Циклические сульфоны, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения

Циклические сульфоны, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения

Реферат

 

Изобретение относится к новым гетероциклическим конденсированным бензоилгуанидинам общей формулы I, где R¹ и R² обозначают независимо друг от друга Н или А; Х обозначает CR⁴R⁵; C=Z или O, Y обозначает CR⁶R⁷, Z обозначает О или CH₂, R⁴, R⁵, R⁶ или R⁷ обозначают независимо друг от друга Н, А, ОН или ОА, или R⁵ и R⁶, или R⁷ и R⁸ обозначают вместе связь, причем в каждой молекуле может появляться максимально только одна подобная связь, или R⁴ и R⁵ обозначают вместе О-(CH₂)₂-O или О-(CH₂)₃-O, или R⁸ и R⁹ обозначают независимо друг от друга Н или А; А обозначает алкил с 1 - 6 С-атомами; n обозначает 0 или 1, и их физиологически приемлемые соли. Бензоилгуанидины формулы I являются ингибиторами клеточного Na⁺/H⁺-антиносителя и используются для получения лекарственных средств. Описывается также способ получения соединений формулы I, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения. 4 с. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к циклическим сульфонам формулы I где R¹ и R² обозначают соответственно независимо друг от друга H, A, CF₃, CH₂F, CHF₂, C₂F₅, Hal, ОН, OA, NH₂, NHA, NA₂, NO₂ или CN, X обозначает -CR⁴R⁵, C=Z, O, S, NH, NA или NR³, Y обозначает CR⁶R⁷, C=Z, O, NH, NA или NR³, Z обозначает O, S, NH, NA, NOH, NOA, CH₂, CHA или CA₂, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ обозначают соответственно независимо друг от друга H, A, R³, Hal, ОН, OA, SH, SA, NH₂, NHA или NA₂, или же R⁵ и R⁶? или R⁷ и R⁸ обозначают соответственно вместе также связь, причем в каждой молекуле может появляться только одна подобная связь; R⁴ и R⁵ обозначают вместе также O-(CH₂)₂-O или O-(CH₂)₃-О, R⁸ и R⁹ обозначают соответственно независимо друг от друга H или A, A обозначает алкил с 1-6 C-атомами, Hal обозначает F, Cl, Br или I и R³ обозначает незамещенный или замещенный одно-, дву- или трехкратно A, OA, NH₂, NHA, NA₂, F, Cl, Br и/или CF₃ фенил или бензил и n обозначает 0 или 1, и к их физиологически приемлемым солям.

Задачей изобретения является поиск новых соединений с ценными свойствами, особенно такие, которые можно применять для изготовления лекарственных средств.

Было найдено, что соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли при хорошей переносимости имеют ценные фармакологические свойства.

При новых соединениях речь идет об ингибиторах клеточного Na⁺H⁺-антиносителя, т. е. об активных веществах, которые тормозят механизм Na⁺H⁺-обмена клеток (Dusing и др., Med. Klin. 87, 378-384 (1992)) и представляют, следовательно, хорошие антиаритмические средства, которые пригодны особенно для лечения аритмий, появляющихся как последствие гипоксии.

Самым известным активным веществом группы ацилгуанидинов является амилорид. Однако это вещество проявляет, в первую очередь, понижающее кровяное давление и салуретическое действие, что нежелательно особенно при лечении нарушений сердечного ритма, в то время как антиаритмические свойства выражены лишь очень слабо.

Бензоилгуанидины описаны, например, в патенте Германии DE 4404183.

Однако описанные в уровне техники соединения значительно отличаются по структуре от заявленных соединений.

Предметом изобретения являются соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли.

Вещества настоящей заявки согласно изобретению проявляют хорошее кардиозащитное действие и поэтому пригодны особенно для лечения инфаркта, профилактики инфаркта и для лечения стенокардии. Далее, вещества противодействуют всем патологическим гипоксическим и ишемическим поражениям, так что благодаря им можно лечить первично или вторично вызванные заболевания. Вещества с успехом применяются также для профилактики.

На основании защитных действий этих веществ при патологических, гипоксических или ишемических ситуациях возникают при этом другие возможности применения при хирургических вмешательствах для защиты временно менее снабженных кровью органов, при трансплантациях органов для защиты взятых органов, при ангиопластических вмешательствах в сосуды или сердце, при ишемиях нервной системы, при терапии шоковых состояний и для предупредительного лечения эссенциальной гипертонии.

Далее, соединения можно применять также как терапевтические средства при обусловленных пролиферацией клеток заболеваниях, как артериосклероз, диабетические поздние осложнения, опухолевые заболевания, фибромные заболевания, особенно легких, печени и почек, а также гипертрофии и гиперплазии органов. Кроме того, вещества используются для целей диагностики для распознавания заболеваний, которые сопровождаются повышенной активностью Na⁺/H⁺-антиносителя, например, в эритроцитах, тромбоцитах или лейкоцитах.

Действия соединений можно определять при помощи известных методов, которые указаны, например, N. Escobales и J. Fiqueroa в J. Membrane Biol., 120, 41-49 (1991) или L. Counilion, W. Schoiz, H. J. Lang и J. Pouyssegur в Mol. Pharmacol., 44, 1041-1045 (1993).

В качестве подопытных животных используются например, мыши, крысы, морские свинки, собаки, кошки, обезьяны или свиньи.

Соединения можно поэтому применять как активные вещества лекарственных средств в медицине и ветеринарии. Далее, они находят применение как промежуточные продукты для изготовления других активных веществ лекарственных средств.

В указанных формулах группа A обозначает группу алкила с разветвленной или неразветвленной цепью с 1-6, предпочтительно 1-4, особенно 1, 2 или 3 C-атомами, в частности, предпочтительно метил, далее предпочтительно этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, затем предпочтительно втор.-бутил, трет. -бутил, пентил, изопентил (3-метилбутил), гексил или изогексил (4-метилпентил).

R¹ обозначает предпочтительно A, особенно метил или этил, или водород.

R² обозначает предпочтительно водород, в то время как R³ представляет предпочтительно фенил или бензил.

X и Y соответственно представляют независимо друг от друга особенно предпочтительно -CH₂-, -CH(CH₃)-, -C(=CH₂)-, -C(CH₃)₂, -CH(OH)-, -COH(CH₃)-, -C(OH)R³-, -C(OCH₃)CH₃-, -CH(OCH₃)-, -C(OCH₃)R₃-, -CHCl-, -CH(NH₂)-, -CH(NA₂)-, -CH(CN)-, -CO-, -C(=NOH)-, -C(=NOA)-, -C(O-CH₂-CH₂-O)-, -S-, -O-, -NH-, -NA-, или же также предпочтительно X и Y представляют вместе -CH=CH-, -C(CH₃)=CH-, -CH=C(CH₃)-, =CH-CH₂-, =C(CH₃)-CH₂- или =CH-CH(CH₃)-.

R⁸ и R⁹ представляют преимущественно независимо друг от друга H, метил или этил.

R⁵ и R⁶ или R⁷ и R⁸ могут однако соответственно вместе представлять также связь, причем, однако, только одна подобная связь может существовать на одну молекулу.

Hal обозначает предпочтительно F, Cl или Br.

В общем, это означает, что все остатки, как например, A, которые могут появляться многократно в молекуле, одинаковые или различные, т.е. могут быть независимыми друг от друга.

В соответствии с этим предметом изобретения являются особенно такие соединения формулы I, в которых, по меньшей мере, один из названных остатков имеет одно из вышеуказанных предпочтительных значений. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть выражены нижеследующими формулами Ia-Ig, которые соответствуют формуле I, и в которых неназванные подробнее остатки имеют указанное для формулы I значение, где однако в Ia - X и Y обозначают соответственно CH₂ и n = 0; в 1b - n = 0 и X или Y обозначает CH(CH₃) и соответственно другой остаток обозначает CH₂; в 1c - X и Y обозначают вместе -CH=CH-, -CH=C(CH₃)-, -C(CH₃)=CH-, -CH₂-C(=CH₂)- , -C(=CH₂)-CH₂-, -C(CH₃)₂-CH₂- или -CH₂-C(CH₃)₂- и n = 0; в Id - Y обозначает CH₂ и X обозначает CHOH, C(CH₃)OH, CR₃OH, CHOCH₃, CA(OCH₃), CR³(OCH₃), CHCl, CH(NH₂), CH(NHA), CH(NA₂), CH(CN), C=O, C(O-CH₂CH₂-O), C(=NOH) или C(=NOA) и n = 0; в Ie - X = О, n = 0 и Y обозначает CH₂, CH(CH₃) или C(CH₃)₂; в If - X = NH, NA или NR³, Y обозначает CH₂, CH(CH₃) или C(CH₃)₂ и n = 0; в Ig звено -(CR⁸R⁹)_n - Y -X обозначает -CH₂-CH=CH- или -CH=CH-CH₂-.

Далее, особенно предпочитают такие соединения, которые имеют названные в пунктах Ia-If предпочтительные значения, но при которых n = 1 и -CR⁸R⁹- представляет предпочтительно CH₂, CH(CH₃) или C(CH₃)₂.

Далее, предметом изобретения является способ для получения соединений формулы I по пункту 1, и их солей, отличающийся тем, что соединение формулы II где R¹, R², R⁸, R⁹, X, Y и n имеют вышеуказанные значения и Q обозначает Cl, Br, OA, O-CO-A, O-CO-Ph, ОН или другую реакционноспособную этерифицированную OH-группу или обозначает легко нуклеофильно замещаемую удаляемую группу, подвергают взаимодействию с гуанидином, или что соответствующее обычно формуле I соединение, которое однако вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько восстанавливаемых групп и/или одну или несколько дополнительных C-C- и/или C-N-связей, обрабатывают восстанавливающим средством, или что соответствующее обычно формуле I соединение, которое однако вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько сольволизируемых групп, обрабатывают сольволизирующим средством, и/или что полученное основание формулы I обработкой кислотой превращают в одну из его солей.

Впрочем, соединения формулы I получают известными методами, которые описаны в литературе (например, в фундаментальных трудах, как Houben-Weyl. Методы органической химии, издательство Георга Тиме, Штутгарт; Органические реакции. John Wiley & Sons, Inc., Нью-Йорк; а также в вышеуказанной заявке на патент), именно при условиях реакции, которые известны и пригодны для названных взаимодействий. При этом можно использовать также известные, не упомянутые здесь подробнее варианты.

Исходные вещества могут образовываться также in Situ при желании, таким образом, что их не выделяют из реакционной смеси, а сразу превращают дальше до соединений формулы I.

Предпочтительно, соединения формулы I получают взаимодействием активированного производного карбоновой кислоты формулы II, причем Q представляет особенно предпочтительно Cl или -O-CH₃ с гуанидином. Особенно пригодны также варианты реакции, при которых свободную карбоновую кислоту II (Q=OH) известным способом превращают до соответствующего активированного производного и последнее затем непосредственно без промежуточного выделения приводят в реакцию с гуанидином. Методы, при которых промежуточное выделение является излишним, представляют, например, активирование с карбонилдиимидазолом, с дициклогексилкарбодиимидом или вариант Мукаяма (Angew. Chem., 91, 788-812 (1979)).

Используемые в качестве промежуточных соединений карбоновые кислоты формулы II и их производные можно, например, получать (а) катализированной основаниями внутримолекулярной циклизацией 3-метил-сульфонилбензойных кислот или производных этих кислот, которые содержат в 4-положении группу карбонила или циана, например, (б) реакцией Хекка подходящих производных 3-алкенилсульфонил-4-бромбензойной кислоты, например, (реакция "Хекка см., например, Органические реакции, 27, 345 (1982)); (с) внутримолекулярным нуклеофильным замещением 4- галогенобензойных кислот или их производных, которые в 3-положении содержат подходящий гидрокси-, амино- или меркаптоалкилсульфонильный остаток (R), например, (d) окислением циклических сульфидов общей формулы (е) присоединением карбонильных соединений к меркаптофенолам или меркатоанилинам и последующим окислением или (R = ОН или NH₂; R1 и Q, как определены) Указанные реакции являются стандартными реакциями органической химии и описаны, например, в J. March, Adv. Org. Chemistry, 3-е издание, John Wiley & Sons (1985).

Полученные таким способом циклические сульфоны можно обычными методами превращать в производные или циклизировать.

Взаимодействие реакционноспособного производного карбоновой кислоты формулы II с гуанидином осуществляют известным способом предпочтительно в протонном или апротонном, полярном или неполярном, инертном, органическом растворителе.

Предпочтительный вариант состоит, правда, также в том, что компоненты реакции непосредственно без добавки растворителя, приводят в реакцию друг с другом.

При получении II или при взаимодействии II с гуанидином целесообразно также работать в присутствии основания или с избытком основной компоненты. В качестве оснований используют предпочтительно, например, гидроокиси, карбонаты, алкоголяты щелочных или щелочноземельных металлов, или органические основания, такие как триэтиламин или пиридин, которые также применяют в избытке и которые в этом случае одновременно могут служить растворителями.

В качестве инертных растворителей применяются особенно спирты, как метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол или трет.-бутанол; эфиры, как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, THF или диоксан; гликолевые эфиры, как этиленгликольмонометил- или -моноэтиловый эфир (метилгликоль или этилгликоль), этиленгликольдиметиловый эфир (диглим); кетоны, как ацетон или бутанон; нитрилы, как ацетонитрил; нитросоединения, как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, как этилацетат; амиды, как гексаметилтриамид фосфорной кислоты; сульфоксиды, как диметилсульфоксид (DMSO); хлорированные углеводороды, как дихлорметан, хлороформ, трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан или четыреххлористый углерод; углеводороды, как бензол, толуол или ксилол. Далее, применяются смеси этих растворителей.

Особенно подходящими растворителями являются метанол, THF, диметоксиэтан, диоксан, вода или получаемые из них смеси. Реакции проводят, например, при температурах между 20^oC и точкой кипения растворителя. Время реакции составляет от 5 минут до 12 часов. Целесообразно при реакции применять улавливатель кислоты. Для этого используются такие виды оснований, которые не затрудняют непосредственно реакцию. Однако особенно выгодно применение неорганических оснований, как карбонат калия или органических оснований, как триэтиламин или пиридин, или же избыток гуанидина.

Далее, соединения формулы I можно получать высвобождением их из их функциональных производных сольволизом, особенно гидролизом или гидрогенолизом.

Предпочтительными исходными веществами для сольволиза или гидрогенолиза являются такие вещества, которые соответствуют обычно формуле I, но вместо одной или нескольких свободных амино- и/или гидроксигрупп содержат соответствующие защищенные амино- и/или гидроксигруппы, предпочтительно такие, которые вместо H-атома, связанного с N-атомом, содержат защитную аминогруппу, особенно такие, которые вместо HN-группы содержат R'-N-группу, где R' обозначает защитную аминогруппу, и/или такие, которые вместо H-атома гидроксигруппы содержат защищенную гидроксигруппу, например, такие, которые соответствуют формуле I, но вместо OH-группы содержат OR''-группу, где R'' обозначает защищенную гидроксигруппу.

В молекуле исходного вещества могут находиться также несколько - одинаковых или различных - защищенных амино- и/или гидроксигрупп. Если имеющиеся защитные группы отличаются друг от друга, они во многих случаях могут избирательно отщепляться.

Выражение "защитная аминогруппа" является общеизвестным и относится к группам, которые пригодны для защиты (для блокирования) аминогруппы перед химическим взаимодействием, но которые можно легко удалять, после того как желаемая химическая реакция осуществлена на другом месте молекулы. Типичными для таких групп являются особенно незамещенные или замещенные ацил-, арильные (например, 2,4-динитрофенил (DNP)), аралкоксиметильные (например, бензилоксиметил (ВОМ)) или аралкильные группы (например, бензил, 4-нитробензил, трифенилметил). Т.к. защитные аминогруппы после желательной реакции (или последовательности реакций) удаляют, их вид и величина не является впрочем критическим; однако предпочитают группы с 1-20, особенно с 1-8 C-атомами. Выражение "ацильная группа" в связи с настоящим способом следует рассматривать в самом широком смысле. Оно включает образованные от алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых кислот или сульфокислот ацильные группы и особенно алкоксикарбонильные, арилоксикарбонильные и прежде всего аралкоксикарбонильные группы. Примерами подобных ацильных групп являются алканоил, как ацетил, пропионил, бутирил; аралканоил, как фенилацетил; ароил, как бензоил или толуоил; арилоксиалканоил, как феноксиацетил; алкоксикарбонил, как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет. -бутоксикарбонил (BOC) 2-йодэтоксикарбонил; аралкилоксикарбонил, как бензилоксикарбонил (CBZ), 4-метокси-бензилоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил (FMOC). Предпочтительными защитными аминогруппами являются BOC, DNP и BOM, затем CBZ, бензил и ацетил.

Выражение "защитная гидроксигруппа" также является общеизвестным и относится к группам, которые пригодны для защиты гидроксигруппы перед химическим взаимодействием, но которые можно легко удалять, после того как желаемая химическая реакция осуществлена на другом месте молекулы. Типичными для таких групп являются вышеназванные незамещенные или замещенные арильные, аралкильные или ацильные группы, затем также алкильные группы. Природа и величина защитных гидроксигрупп не является критической, т.к. они после желаемой химической реакции или последовательности реакций снова удаляются; предпочитают группы с 1-20, особенно с 1-10 C-атомами. Примерами для защитных гидроксигрупп являются, в частности, трет.-бутил, бензил, п-нитробензил, п-толуолсульфонил и ацетил, причем особенно предпочтительны бензил и ацетил.

Применяемые в качестве исходных веществ функциональные производные соединений формулы I можно получать обычными методами, которые описаны, например, в названных фундаментальных трудах и в заявках на патенты, например, превращением соединений, которые соответствуют формулам II и III, причем однако, по меньшей мере, одно из этих соединений содержит защитную группу вместо H-атома.

Высвобождение соединений формулы I из их функциональных производных удается - в зависимости от использованной защитной группы - например, при помощи сильных кислот, целесообразно трифторуксусной кислоты или хлорной кислоты, но также при помощи других сильных неорганических кислот, как соляная кислота или серная кислота, сильных органических карбоновых кислот, как трихлоруксусная кислота или сульфокислот, как бензол- или п-толуолсульфокислота. Возможно, но не всегда необходимо, присутствие дополнительного инертного растворителя. В качестве инертных растворителей применяются предпочтительно органические, например, карбоновые кислоты, как уксусная кислота, эфиры, как тетрагидрофуран (THF) или диоксан, амиды, как диметилформамид (DMF), галогенированные углеводороды, как дихлорметан, затем также спирты, как метанол, этанол или изопропанол и вода. Далее, применяют смеси вышеназванных растворителей. Трифторуксусную кислоту применяют предпочтительно в избытке без добавки другого растворителя, перхлорную кислоту в форме смеси из уксусной кислоты и 70% перхлорной кислоты в отношении 9:1. Температуры реакции для расщепления составляют обычно приблизительно между 0 и 50^oC; предпочтительно работают между 15 и 30^oC (комнатная температура).

BOC-группу можно отщеплять например, предпочтительно 40% трифторуксусной кислотой в дихлорметане или приблизительно 3-5 н. HCl в диоксане при 15-60^oC, FMOC- группу приблизительно 5-20% раствором диметиламина, диэтиламина или пиперидина в DMF при 15-50^oC. Отщепление DNP-группы удается, например, также приблизительно 3-10% раствором 2-меркаптоэтанола в DMF/воде при 15-30^oC.

Удаляемые гидрогенолизом защитные группы (например, BOM, CBZ или бензил) можно отщеплять, например, обработкой водородом в присутствии катализатора (например, катализатора на основе благородного металла как палладий, целесообразно на носителе, таком как уголь). При этом в качестве растворителей применяют, как указано выше, особенно, например, спирты, как метанол или этанол или амиды, как DMF. Гидрогенолиз осуществляют, как правило, при температурах между около 0 и 100^oC и при давлениях между около 1 и 200 бар, предпочтительно, при 20-30^oC и при давлении 1-10 бар. Гидрогенолиз CBZ-группы хорошо удается, например, на 5-10% Pd-C в метаноле при 20-30^oC.

Основание формулы I можно затем с помощью кислоты переводить в соответствующую кислую аддитивную соль. Для этого взаимодействия применяют кислоты, которые дают физиологически приемлемые соли. Так, можно применять неорганические кислоты, например, серную кислоту, азотную кислоту, галогенводородные кислоты, как хлористоводородная кислота или бромистоводородная кислота, фосфорные кислоты, как ортофосфорная кислота, сульфаминовая кислота, затем органические кислоты, особенно алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- или многоосновные карбоновые кислоты, сульфокислота или серная кислота, например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 2- или 3-фенилпропионовая кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфокислота, этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуол-сульфокислота, нафталин-моно- и -дисульфокислоты, лаурилсерная кислота.

Соединения формулы I содержат один или несколько хиральных центров и поэтому могут существовать в рацемической или в оптически активной форме. Полученные рацематы можно известными методами разделять механически или химически на энантиомеры. Предпочтительно из рацемической смеси взаимодействием с оптически активным разделительным средством образуются диастереомеры. В качестве разделительных средств применяются, например, оптически активные кислоты, как D- и L-формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты или различные оптически активные камфарасульфокислоты, как -камфарасульфокислота. Выгодно также разделять энантиомеры при помощи колонки, наполненной оптически активным разделительным средством (например, динитробензоилфенилглицином).

Разумеется, оптически активные соединения формулы I можно получать также вышеописанными методами, причем применяют исходные вещества, например, формулы II), которые уже оптически активны.

Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли можно применять для изготовления фармацевтических лекарственных форм, особенно нехимическим способом. При этом их приводят в подходящую дозировочную форму вместе, по меньшей мере, с одним твердым, жидким и/или полужидким носителем или вспомогательным веществом и, в случае необходимости, в комбинации с одним или с несколькими другими активными веществами.

Предметом изобретения являются затем средства, особенно фармацевтические лекарственные формы, содержащие эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения формулы I и/или одной из его физиологически приемлемых солей.

Эти готовые формы можно применять как лекарственные средства в медицине или в ветеринарии. В качестве носителей используют органические или неорганические вещества, которые пригодны для кишечного (например, орального), парентерального или локального применения, и которые не вступают в реакцию с новыми соединениями, например, вода, растительные масла, бензиловый спирт, полиэтиленгликоли, глицеринтриацетат, желатина, углеводы, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, ланолин, вазелин. Для орального применения особенно пригодны таблетки, драже, капсулы, сиропы, соки или капли; для ректального применения служат свечи; для парентерального применения служат растворы, предпочтительно маслянистые или водные растворы, затем суспензии, эмульсии или имплантаты; для локального применения служат мази, кремы, пасты, лосьоны, гели, спреи, пенистые вещества, аэрозоли, растворы (например, растворы в спиртах, как этанол или изопропанол, ацетонитрил, DMF, диметилацетамид, 1,2-пропандиол или их смеси между собой и/или с водой) или пудра. Новые соединения можно подвергать также лиофилизации и полученные лиафилизаты применять, например, для получения препаратов для инъекций.

В частности, для локального применения используют также липосомальные лекарственные формы. Указанные лекарственные формы можно стерилизовать, и они могут содержать и/или вспомогательные вещества, как вещества, придающие скользкость, консерванты, стабилизаторы и/или смачиватели, эмульгаторы, соли для влияния на осмотическое давление, буферные вещества, красители, вкусовые добавки и/или ароматические вещества. Они могут, если желательно, содержать также одно или несколько других активных веществ, например, один или несколько витаминов.

Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли можно назначать людям или животным, особенно млекопитающим, как обезьяны, собаки, кошки, крысы или мыши и при терапевтическом лечении человека или животного, при лечении заболеваний, особенно при лечении и/или при профилактике нарушений сердечно-сосудистой системы. Поэтому они применяются для лечения аритмий, особенно когда последние вызваны гипоксией, стенокардии, инфарктов, ишемий нервной системы, как, например, инсульт или отек головного мозга, шоковых состояний и для предупредительного лечения.

Далее, вещества, можно применять как терапевтические средства при заболеваниях, при которых играют роль пролиферации клеток, как артериосклероз, диабетические поздние осложнения, опухолевые заболевания, фиброзы, а также гипертрофии и гиперплазии органов, в частности, при заболеваниях предстательной железы.

При этом вещества по изобретению, как правило, назначают по аналогии с известными противоаритмическими средствами, например, априндин, предпочтительно при дозировках приблизительно между 0,01 и 5 мг, особенно между 0,02 и 0,5 мг на единицу дозировки. Суточная дозировка составляет предпочтительно между около 0,0001 и 0,1, особенно между 0,0003 и 0,01 мг/кг веса тела. Однако индивидуальная доза для каждого определенного пациента зависит от самых различных факторов, например, от эффективности введенного соединения, от возраста, от веса тела, от общего состояния здоровья, от пола, от пищи, от времени и способа назначения лекарства, от скорости выделения, от комбинации лекарственных веществ и от тяжести соответствующего заболевания, на которое действует лечение. Предпочитают оральное применение.

В нижеследующих примерах "обычная переработка" обозначает: добавляют, если требуется, воду, экстрагируют органическим растворителем, как этилацетат, отделяют органическую фазу, сушат органическую фазу над сульфатом натрия, фильтруют, выпаривают и очищают хроматографией и/или кристаллизацией.

Пример 1: Вносят в атмосфере азота, при перемешивании и при исключении влаги, 1,9 г натрия в 40 мл высушенного метанола. Получающийся раствор смешивают при комнатной температуре с 8,7 г гуанидингидрохлорида и перемешивают 30 минут. Суспензию фильтруют, фильтрат смешивают с 4 г 1,1-диоксида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-3-гидрокси-1-бензотиофен-6-карбоновой кислоты (получаемого циклизацией метилата натрия и последующей обработкой кислотой сложного метилового эфира 3-метилсульфонил-4-цианбензойной кислоты и восстановлением борогидрида натрия полученного кетона) и перемешивают 3 часа при 50^oC. Затем реакционную смесь при охлаждении льдом смешивают с водой, насыщают хлоридом натрия и экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. После обычной переработки получают 1,1-диоксид N-диамино-метилен-2,3-дигидро-3-гидрокси-1-бензотиофен-6-карбоксамид, т. пл. 240-241^oC. Обработкой метансульфокислотой в метаноле получают соответствующий метансульфонат, т. пл. 204-206^oC.

Аналогично получают: из 1,1-диоксида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-3-гидрокси-5-метил-1-бензотиофен-6-карбоновой кислоты 1,1-диоксид N-диаминометилен-2,3-дигидро-3-гидрокси-5-метил-1-бензотиофен-6-карбоксамида, метансульфонат: т. пл. 266- 267^oC (из метанола); из 1,1-диоксида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-3-гидрокси-3,5-диметил-1-бензотиофен-6-карбоновой кислоты 1,1-диоксид N-диаминометилен-2,3-дигидро-3-гидрокси-3,5-диметил-1-бензотиофен-6-карбоксамида, т. пл. 243-245^oC, метансульфонат: т. пл. 214-216^oC; из 1,1-диоксида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-3-гидрокси-3-этил-5-метил-1-бензотиофен-6-карбоновой кислоты 1,1-диоксид N-диаминометилен-2,3-дигидро-3-гидрокси-3-метил-5-этил-1-бензотиофен-6-карбоксамида, т.пл. 126-128^o, метансульфонат: 218-220^o; из 1,1-диоксида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-3-гидрокси-5-этил-1-бензотиофен-6-карбоновой кислоты, 1,1-диоксид N-диаминометилен-2,3-дигидро-3-гидрокси-5-этил-1-бензотиофен-6-карбоксамида; из 1,1-диоксида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-3-гидрокси-2,2,5-триметил-1-бензотиофен-6-карбоновой кислоты 1,1-диоксид N-диаминометилен-2,3-дигидро-3-гидрокси-2,2,5-триметил-1-бензотиофен-6-карбоксамида, т.пл. 253^o, метансульфонат: 262-263^o; из 1,1-диоксида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-3-хлор-3-метил-5-этил-1-бензотиофен-6-карбоновой кислоты 1,1-диоксид N-диаминометилен-2,3-дигидро-3-хлор-3-метил-5-этил-1-бензотиофенон-6-карбоксамида; из 1,1-диоксида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-3-хлор-5-этил-1-бензотиофен-6-карбоновой кислоты 1,1-диоксид N-диаминометилен-2,3-дигидро-3-хлор-5-этил-1-бензотиофен-6-карбоксамида; из 1,1-диоксида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-3-хлор-1-бензотиофен-6-карбоновой кислоты 1,1-диоксид N-диаминометилен-2,3-дигидро-3-хлор-1-бензотиофен-6-карбоксамида; из 1,1-диоксида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-3-хлор-3-метил-1-бензотиофен-6-карбоновой кислоты 1,1-диоксид N-диаминометилен-2,3-дигидро-3-хлор-3-метил-1-бензотиофен-6-карбоксамида; из 1,1-диоксида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-3-циан-5-метил-1-бензотиофен-6-карбоновой кислоты 1,1-диоксид N-диаминометилен-2,3-дигидро-3-циан-5-метил-1-бензотиофен-6-карбоксамида; из 1,1-диоксида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-3-циан-3-метил-5- этил-1-бензотиофен-6-карбоновой кислоты 1,1-диоксид N-диаминометилен-2,3-дигидро-3-циан-3-метил-5-этил-1-бензотиофен-6-карбоксамида; из 1,1-диоксида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-3-циан-5-этил-1-бензотиофен-6-карбоновой кислоты 1,1-диоксид N-диаминометилен-2,3-дигидро-3-циан-5-этил-1-бензотиофен-6-карбоксамида; из 1,1-диоксида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-3-циан-1-бензотиофен-6-карбоновой кислоты 1,1-диоксид N-диаминометилен-2,3-дигидро-3-циан-1-бензотиофен-6-карбоксамида; из 1,1-диоксида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-3-циан-3-метил-1-бензотиофен-6-карбоновой кислоты 1,1-диоксид N-диаминометилен-2,3-дигидро-3-циан-3-метил-1-бензотиофен-6-карбоксамида; из 1,1-диоксида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-3-амино-5-метил-1-бензотиофен-6-карбоновой кислоты 1,1-диоксид N-диаминометилен-2,3-дигидро-3-амино-5-метил-1-бензотиофен-6-карбоксамида; из 1,1-диоксида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-3-амино-3-метил-5-этил-1-бензотиофен-6-карбоновой кислоты 1,1-диоксид N-диаминометилен-2,3-дигидро-3-амино-3-метил-5-этил-1-бензотиофен-6-карбоксамида; из 1,1-диоксида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-3-амино-5-этил-1-бензотиофен-6-карбоновой кислоты 1,1-диоксид N-диаминометилен-2,3-дигидро-3-амино-5-этил-1-бензотиофен-6-карбоксамида; из 1,1-диоксида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-3-амино-1-бензотиофен-6-карбоновой кислоты 1,1-диоксид N-диаминометилен-2,3-дигидро-3-амино-1-бензотиофен-6-карбоксамида; из 1,1-диоксида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-3-амино-3-метил-1-бензотиофен-6-карбоновой кислоты 1,1-диоксид N-диаминометилен-2,3-дигидро-3-амино-3-метил-1-бензотиофен-6-карбоксамида; из 1,1-диоксида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-3-N-метиламино-5-метил-1-бензотиофен-6-карбоновой кислоты 1,1-диоксид N-диаминометилен-2,3-дигидро-3-N-метиламино-5-метил-1-бензотиофен-6-карбоксамида; из 1,1-диоксида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-3-N-метиламино-3-метил-5-этил-1-бензотиофен-6-карбоновой кислоты 1,1-диоксид N-диаминометилен-2,3-дигидро-3-N-метиламино-3-метил-5-этил-1-бензотиофен-6-карбоксамида; из 1,1-диоксида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-3-N-метиламино-5-этил-1-бензотиофен-6-карбоновой кислоты 1,1-диоксид N-диаминометилен-2,3-дигидро-3-N-метиламино-5-этил-1-бензотиофен-6-карбоксамида; из 1,1-диоксида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-3-N-метиламино-1-бензотиофен-6-карбоновой кислоты 1,1-диоксид N-диаминометилен-2,3-дигидро-3-N-метиламино-1-бензотиофен-6-карбоксамида; из 1,1-диоксида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-3-N-метиламино-3-метил-1-бензотиофен-6-карбоновой кислоты 1,1-диоксид N-диаминометилен-2,3-дигидро-3-N-метиламино-3-метил-1-бензотиофен-6-карбоксамида, из 1,1-диоксида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-3-N,N-диметиламино-5-метил-1-бензотиофен-6-карбоновой кислоты 1,1-диоксид N-диаминометилен-2,3-дигидро-3-N-диметиламино-5-метил-1-бензотиофен-6-карбоксамида; из 1,1-диоксида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-3-N,N-диметиламино-3-метил-5-этил-1-бензотиофен-6-карбоновой кислоты 1,1-диоксид N-диаминометилен-2,3-дигидро-3-N, N-диметиламино-3-метил- 5-этил-1-бензотиофен-6-карбоксамида; из 1,1-диоксида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-3-N,N-диметиламино-5-этил-1-бензотиофен-6-карбоновой кислоты 1,1-диоксид N-диаминометилен-2,3-дигидро-3-N, N-диметиламино-5-этил-1-бензотиофен-6-карбоксамида; из 1,1-диоксида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-3-N,N-диметиламино-1-бензотиофен-6-карбоновой кислоты 1,1-диоксид N-диаминометилен-2,3-дигидро-3-N, N-диметиламино-1-бензотиофен-6-карбоксамида; из 1,1-диоксида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-3-N,N-диметиламино-3-метил-1-бензотиофен-6-карбоновой кислоты 1,1-диоксид N-диаминометилен-2,3-дигидро-3-N,N-диметиламино-3-метил-1-бензотиофен-6-карбоксамида; из 1,1-диоксида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-3-метил-5-этил-1-бензотиофен-6-карбоновой кислоты 1,1-диоксид N-диаминометилен-2,3-дигидро-3-метил-5-этил-1-бензотиофен-6-карбоксамида; из 1,1-диоксида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-3-оксо-5-метил-1-бензотиофен-6-карбоновой кислоты 1,1-диоксид N-диаминометилен-2,3-дигидро-3-оксо-5-метил-1-бензотиофен-6-карбоксамида; из 1,1-диоксида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-3-оксо-5-этил-1-бензотиофен-6-карбоновой кислоты 1,1-диоксид N-диаминометилен-2,3-дигидро-3-оксо-5-этил-1-бензотиофен-6-карбоксамида; из 1,1-диоксида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-3-оксо-5-фтор-1-бензотиофен-6-карбоновой кислоты 1,1-диоксид N-диаминометилен-2,3-дигидро-3-оксо-5-фтор-1-бензотиофен-6-карбоксамида; из 1,1-диоксида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-3-оксо-1-бензотиофен-6-карбоновой кислоты 1,1-диоксид N-диаминометилен-2,3-дигидро-3-оксо-1-бензотиофен-6-карбоксамида; из 1,1-диоксида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-3-оксо-5-трифторметил-1-бензотиофен-6-карбоновой кислоты 1,1-диоксид N-диаминометилен-2,3-дигидро-3-оксо-5-трифторметил-1-бензотиофен-6-карбоксамида; из 1,1-диоксида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-3,3-этилендиокси-5-метил-1-бензотиофен-6-карбоновой кислоты 1,1-диоксид N-диаминометилен-2,3-дигидро-3,3-этилендиокси-5-метил-1-бензотиофен-6-карбоксамида, т. пл. 242^oC, метансульфонат: 285-287^oC, из 1,1-диоксида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-3,3-этилендиокси-5-этил-1-бензотиофен-6-карбоновой кислоты 1,1-диоксид N-диаминометилен-2,3-дигидро-3,3-этилендиокси-5-этил-1-бензотиофен-6-карбоксамида; из 1,1-диоксида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-3,3-этилендиокси-5-фтор-1-бензотиофен-6-карбоновой кислоты 1,1-диоксид N-диаминометилен-2,3-дигидро-3,3-этилендиокси-5-фтор-1-бензотиофен-6-карбоксамида; из 1,1-диоксида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-3,3-этилендиокси-1-бензотиофен-6-карбоновой кислоты 1,1-диоксид N-диаминометилен-2,3-дигидро-3,3-этилендиокси-1-бензотиофен-6-карбоксамида; из 1,1-диоксида сложного метилового эфира 2,3-дигидро-3,3-этилендиокси-5-трифторметил-1-бензотиофен-6-карбоновой кислоты 1,1-диоксид N-диаминометилен-2,3-дигидро-3,3-этиленди