Соединения, способы их получения, фармацевтическая композиция

Соединения, способы их получения, фармацевтическая композиция

Реферат

 

Описаны новые соединения формулы 1, в которой R представлен в формуле изобретения; R¹ обозначает Н, A; R² обозначает ОН, ОА; R³ обозначает А-СО, Аr-СО, Гет-СО, Ar-O-CO, Ar-SO₂; А обозначает алкил с 1-6 С-атомами; Аr и Гет описаны в формуле изобретения, которые обладают антагонистической активностью по отношению к рецепторам адгезии и к GPIIbIIIa. Также раскрыты способы получения указанных соединений и фармацевтическая композиция на их основе. Изобретение может быть использовано в медицине для приготовления лекарственных средств. 4 с. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым антагонистам рецептора адгезии формулы (1): где R означает где В = CH₂, СО или CS; R¹⁰ = OH или H и "m" =0,1,2,3 или 4; где B = CH₂, СО или CS; U = CH₂ или СО и R⁹ = H, CO₂H или CO₂A, а также "n" = 0,1,2 или 3; с "n" = 1,2,3 или 4; где R⁴ = H, A-SO₂ Ar-SO₂, A-CO или Гет - CO: где R⁵ = H, А, алкинил, алкенил, каждый, с 2-5 C-атомами, или Ar; где D, E, F и G каждый независимо друг от друга, обозначают CH или N, и где "k" и " l " каждый независимо друг от друга, обозначают 0, 1, 2, 3 или 4, причем "k" 0, если E и F каждый обозначает N, и "l" 0, если G = N; причем AS обозначает аминокислотный остаток, выбираемый из группы, состоящей из Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr или Val, который связан через пептидные связи; где R⁶ = H или A и "m" каждый независимо друг от друга, обозначает 0, 1, 2, 3 или 4; где R⁷ = ОН, OA, OAr, ОГет, NHOH, NH₂, NHA или NA₂; R⁸ = H или А; и "n" каждый, независимо друг от друга, означает 1, 2, 3 или 4; или причем R⁴ имеет уже указанное в формуле (d) значение и "p" обозначает 2, 3, 4, 5 или 6; R¹ обозначает H, A, Ar-СО, A-CO, ОН, OA или AO-CO; R² обозначает ОН, OA, OAr, ОГет, NHOH, NH₂, NHA или NA₂; R³ обозначает A-CO, Ar-CO, Гет-CO, Гет-O-CO, Ar-O-CO, A-O-CO, Ar-SO₂ или A-SO₂; А обозначает алкил с 1-6 C-атомами; Ar обозначает незамещенный или одно-, двух- или трехкратно замещенный с помощью А, F, Cl, Br, J, OA, -O-CH₂О-, COOA, CF₃, OH, NO₂, CN, O-CO-A, NN₂, NHA или NA₂ арил с 6-10 С-атомами, дифенилметил или бензил; и Гет обозначает одно- или двухядерный, насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл с 1-4 N-, О- и/или S -атомами, который незамещен или однократно может быть замещен с помощью F, Cl, Br, CF₃, А, ОН, OA, CN или NO₂; а также к их физиологически приемлемым солям.

Подобные соединения известны из европейского патента А 1-0623615 (патент ФРГ 43 14 378).

В основу изобретения положена задача нахождения новых соединений с ценными свойствами, в частности таких, которые можно применять для приготовления лекарственных средств.

Эта задача решается благодаря изобретению. Найдено, что соединения формулы (1), а также их сольваты и соли при хорошей совместимости обладают ценными фармакологическими свойствами. Прежде всего они действуют как ингибиторы интегрина, причем в частности они подавляют взаимодействия рецепторов ₃- или ₅- интегрина с лигандами. Особую эффективность соединения проявляют в случае интегринов a_v3, a_v5 и a_IIb3. Это действие можно обнаружить, например, по методу, который описывается J.W.Smitih и др. в J. Biol. Chem. 265, 12267- 12271 (1990). В частности они подавляют связывание фибриногена, фибронектина и фактора Виллебранда с фибриногенным рецептором тромбоцитов (гликопротеин IIb/IIIа), а также связывание этих и других адгезивных протеинов, как витронектин, коллаген и ламинин, с соответствующими рецепторами на поверхности различных типов клеток. Соединения таким образом оказывают влияние на взаимодействия клетка-клетка и клетка-матрица. В частности, они предотвращают образование тромбоцитных тромбов и поэтому их можно применять для лечения тромбозов, апоплексии, инфаркта сердца, стенокардии, остеолитических заболеваний, в особенности остеопороза и рестеноза после ангиопластики, ишемий, воспалений, артериосклероза и острой почечной недостаточности. Соединения подавляют или предотвращают развитие сосудов и таким образом обладают антиангиогенетическим эффектом. Далее, соединения оказывают воздействие на опухолевые клетки, тем, что они подавляют их метастазирование. Таким образом, их можно применять также в качестве противоопухолевых средств.

Имеются указания на то, что опухолевые клетки за счет микротромбов попадают в сосуды и таким образом экранируются от распознавания клетками иммунной системы. Точно также микротромбы способствуют связыванию опухолевых клеток со стенками сосудов. Так как образование микротромбов находится в связи со связыванием фибриногена в комбинацию фибриноген-рецептор (гликопротеин IIb/IIIа), ингибиторы связывания фибриногена также имеют значение как ингибиторы метастаз. За счет своих антиангиогенетических способностей они предотвращают кровоснабжение и снабжение питательными веществами опухолевых клеток.

К тому же соединения пригодны в качестве антимикробных биологически активных веществ, которые могут предотвращать инфекции, вызываемые, например, бактериями, грибами или дрожжами. Поэтому вещества можно предпочтительно использовать в качестве сопутствующих антимикробных биологически активных веществ, когда осуществляют вмешательства в организм, в случае которых применяют чужеродные вещества, как, например, биоматериалы, имплантаты, катетеры или электростимуляторы сердца. Они действуют как антисептические средства. Антимикробные активности соединений можно обнаружить, например, по методу P. Valentin-Weigand и др., описанному в Infection and Immunity, 2851-2855 (1988).

Другие свойства соединений можно обнаружить по методам, описанным в европейском патенте ЕР-А-1- 0 462 960. Ингибирование связывания фибрина с рецептором фибриногена можно обнаружить по методу, указанному в европейском патенте EP-A 1-0 381 033. Подавляющее агрегацию тромбоцитов действие можно обнаружить ин витро по методу Борна (Nature, 4832, 927-929 (1962)).

Предметом изобретения, далее, является способ получения соединения указанной формулы (1), а также его солей, отличающийся тем, что I) соединение формулы (I) высвобождают из одного из его функциональных производных путем обработки с помощью сольволизирующего или гидрогенолизирующего средства; или II) соединение формулы (II): где R, R¹ и R² имеют указанные значения, вводят во взаимодействие с соединением формулы (III): R³ - X, (III) где R³ имеет указанное значение, а X обозначает ОН, F, Cl, Br, J или другую, легко удаляемую группу; или III) для получения соединения формулы (I) по п. 1 с R = (а), (b), (с) или (d), соединение формулы (IV); где R^x обозначает причем R¹ и R³, точно также, как В, имеют указанные в п. 1 формулы изобретения значения, и Z обозначает Cl, Br, J, OH или реакционноспособную, этерифицированную до сложноэфирной OH- группу, вводят во взаимодействие с соединением формулы (Va): где Y обозначает -CH-(CH₂)_m -COR², -N-CH(CO₂R⁹)-(CH₂)_n-COR или -H-(CH₂)_n-COR², причем U, R², R⁹, "m" и "n" имеют указанные в п. 1 формулы изобретения значения, или с соединением формулы (Vb): где L обозначает -(CH₂)_n-COR² или -CH₂-CH(NHR⁴)-COR², причем R², R⁴ и "n" имеют указанные в п. 1 формулы изобретения значения, X' обозначает ОН или производимый от ОН солеобразный остаток; или соединение формулы (VI): где Т обозначает или причем В, L, U и Y, а также R¹ и R³, имеют уже указанные значения, вводят во взаимодействие с реакционноспособным производным угольной кислоты; или (IV) для получения соединения формулы (1), по п. 1 формулы изобретения, с R = (e), (f), (g), (h), (i) или (k), соединение формулы (VII) где R¹ и R³ имеют уже указанные значения, а М обозначает NH₂; NH-СО-(CH₂)₂-СОХ; -NR⁶H или -CONR⁶H, причем D, E, F, X, X', R⁶, R⁸ и "k" имеют уже указанные значения; вводят во взаимодействие с соединением формулы (VIII); R² - СО - Q, (VIII) где R² имеет указанное значение и Q обозначает Q -CH₂-chr⁵-NHCO-(CH₂)₂-COX, -CH₂chr⁵-NH₂.

причем F, G, X, R⁵, R⁷, "k", "l", "m" и "n" имеют уже указанные значения; или V) для получения соединения формулы (1), по п.1 формулы изобретения, где R = (l), соединение формулы (IX), где R¹, R³, X и "p" имеют указанные значения, вводят во взаимодействие с соединением формулы (X): где R², R⁴ и X' имеют указанные значения; или для получения соединения формулы (1), по п. 1 формулы изобретения, в соединении, которое само по себе соответствует формуле (1), (VI) один остаток R¹ превращают в другой остаток R¹, тем, что осуществляют алкилирование или ацилирование; или (VII) один остаток R² превращают в другой остаток R², тем, что алкилируют амид; полностью или частично гидролизуют циан-группу; этерифицируют до сложноэфирной COOH-группу; или COOH - или COOA - группу переводят в амид; или (VIII) соединение формулы (1), по п. 1 формулы изобретения, путем обработки с помощью кислоты или основания переводят в одну из его солей.

Соединения формулы (1) имеют по меньшей мере один хиральный центр и поэтому могут находиться в нескольких энантиомерных формах. Все эти формы (например, R - и S- формы) и их смеси (например, RS - формы) входят в формулу (1).

Выше- и нижеуказанные, все остатки, соответственно, параметры, имеют указанные в случае формул (I) - (X) значения, если не указано ничего другого. Если в молекуле имеется несколько одинаково обозначенных групп или параметров, то они, независимо друг от друга, могут принимать различные значения.

В вышеприведенных формулах группа А содержит 1-6, предпочтительно 1, 2, 3 или 4, С-атомов. В частности, А обозначает предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор.-бутил или трет.-бутил; далее, также пентил; 1-, 2- или 3-метилбутил; 1,1-, 1,2- или 2,2- диметилпропил; 1-этил-пропил; гексил; 1-, 2-, 3- или 4- метилпентил.

Остаток особенно предпочтительно обозначает: с "m" = 0 или 1; или с U = СО или CH₂ и "n" = 0, 1 или 2; далее, однако, также предпочтительно обозначает; с R⁴ = H, A-SO₂ или Ar-SO₂; с "n" = 1 или 2 и R⁹ = COOH, COOA или H; с R⁵ = H, А, алкинил или алкенил с 2-4 C-атомами или Ar; с "n" = 1 или 2; c "n" =1 или 2; с R⁶ = H или A; с R⁴ = SO₂ - A; или причем AS обозначает аминокислотный остаток, выбираемый из группы, состоящей из Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, GLy, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr или Val, который связан через пептидные связи.

R¹ обозначает предпочтительно водород, метил или этил.

R² обозначает предпочтительно OH или OA, однако также предпочтительно фенил-CH₂-О-(бензилокси-группу), в то время как R³ предпочтительно обозначает A-СО, Ar-СО, Гет-CO, Ar-О-СО, Ar-SO₂ или A-SO₂.

Ar предпочтительно обозначает фенил, бензил или дифенилметил; далее, однако, также предпочтительно обозначает 1- или 2-нафтил, причем указанные остатки предпочтительно незамещены, однако, также могут быть одно- , двух- или трехкратно замещены указанными остатками, в частности с помощью A, F, Cl, Br, метилендиокси-группы, COOH, COOCH₃, O-CO-A, COOC₂H₅, CF₃, ОН или OA.

Гет предпочтительно обозначает 2- или 3-фурил; 2- или 3-тиенил; 1-, 2- или 3-пирролил; 1-, 2-, 4- или 5- имидазолил; 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил; 2-, 4- или 5-оксазолил; 3- , 4- или 5-изоксазолил; 2-, 4- или 5-тиазолил; 3-, 4- или 5-изотиазолил; 2-, 3- или 4-пиридил; 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил; далее, предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил; 1,2, 4-триазол-1- , -3- или -5-ил: 1- или 5-тетразолил; 1,2,3-оксадиазол-4- или -5- ил; 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил; 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил; 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил; 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил; 2-, 3-, 4-, 5- или 6-2H-тиопиранил; 2-, 3- или 4-4H-тиопиранил; 3- или 4-пиридазинил; пиразинил; 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензофурил; 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиенил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7- индолил; 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил; 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил: 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил; 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизоксазолил; 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензтиазолил; 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил; 4-, 5-, 6- или 7-бенз-2,1,3- оксадиазолил; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил; 1-, 3-,4-, 5-, 6-, 7- или 8 -изохинолинил; 1-, 2-, 3-, 4- или 9-карбазолил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинил; 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил; 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил. Гетероциклические остатки также могут быть частично или полностью гидрированы.

Гет, следовательно, также может обозначать, например, 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил; 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил; тетрагидро-2- или -3-фурил; 1,3-диоксолан- 4-ил; тетрагидро-2- или -3-тиенил; 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил; 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил; 1-, 2- или 3-пирролидинил; тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил; 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил; тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил; 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил; 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил; 1,2,3,6- тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил; 1-, 2-, 3- или 4- пиперидинил; 2-, 3- или 4-морфолинил; тетрагидро-2-, -3- или 4- пиранил; 1,4-диоксанил; 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил; гексагидро- 1-, -3- или -4-пиридазинил; гексагидро-1-, -2-, -4- или -5- пиримидинил; 1-, 2- или 3-пиперазинил; 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-хинолинил; 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохинолинил.

Для всего изобретения действительным является то, что все остатки, которые встречаются многократно, могут быть одинаковыми или разными, т.е. независимы друг от друга.

Соответственно этому, предметом изобретения являются в частности те соединения формулы (1), в которых по меньшей мере один из указанных остатков имеет одно из вышеуказанных предпочтительных значений. Некоторые предпочтительные группы соединений могут выражаться нижеследующими формулами (1a)-(1h), которые соответствуют формуле (1) и где подробнее не обозначенные остатки имеют указанное в формуле (1) значение, где, однако, в 1a: R обозначает и "n" = 1 или 2 и R¹ обозначает водород; в 1b: R обозначает R¹⁰ обозначает водород или ОН; "m" = 0 или 1 и R¹ обозначает водород; в 1c: R обозначает и R¹ обозначает водород; в 1d: R, обозначает где "l" = 1 или 2; и R¹ обозначает водород; в 1e: R обозначает R¹ обозначает водород и R² обозначает ОН или OA; в 1f: R обозначает: где R⁴ = А, алкенил или алкинил с 2-4 C-атомами; или или или OR⁴=A-SO_2- oder Ar-SO_2- где OR⁴ = A-SO₂ - или Ar - SO₂; в 1 g: R³ = бензоил, 1- или 2-нафтил, фуроил, тиеноил или карбобензокси-группа и R² обозначает OH или OA; в 1h: R обозначает: с "n" = 1 или 2, U = СО или CH₂; R² обозначает ОН или OA и R³ обозначает бензоил или 1- или 2-нафтил.

Соединения формулы (1) и также исходные вещества для их получения, впрочем, получают само по себе известными способами, которые описаны в литературе (например, в стандартных работах, как Губен-Вейл, Методы органической химии, изд. Ceorq-Thieme, Штутгарт; далее, J. Med. Chem. 37, 3881-3886 (1994); европейском патенте А 1-0 381 033, европейском патенте А 1-0 462 960), а именно при реакционных условиях, которые известны и пригодны для указанных взаимодействий (превращений). При этом можно использовать также сами по себе известные, здесь подробнее не упомянутые варианты.

Исходные вещества, если желательно, также можно получать in situ так, что их не выделяют из реакционной смеси, а тотчас вводят во взаимодействие далее до получения соединений формулы (1).

Соединения формулы (1) можно получать тем, что их высвобождают из их функциональных производных путем сольволиза, в особенности гидролиза, или путем гидрогенолиза.

Предпочтительными исходными веществами для сольволиза, соответственно, гидрогенолиза, являются такие, которые обычно соответствуют формуле (1), однако вместо одной или нескольких свободных амино- и/или гидроксильных групп содержат соответствующие защищенные амино- и/или гидроксильные группы, предпочтительно такие, которые вместо H-атома, который связан с N- атомом, содержат защитную для аминной функции группу, в частности такие, которые вместо HN-группы содержат R'N-группу, где R' обозначает защитную для аминной функции группу; и/или такие, которые вместо H-атома гидроксильной группы содержат защитную для гидроксильной функции группу, например, такие, которые соответствуют формуле (1), однако вместо группы - COOH содержат группу -COOR'', где R'' обозначает защитную для гидроксильной функции группу.

Также некоторые - одинаковые или разные - защищенные амино - и/или гидроксильные группы могут находиться в молекуле исходного вещества. Если имеющиеся защитные группы отличны друг от друга, то их можно во многих случаях отщеплять селективно.

Выражение "защитная для аминной функции группа" общеизвестно и относится к группам, которые пригодны для защиты (для блокирования) амино-группы от химических взаимодействий, которые, однако, легко удаляются после того, как в другом месте молекулы прошла желательная химическая реакция. Типичными для таких групп являются в частности незамещенные или замещенные ацильные, арильные (например, 2,4-динитрофенил /ДНФ/, аралкоксиметильные (например, бензилоксиметил (БОМ)) или аралкильные (например, бензил, 4-нитробензил, трифенилметил) группы. Так как защитные для аминной функции группы удаляются после желательной реакции (или последовательности реакций), их род и величина, впрочем, не критические; однако, предпочтительны таковые с 1-20, в особенности с 1-8, C-атомами.

Выражение "ацильная группа" в связи с настоящим способом нужно понимать в самом широком смысле. Оно включает производимые от алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых кислот или сульфокислот ацильные группы, а также в частности алкоксикарбонильные, арилоксикарбонильные и прежде всего аралкоксикарбонильные группы. Примерами такого рода ацильных групп являются алканоил, как ацетил, пропионил, бутирил; аралканоил, как фенилацетил; ароил, как бензоил или толуил; арилоксиалканоил, как феноксиацетил; алкоксикарбонил, как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2- трихлорэтоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил (БОК), 2-иодэтоксикарбонил; аралкилоксикарбонил, как бензилоксикарбонил (CBZ), 4-метоксибензилоксикарбонил, 9- флуоренилметоксикарбонил (FMOC). Предпочтительными, защитными для аминной функции группами являются БОК, ДНФ и ВОМ далее, CBZ, бензил и ацетил.

Выражение "защитная для гидроксильной функции группа" также общеизвестно и относится к группам, которые пригодны для защиты гидроксильной группы от химических взаимодействий, которые, однако, легко удаляются после того, как в другом месте молекулы прошла желательная химическая реакция. Типичными для таких групп являются вышеуказанные незамещенные или замещенные арильные, аралкильные или ацильные группы; далее, также алкильные группы. Природа и величина защитных для гидроксильной функции групп не критические, так как их снова удаляют после желательной химической реакции или последовательности реакций; предпочтительны группы с 1-20, в особенности 1-10, C-атомами. Примерами защитных для гидроксильной функции групп являются, между прочим, трет. -бутил, бензил, п-нитробензоил, п-толуолсульфонил и ацетил, причем особенно предпочтительны бензил и ацетил.

Используемые в качестве исходных веществ функциональные производные соединений формулы (I) можно получать обычными способами, которые описаны, например, в указанных стандартных работах и патентных заявках, например, путем взаимодействия соединений, соответствующих формулам (II) и (III), причем, однако, по меньшей мере одно из этих соединений содержит вместо H-атома защитную группу.

Высвобождение соединений формулы (I) из их функциональных производных осуществляют - в зависимости от используемой защитной группы - например, с помощью сильных кислот, целесообразно с помощью трифторуксусной кислоты или хлорной кислоты, однако также с помощью других сильных неорганических кислот, как соляная кислота или серная кислота, сильных органических карбоновых кислот, как трихлоруксусная кислота, или сульфокислот, как бензол- или п-толуолсульфокислота. Наличие дополнительного инертного растворителя возможно, но не всегда необходимо.

В качестве инертных растворителей предпочтительно пригодны органические, например, карбоновые, кислоты, как уксусная кислота; простые эфиры, как тетрагидрофуран или диоксан; амиды, как диметилформамид (ДМФ); галогенированные углеводороды, как дихлорметан; сульфоксиды, как диметилсульфоксид (ДМСО); далее, также спирты, как метанол, этанол или изопропанол; а также вода. Далее, принимают во внимание смеси вышеуказанных растворителей.

Трифторуксусную кислоту предпочтительно применяют в избытке без добавки другого растворителя; хлорную кислоту используют в форме смеси из уксусной кислоты и 70%-ной хлорной кислоты в соотношении 9:1. Температуры реакции для отщепления целесообразно составляют примерно 0-50^oC; предпочтительно работают в пределах 15-30^oC (комнатная температура).

БОК-группу можно отщеплять, например, предпочтительно с помощью 40%-ной трифторуксусной кислоты в дихлорметане или с помощью примерно 3-5 н. HCl в диоксане при 15-60^oC; FMOC-группу можно отщеплять предпочтительно с помощью примерно 5-20%-ного раствора диметиламина, диэтиламина или пиперидина в ДМФ при 15-50^oC. Отщепление ДНФ-группы, например, осуществляют также с помощью примерно 3-10%-ного раствора 2-меркаптоэтанола в смеси ДМФ с водой при 15-30^oC.

Гидрогенолитически удаляемые защитные группы (например, БОМ, CBZ или бензил) можно отщеплять, например, путем обработки с помощью водорода в присутствии катализатора (например, катализатора на основе благородного металла, как палладий, целесообразно на носителе, как уголь). В качестве растворителей при этом пригодны вышеуказанные, в особенности, например, спирты, как метанол или этанол, или амиды, как ДМФ. Гидрогенолиз осуществляют как правило при температурах примерно 0-100^oC и давлениях примерно 21-200 бар, предпочтительно работают при 20-30^oC и давлениях 1-10 бар. Гидрогенолиз CBZ- группы хорошо протекает, например, в метаноле при 20-30^oC в присутствии 5-10%-ного палладия-на-угле.

Соединения формулы (I) можно предпочтительно также получать путем взаимодействия соединения формулы (II) с производным карбоновой кислоты формулы (III). При этом целесообразно используют само по себе известные методы ацилирования аминов.

Группа X в формуле (III) предпочтительно обозначает Cl, Br, J, C₁-C₆-алкилсульфонилокси-группу, как метан- или этансульфонилокси-группа, или C₆-C₁₀, -арилсульфонилокси-группу, как бензол, п-толуол- или 1- или 2-нафталинсульфонилокси- группа.

Реакцию проводят предпочтительно в присутствии дополнительного основания, например, гидроксида или карбоната щелочного или щелочноземельного металла, как гидроксид натрия, калия или кальция; карбонат натрия, калия или кальция; в инертном растворителе, например, в галогенированном углеводороде, как дихлорметан; простом эфире, как ТГФ или диоксан, в амиде, как ДМФ или диметилацетамид; в нитриле, как ацетонитрил; при температурах примерно от -10 до 200^oC, предпочтительно при 0-120^oC. Если удаляемая группа отлична от иода, то рекомендуется добавка иодида, как иодид калия.

Исходные вещества формулы (II) как правило известны и их можно получать, например, согласно способам, описанным в европейском патенте 0 623 615 (соответствующем патенту ФРГ 43 14 378).

Для получения амидина формулы (II) можно к нитрилу формулы (II) присоединять аммиак. Присоединение осуществляют предпочтительно многостадийно, тем, что само по себе известным образом а) нитрил с помощью H₂S превращают в тиоамид, который с помощью алкилирующего средства, например, как CH₃I, переводят в соответствующий сложный S-алкил-имидотиоэфир, который со своей стороны реагирует с NH₃ с получением амидина; б) нитрил с помощью спирта, например, этанола, в присутствии HCl превращают в соответствующий сложный имидоэфир и его обрабатывают аммиаком; или в) нитрил вводят во взаимодействие с бис-(триметилсилил)-амидом лития и продукт затем гидролизуют.

Аналогичным образом получают соответствующие N-гидроксиамидины формулы (II) из нитрилов, когда работают согласно способам а) или б), однако с гидроксиламином вместо аммиака. Эти продукты затем также можно модифицировать, тем, что их восстанавливают, например, с помощью газообразного водорода.

Соединения формулы (III) известны и большей частью находятся в продаже.

Взаимодействие соединений формулы (II) с соединениями формулы (III) осуществляют как уже описано выше.

Далее, соединение формулы (1), где R обозначает (a), (b), (c) или (d), можно получать тем, что соединение формулы (IV) вводят во взаимодействие с соединением формулы (Va) или (Vb).

Соединения формулы (IV) отчасти известны из европейского патента 0 623 615 или их можно получать согласно описанным там методам.

Их получают, например, путем взаимодействия замещенного аналина формулы R^x - NH₂ с соединением формулы R⁵CH₂-chr⁶-CH₂OH (где R⁵ обозначает Cl, Br или другую пригодную удаляемую группу и R⁶OH или R⁵ и R⁶ вместе также обозначают 0) с получением соединения формулы ^x-NH-СН₂-chr⁸-CH₂OH (где R⁸ обозначает OH), взаимодействия с производным угольной кислоты, как диэтилкарбонат, с получением 3-R^x-5-гидроксиметил-2- оксазолидинонов и в случае необходимости превращения гидроксиметильной группы в CH₂Z' - группу (причем Z обозначает удаляемую группу), например, с помощью SOCl₂, SOBr₂, метансульфонилхлорида или п-толуолсульфонилхлорида. Соединения формулы (Vb) как правило известны или их получают по аналогии с известными соединениями из пригодных производных фенола или из фенола. То же самое имеет значение для соединений формулы (Va). Их можно получать само по себе известными способами из производных пиперидина или пиперазина.

Взаимодействие протекает при подобных условиях, которые описаны выше для реакции соединения формулы (II) с соединением формулы (III).

Соединения формулы (I), далее, можно получать путем взаимодействия соединения формулы (IV) (или его реакционноспособного производного) с реакционноспособным производным угольной кислоты.

В качестве производных угольной кислоты, в частности, пригодны диалкилкарбонаты, как диэтилкарбонат, далее, также сложные алкиловые эфиры хлормуравьиной кислоты, как этилхлорформиат. Производное угольной кислоты, которое используется целесообразно в избытке, предпочтительно служит также в качестве растворителя, соответственно, суспендирующего средства. Однако, также может присутствовать один из указанных растворителей, если он является инертным при этом взаимодействии. Далее, рекомендуется добавка основания, в особенности алкоголята щелочного металла, как трет.-бутилат калия. Целесообразно работают при реакционных температурах 0-150^oC, предпочтительно в пределах 70-120^oC.

Исходные вещества формулы (IV) как правило являются новыми. Их получают, например, путем функционализации вышеуказанных соединений формулы R^x-NH-СН₂-CH(ОН)-CH₂ОН с получением соединений формулы R^x-NH-CH₂-CH(ОН)-CH₂-Z и взаимодействия с соединениями формулы (Va) или (Vb).

Точно также соединения формулы (1), где обозначает (e), (f), (g), (h), (i) или (k), можно получать тем, что соединение формулы (VII) вводят во взаимодействие с соединением формулы (VIII).

Получение соединений формул (VII) и (VIII) можно осуществлять само по себе известными способами, которые описаны, например, в J. March, Adv. Orq. Chem. 3-е изд., J.Wiley. and Sons. (1985).

Так, например, соединение формулы (VII) можно получать тем, что п-CN-анилин, который в случае необходимости дериватизирован по NH₂-группе, как уже описано, переводят в п-амидиноанилин диноанилин и его затем ацилируют с помощью соединения формулы R³-X, причем X обозначает предпочтительно Cl или Br. Далее, замещенное с помощью остатка R³-CO-NH-C(=NR¹) производное бензойной кислоты можно переводить в другое производное кислоты или соединять с аминокислотой, соответственно, с соответствующим образом дериватизированной аминокислотой, чтобы получить соединение формулы (VII).

Получение карбоновых кислот, соответственно, производных карбоновых кислот, формулы (VIII) тривиально и это можно осуществлять само по себе известными способами.

При взаимодействии соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII) также целесообразно работать в присутствии основания или с избытком основного компонента. В качестве оснований предпочтительно пригодны, например, гидроксиды, карбонаты, алкоголяты щелочных или щелочноземельных металлов или органические основания, как триэтиламин или пиридин, которые также применяются в избытке и тогда одновременно могут служить в качестве растворителя.

В качестве инертных растворителей пригодны, в частности, спирты, как метанол, этанол или изопропанол, н-бутанол или трет.-бутанол; простые эфиры, как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, ТГФ или диоксан; простые гликолевые эфиры, как простой этиленгликольмонометиловый или -моноэтиловый эфир (метилгликоль или этилгликоль), простой этиленгликольдиметиловый эфир (диглим); кетоны, как ацетон или бутанон; нитрилы, как ацетонитрил; нитросоединения, как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, как этилацетат; амиды, как гексаметилтриамид фосфорной кислоты; сульфоксиды, как диметилсульфоксид (ДМСО); хлорированные углеводороды, как дихлорметан, хлороформ, трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан или тетрахлорид углерода; углеводороды, как бензол, толуол или ксилол. Далее, пригодны смеси этих растворителей друг с другом.

Предпочтительные реакционные температуры составляют величину от комнатной до температуры кипения выбранного растворителя.

Соединения формулы (I) можно получать также путем взаимодействия соединения формулы (IX) с соединением формулы (X).

Относительно получения эдуктов формул (IX) и (X), а также взаимодействия обоих соединений друг с другом, имеет значение уже оказанное выше для соединений формул (VII) и (VIII).

Далее, в соединении формулы (I) один остаток R² можно превращать в другой остаток R², тем, что омыляют сложный эфир формулы (I) или этерифицируют до сложного эфира карбоновую кислоту формулы (I).

Для этерификации до сложного эфира, кислоту формулы (I) (R² = Н) обрабатывают избытком спирта формулы R²=ОН (R² = А или бензил), целесообразно в присутствии сильной кислоты, как соляная или серная кислота, при температурах 0-100^oC, предпочтительно 20-50^oC.

Наоборот, сложный эфир формулы (I) (R² = А или бензил) можно превращать в соответствующую кислоту формулы (I) (R² = Н), целесообразно путем сольволиза или гидрогенолиза по одному из вышеуказанных методов, например, с помощью NaOH или KOH в смеси воды с диоксаном при температурах 0-40^oC, предпочтительно 10-30^oC.

Точно также можно полностью или частично гидролизовать циано-группу.

Далее, один остаток R¹ и/или R³ можно превращать в другой остаток R¹ и/или R³.

В частности, первичные или вторичные амино-группы можно алкилировать, ацилировать, амидинировать или снабжать обычными защитными для аминной функции группами или алкил- или арилсульфонильными группами, соответственно, наоборот, высвобождать за счет удаления этих групп.

Основание формулы (I) с помощью кислоты можно переводить в соответствующую роль присоединения кислоты. Для этого превращения применяют в частности кислоты, которые дают физиологически приемлемые соли. Так, можно применять неорганические кислоты, например, серную кислоту, азотную кислоту, галогенводородные кислоты, как соляная кислота или бромоводородная кислота, фосфорные кислоты, как ортофосфорная кислота, сульфаминовую кислоту; далее, органические кислоты, в частности, алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- или многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, например, как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфокислота, этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуол- сульфокислота, нафталинмоно- или -дисульфокислоты, лаурилсерная кислота. Соли с физиологически неприемлемыми кислотами, например, пикраты, можно применять для выделения и/или очистки соединений формулы (I).

Свободные основания формулы (I), если желательно, можно высвобождать из их солей путем обработки с помощью сильных оснований, как гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия.

Также можно карбоновые кислоты формулы (I) (R² = Н) путем введения во взаимодействие с соответствующими основаниями превращать в их соли металлов или аммония, например, их натриевые, калиевые или кальциевые соли.

Соединения формулы (I) содержат один или несколько хиральных центров и поэтому могут находиться в рацемической или оптически активной форме. Полученные рацематы можно разделять на энантиомеры механически или химически само по себе известными способами. Предпочтительно из рацемической смеси путем введения ее во взаимодействие с оптически активным разделительным средством образуются диастереомеры. В качестве разделительных средств пригодны, например, оптически активные кислоты, как D - и L - формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты или различных оптически активных камфорсульфокислот, как - камфорсульфокислота. Предпочтительно также осуществлять разделение энантиомеров с помощью заполненной оптически активным разделительным средством (например, как динитробензоил-фенил-глицин) колонки; в качестве растворителя пригодна, например, смесь гексана с изопропанолом и ацетонитрилом, например, в объемном соотношении 82:15:3.

Естественно, также можно получать оптически активные соединения формулы (I) согласно вышеописанным методам тем, что применяют исходные вещества (например, таковые формулы (II)), которые уже оптически активны.

Соединения формулы (I) также могут находиться в таутомерных формах. Все эти таутомеры входят в изобретение.

Новые соединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли