реакция может быть выполнена с использованием соединения (XII) и гидразина, фенилгидразина, низшего алкиламина или подобного соединения при эквимолярном соотношении или при использовании избытка одного из них, при температуре от температуры при охлаждении льдом до температуры кипения с обратным холодильником, в инертном органическом растворителе, например, метаноле, этаноле, 2-пропаноле, тетрагидрофуране (ТГФ), диоксане, эфире, N,N-диметилформамиде, бензоле, толуоле, ксилоле, или в подобном растворителе.

На четвертой стадии соединение (Ig) данного изобретения получают, подвергая соединение (If) обычной реакции N-алкилирования, ацилирования или сульфонилирования. Эта стадия может быть применена для упомянутого выше соединения (I