1-метилкарбапенем или его фармакологически приемлемые соли, композиция, способ предупреждения или лечения бактериальных инфекций

1-метилкарбапенем или его фармакологически приемлемые соли, композиция, способ предупреждения или лечения бактериальных инфекций

Реферат

 

Изобретение относится к (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-2-[(2S, 4S)-2-[(3R)-3-метиламинометилпирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио]-1-карбапен-2-ем-3-карбоновой кислоте или его фармацевтически приемлемым солям, способу лечения фармацевтической композицией на его основе. 1-Метилкарбапенем заданной структуры обладает антибактериальной активностью в сочетании с низкой нефротоксичностью, не инактивируется в организме бета-лактамазами и дегидропентагидазой-1 и не кумулируется в почках. 3 с.п. ф-лы, 5 табл.

Изобретение относится к 1-метилкарбапенемовым соединениям, обладающим высокой антибактериальной активностью, их фармакологически приемлемым солям или их производным; к композициям для предупреждения или лечения бактериальных инфекций, содержащим любое одно из указанных соединений, солей и производных в качестве эффективного компонента; к применению указанных соединений, солей или производных для получения лекарственного средства, используемого для предупреждения или лечения бактериальных инфекций; к способу предупреждения или лечения бактериальных инфекций, включающему введение фармакологически эффективного количества любого из указанных соединений, солей и производных в организм теплокровных животных; и к способам получения указанных соединений, солей или производных.

Производные тиенамицина, являющиеся карбапенемовыми антибиотиками, обладают высокой антибактериальной активностью, но химически низкоустойчивы и теряют активность вследствие разложения дегидропептидазой I, которая является ферментом, присутствующим в организме человека, что объясняет их низкую скорость восстановления в моче [H. Kropp et а1., Antimicrob. Agents Chemother., 22, 62 (1982); S.R.Norrby et al., там же, 23, 300 (1983)]. Кроме того, бывает, что у некоторых видов экспериментальных животных они проявляют нефротоксичность. Из производных тиенамицина уже использовали имипенем в виде смеси с циластатином, который является ингибитором дегидропептидазы I, а панипенем был выпущен на рынок в виде смеси с бетамипроном, являющимся ингибитором переноса органических анионов. Затем было обнаружено, что введение метильной группы в положение 1 карбапенемового скелета повышает химическую устойчивость и устойчивость против дегидропептидазы I, после чего на рынок поступили производные карбапенема, пригодные для применения в качестве препарата с одним единственным активным компонентом, такие как меропенем (патент США N 5122604). Однако частое применение производных 1-метилкарбапенема, таких как меропенем, в клинической практике привело к тому, что стали появляться устойчивые к нему штаммы у Pseudomonas aeruginosa и тому подобного.

Поэтому существует растущая потребность в средствах, обладающих более высокой и хорошо сбалансированной антибактериальной активностью против широкого круга бактерий, включая штаммы Pseudomonas aeruginosa, устойчивые к меропенему, и не проявляющих нефротоксичность. Производные 1-метилкарбапенема, синтезированные для удовлетворения вышеуказанной потребности, раскрыты в заявках (Kokai) на патент Японии N Hei 5-310740, N Hei 5-339269, N Hei 6-172356 и N Hei 6-199860.

Создатели настоящего изобретения провели исследования с целью устранения указанных выше недостатков производных 1- метилкарбапенема. В результате было найдено, что по сравнению с обычными производными 1-метилкарбапенема соединения (I) по настоящему изобретению обладают более высокой антибактериальной активностью, более устойчивы по отношению к дегидропептидазе I, имеют повышенные скорости восстановления в моче и более хороши по фармакокинетике, например, в отношении периода полураспада в крови. Было также обнаружено, что соединения (I) по настоящему изобретению имеют низкую нефротоксичность и потому эффективны в качестве антибактериального средства, применяемого для лечения или предупреждения (особенно лечения) бактериальных инфекций.

В заявках (Kokai) на патент Японии N Hei 5-310740, N Hei 5-339269 и N Hei 6-172356 раскрыты содержащие 3-(аминометил)пирролидин соединения [соединение, представленное формулой (I), где R¹, R² и R³ одновременно представляют водород, и тому подобное], но в них ничего не говорится о получении соединений, относящихся к настоящему изобретению и имеющих заместитель у аминовой части 3-(аминометил)пирролидиновой группы.

В соответствии с настоящим изобретением предлагаются 1-метилкарбапенемовые соединения, обладающие высокой антибактериальной активностью, их фармакологически приемлемые соли или производные; композиции для предупреждения или лечения бактериальных инфекций, содержащие любое одно из указанных соединений, солей и производных в качестве эффективного компонента; применение указанных соединений, солей или производных для получения лекарственного средства, используемого для предупреждения или лечения бактериальных инфекций; способ предупреждения или лечения бактериальных инфекций, включающий введение фармакологически эффективного количества любого из указанных соединений, солей и производных в организм теплокровных животных; и способы получения указанных соединений, солей или производных.

Производное 1-метилкарбапенема по настоящему изобретению представлено формулой а именно представляет собой (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил]-1-метил-2-[(2S, 4S)-2-[(3R)-3- метиламинометилпирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио]-1- карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту.

Соединение (I) может быть, при необходимости, преобразовано в его "фармакологически приемлемые соли".

Примеры "фармакологически приемлемых солей" включают соли минеральных кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, фосфат, сульфат и нитрат; сульфонаты, такие как метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат и п-толуолсульфонат; соли органических кислот, такие как оксалат, тартрат, цитрат, малеат, сукцинат, ацетат, бензоат, манделат, аскорбат, лактат, глюконат и малат; соли аминокислот, такие как соль глицина, соль лизина, соль аргинина, соль орнитина, глутамат и аспартат; неорганические соли, такие как соль лития, соль натрия, соль калия, соль кальция и соль магния; и соли с органическим основанием, такие как соль аммония, соль триэтиламина, соль диизопропиламина и соль циклогексиламина; причем из указанных солей предпочтительной является гидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, оксалат, тартрат, цитрат, ацетат, лактат, глутамат, аспартат, соль натрия, соль калия, соль аммония или соль триэтиламина, более предпочтительной - гидрохлорид, сульфат, метансульфонат, цитрат, ацетат или лактат, а наиболее предпочтительной - гидрохлорид или сульфат.

Соединение (I) по настоящему изобретению может поглощать воду и образовывать продукт с абсорбированной водой или гидрат, когда его оставляют на воздухе, получают путем лиофилизации его водного раствора или перекристаллизовывают. Такие соли тоже включены в объем настоящего изобретения.

Соединения (I) по настоящему изобретению включают отдельные изомеры и смеси изомеров. Предпочтительным примером изомера является соединение, которое имеет R конфигурацию в положении 1 карбапенемового скелета, (5S,6S) конфигурацию в положениях 5 и 6, как у тиенамицина, и R конфигурацию в виде гидроксилсодержащего углерода у заместителя в положении 6.

Конфигурация (2S, 4S) соответствует 2- и 4-положениям 2-(замещенный пирролидин)-4-илтиогруппы заместителя в 2-положении карбапенемового скелета.

Нет особого ограничения на конфигурацию в 3-положении 3- (замещенный аминометил)пирролидин-1-ильной группы.

Примеры других возможных соединений формулы (I) представлены в таблице 1.

В таблице 1 Me, Et и cPr представляют, соответственно, метильную, этильную и циклопропильную группы.

Из соединений, представленных в качестве примера в таблице 1, более предпочтительными являются соединения NN 1, 3, 6, 12, 13, 16, 17, 18, 34, 35, 36, 61, 62, 77, 78, 79, 94, 95 и 96.

Из них наиболее предпочтительными являются соединения под следующими конкретными химическими названиями: стереоизомеры соединения N 1: (1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-2-[(2S,4S)-2- [(3R)-3-метиламинометилпирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио]-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение примера 3) (1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-2- [(2S,4S)-2-[(3S)-3-метиламинометилпирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио]-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение примера 5) стереоизомеры соединения N 3: (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3- (2-гидроксиэтиламинометил)пирролидин-1-илкарбонил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3- (2-гидроксиэтиламинометил)пирролидин-1-илкарбонил] -1-метил-1- карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение примеpa 13) стереоизомеры соединения N 6: (1R, 5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(карбамоилметиламинометил) пирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио] -6-[(1R) -1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение примера 14) (1R, 5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(карбамоилметиламинометил) пирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1- гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота стереоизомеры соединения N 12: (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(аминоэтиламинометил)- пирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио]-6-[(1R) -1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (1R, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(аминоэтиламинометил) пирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1- гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота стереоизомеры соединения N 13: (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(2-N-метиламино) этиламинометил)пирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2- ем-3-карбоновая кислота (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-N-метиламино) этиламинометил)пирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен- 2-ем-3-карбоновая кислота стереоизомеры соединения N 16: (IR, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2- [(3R)-3- формимидоиламинометилпирролидин-1-илкарбонил] пирролидин- 4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновая кислота (соединение примера 23) (1R, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3- формимидоиламинометилпирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1- карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота стереоизомеры соединения N 17: (1R, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3- ацетимидоиламинометилпирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение примера 8) (1R, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3- aцетимидoилaминoметилпирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение примера 10) стереоизомеры соединения N 18: (1R, 5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-гуанидинометилпирролидин-1- илкарбонил] пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1- метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение примера 7) (1R, 5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-гуaнидинoметилпиppoлидин-1- илкарбонил] пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение примера 11) стереоизомеры соединения N 34: (1R, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-N-метил-N- формимидоиламинометилпирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение примера 21) (1R, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-N-метил-N- формимидоиламинометилпирролидин-1-илкарбонил]пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота стереоизомеры соединения N 35: (1R, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-N-метил-N- ацетимидоиламинометилпирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение примера 20) (1R, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-N-метил-N- ацетимидоиламинометилпирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота стереоизомеры соединения N 36: (1R, 5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(1-метилгуанидинометил) пирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение примера 19) (1R, 5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(1-метилгуанидинометил) пирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио]-6-[(1R)-1- гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота стереоизомеры соединения N 61: (1R, 5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R) -3-аминометилпирролидин-1-илкарбонил]-1-метилпирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение примера 1) (1R, 5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S) -3-aминoметилпиppoлидин-1-илкарбонил]-1-метилпирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновая кислота (соединение примера 2) стереоизомеры соединения N 62: (1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-2-[(2S,4S)-2-[(3R) -3-метиламинометилпирролидин-1-илкарбонил] -1- метилпирролидин-4-илтио] -1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение примера 4) (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-2-[(2S,4S)-2- [(3S)-3-метиламинометилпирролидин-1-илкарбонил] -1-метилпирролидин-4-илтио]-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение примера 6) стереоизомеры соединения N 77: (1R, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3- формимидоиламинометилпирролидин-1-илкарбонил]-1-метилпирролидин- 4-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновая кислота (соединение примера 26) (1R, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3- формимидоиламинометилпирролидин-1-илкарбонил]-1-метилпирролидин -4-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновая кислота стереоизомеры соединения N 78: (1R, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3- ацетимидоиламинометилпирролидин-1-илкарбонил]-1-метилпирролидин- 4-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновая кислота (соединение примера 25) (1R, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-ацетимидоиламинометилпирролидин -1-илкарбонил]-1-метилпирролидин-4-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота стереоизомеры соединения N 79: (1R, 5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-гуанидинометилпирролидин-1- илкарбонил] -1-метилпирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1- гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение примера 24) (1R, 5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-гуaнидинoметилпиppoлидин-1 -илкарбонил] -1-метилпирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота стереоизомеры соединения N 94: (1R, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-N-метил-N- формимидоиламинометилпирролидин-1-илкарбонил] -1-метилпирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение примера 29) (1R, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-N-метил-N- формимидоиламинометилпирролидин-1-илкарбонил] -1- метилпиppoлидин-4-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1- карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота стереоизомеры соединения N 95: (1R, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-N-метил-N- ацетимидоиламинометилпирролидин-1-илкарбонил] -1-метилпирролидин- 4-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота (соединение примера 28) (1R, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-N-метил-N- ацетимидоиламинометилпирролидин-1-илкарбонил] -1-метилпирролидин-4- илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота стереоизомеры соединения N 96: (1R, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-(1-метилгуанидинометил) пирролидин-1-илкарбонил] -1-метилпирролидин-4-илтио] -6-[(1R) -1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновая кислота (соединение примера 27) (1R, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-(1-метилгуанидинометил) пирролидин-1-илкарбонил] -1-метилпирролидин-4-илтио]-6-[(1R)-1- гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота.

Производные 1-метилкарбапенема по настоящему изобретению, представленные формулой (I), могут быть получены путем осуществления взаимодействия карбаменема формулы (II): (где R^L представляет уходящую группу и R⁵ представляет карбоксизащитную группу) с производным меркаптопирролидина формулы (III): (где R²p представляет аминозащитную грурппу или имеет такое же значение, как описанное в R¹, R²p представляет аминозащитную группу или имеет такое же значение, как описанное в R², за исключением того, что амино-, гидрокси- или иминогруппа, содержащаяся в R², может быть защищенной, R³p представляет аминозащитную группу или имеет такое же значение, как описанное в R³, за исключением того, что амино-, гидрокси- или иминогруппа, содержащаяся в R³, может быть защищенной) и затем удаления защитной группы, если это необходимо. Кроме того, они могут быть, при необходимости, преобразованы в их фармакологически приемлемые соли или производные.

Соединения (I) по настоящему изобретению могут быть получены способами A или B (см. в конце описания).

В приведенных выше формулах R¹, R², R³, R¹p, R²p и R³p имеют такие же значения, как описанные выше, и R⁵ представляет карбоксизащитную группу.

Защитная группа гидроксильной, амино- или иминогруппы, содержащейся в R¹p, R²p или R³p, представляет собой защитную группу, обычно используемую в области химии органического синтеза (Greene & Wuts, Protectivе Groups in Organic Synthesis, 2-ое издание, 1991, John Wiley & Sons, Inc.). Предпочтительные примеры включают бензильную группу, которая может иметь заместитель, такую как бензил и 4-нитробензил; бензилоксикарбонильную группу, которая может иметь заместитель, такую как бензилоксикарбонил и 4-нитробензилоксикарбонил; или аллилоксикарбонильную группу, которая может быть замещенной в положении 2, такую как аллилоксикарбонил, 2-хлораллилоксикарбонил и 2-метилаллилоксикарбонил; причем из указанных групп более предпочтительной является 4-нитробензильная или 4-нитробензилоксикарбонильная группа.

"Карбоксизащитная группа" в R⁵ представляет собой защитную группу, обычно используемую в области химии органического синтеза (Greenе & Wuts, Protectivе Groups in Organic Synthesis, 2-ое издание, 1991, John Wiley & Sons, Inc.). Примеры включают C_1-4 алкильную группу, такую как метил, этил или трет-бутил; бензильную группу, которая может иметь заместитель, такую как бензил, 4-метоксибензил, 4-нитробензил или 2-нитробензил; бензгидрильную группу; аллильную группу, которая может иметь заместитель в положении 2, такую как аллил, 2-хлораллил или 2-метилаллил; галогенэтильную, такую как 2,2,2-трихлорэтил, 2,2-дибромэтил или 2,2,2-трибромэтил; или 2-триметилсилилэтильную труппу; причем из указанных групп более предпочтительной является 4-нитробензильная или бензильная группа.

R⁶ представляет C_1-4 алкансульфонильную группу, такую как метансульфонил, трифторметансульфонил, этансульфонил, пропансульфонил, изопропансульфонил или бутансульфонил; C_6-10 арилсульфонильную группу, такую как фенилсульфонил, толилсульфонил или нафтилсульфонил; ди-(C_1-6-алкил) фосфорильную группу, такую как диметилфосфорил, диэтилфосфорил, дипропилфосфорил, диизопропилфосфорил, дибутилфосфорил, дипентилфосфорил или дигексилфосфорил; или ди(C_6-10арил) фосфорильную группу, такую как дифенилфосфорил или дитолилфосфорил; причем из указанных групп предпочтительной является дифенилфосфорильная группа.

R⁷ представляет C_1-4 алкильную группу, такую как метил, этил, пропил или изопропил; галоген-(C_1-4алкильную) группу, такую как фторметил, хлорметил, фторэтил, хлорэтил, фторпропил, дифторметил, дифторэтил, дихлорэтил, трифторметил или трифторэтил; 2-ацетиламиноэтильную группу; 2-ацетиламиновинильную группу; C_6-10 арильную группу, такую как фенил или нафтил, которая может иметь заместители (указанная арильная группа может иметь один-три заместителя. Они одинаковы или отличаются друг от друга, и каждый заместитель описан ниже. Примеры включают атом галогена, такого как фтор, хлор или бром, C_1-4 алкильную группу, такую как метил, этил, пропил и изопропил; С_1-4 алкоксигруппу, такую как метокси, этокси, пропокси и изопропокси; (С_1-4алкокси) карбонильную группу, такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил; карбамоильную группу; моно- или ди-(С_1-4-алкил) карбамоильную группу; нитрогруппу; гидроксильную группу и цианогруппу); или гетероарильную группу, которая имеет один или два атома азота, такую как пиридил или пиримидинил, и может иметь заместители (указанная гетероарльная группа может иметь один-три заместителя. Они одинаковы или отличаются друг от друга и каждый включает атом галогена и C_1-4 алкильную группу, которые уже указаны выше в качестве примеров заместителя для арильной группы).

Между прочим, примеры уходящей группы R^L включают группу формулы -OR⁶ или -S(O)R⁷.

В способе A соединение (I) получают путем осуществления взаимодействия соединения формулы (IV) с сульфонилирующим или фосфорилирующим агентом в присутствии основания с получением соединения формулы (V) (стадия A1); осуществления взаимодействия соединения (V) с соединением формулы (III) в присутствии основания с получением соединения формулы (VI) (стадия A2) и, наконец, удаления защитных групп из соединения формулы (VI) (стадия A3). Каждая стадия описана ниже.

(Стадия A1) На стадии A1 соединение формулы (V) получают путем осуществления взаимодействия соединения формулы (IV) с сульфонилирующим или фосфорилирующим агентом в инертном растворителе в присутствии основания.

Примеры сульфонилирующего агента включают C_1-4 алкансульфоновые ангидриды, такие как метансульфоновый ангидрид, трифторметансульфоновый ангидрид и этансульфоновый ангидрид; и C_6-10 арилсульфоновые ангидриды, такие как бензолсульфоновый ангидрид и п-толуолсульфоновый ангидрид; причем из них предпочтительным является п-толуолсульфоновый ангидрид.

Примеры фосфорилирующего агента включают ди(C_1-4алкил) фосфорилгалогениды, такие как диметилфосфорилхлорид и диэтилфосфорилхлорид; и ди(C_6-10арил) фосфорилгалогениды, такие как дифенилфосфорилхлорид и дифенилфосфорилбромид; причем из них предпочтительным является дифенилфосфорилхлорид.

Нет особого ограничения на природу используемого растворителя, лишь бы он не оказывал вредного влияния на реакцию. Примеры подходящих растворителей включают галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и хлороформ; нитрилы, такие как ацетонитрил; амиды, такие как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид; сложные эфиры, такие как этилацетат и метилацетат; и простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, терагидрофуран и диоксан, причем из указанных растворителей предпочтительным является ацетонитрил, N,N-диметилформамид или тетрагидрофуран, а наиболее предпочтительным - ацетонитрил.

Нет особого ограничения на природу используемого основания, лишь бы оно не оказывало вредного влияния на другую часть соединения, в частности -лактамовое кольцо. Предпочтительные примеры основания включают органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин и 4-диметиламинопиридин, из которых более предпочтительным является диизопропилэтиламин.

Хотя на температуру реакции не налагают особого ограничения, но желательно проводить реакцию при относительно низкой температуре, чтобы подавить побочные реакции. Обычно реакцию проводят при температуре от -20^oC до 40^oC (предпочтительно от -10^oC до 20^oC). Время реакции, в основном, зависит от температуры реакции или природы реагентов, но находится в пределах от 10 минут до 5 часов (предпочтительно от 15 минут до 1 часа).

По окончании реакции полученное на данной стадии соединение (V) выделяют из реакционной смеси известным методом. Например, к реакционной смеси или к остатку, полученному путем отгонки из реакционной смеси растворителя, добавляют не смешивающийся с водой органический растворитель с последующими промывкой водой и отгонкой органического растворителя. При необходимости, полученное соединение может быть дополнительно очищено известным методом, например путем перекристаллизации, переосаждения или хроматографии. При желании, полученное соединение (V) можно подвергнуть последующей реакции (стадия А2) без выделения из реакционной смеси.

(Стадия A2) На стадии A2 соединение формулы (VI) получают путем осуществления взаимодействия соединения (V) с производным меркаптопирролидина формулы (III) в инертном растворителе в присутствии основания.

Нет особого ограничения на природу используемого растворителя, лишь бы он не оказывал вредного влияния на реакцию. Примеры подходящих растворителей включают галогенированые углеводороды, такие как метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и хлороформ; нитрилы, такие как ацетонитрил; амиды, такие как N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид; сложные эфиры, такие как этилацетат и метилацетат; и простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан, причем из указанных растворителей предпочтительным является ацетонитрил, N,N-диметилформамид или тетрагидрофуран, а более предпочтительным - ацетонитрил.

Хотя нет особого ограничения на природу основания, используемого на данной стадии, но предпочтительные примеры включают органические амины, такие как триэтиламин и диизопропилэтиламин, и неорганические основания, такие как карбонат калия и карбонат натрия, причем из указанных оснований более предпочтительным является диизопропилэтиламин.

Хотя на температуру реакции не налагают особого ограничения, обычно реакцию проводят при температуре от -20^oC до 40^oC (предпочтительно от -10^oC до 20^oC). Время реакции находится в пределах от 30 минут до 108 часов (предпочтительно от 1 до 18 часов).

По окончании реакции полученное на данной стадии соединение (VI) выделяют из реакционной смеси известным методом. Например, к реакционной смеси или к остатку, полученному путем отгонки из реакционной смеси растворителя, добавляют не смешивающийся с водой органический растворитель с последующими промывкой водой и отгонкой органического растворителя. При необходимости, полученное соединение может быть дополнительно очищено известным методом, например путем перекристаллизации, переосаждения или хроматографии. При желании, полученное соединение (VI) можно подвергнуть последующей реакции (стадия A3) без выделения из реакционной смеси.

(Стадия A3) На стадии A3 соединение (VI) преобразуют в соединение (I) путем удаления защитных групп из соединения (VI).

Метод удаления защитной группы зависит от ее природы, но обычно защитную группу удаляют методом, традиционно используемым в области химии органического синтеза (Greenе & Wuts, Protectivе Groups in Organic Synthesis, 2-ое издание, 1991, John Wiley & Sons, Inc.).

(1) Когда защитная группа R⁵ представляет собой, например бензильную группу, которая может иметь заместитель, такую как бензил или 4-нитробензил, или бензгидрильную группу, и когда защитная группа гидроксильной, амино- или иминогруппы, содержащейся в R¹p, R²p или R³p, представляет собой бензильную группу, которая может иметь заместитель, такую как бензил или 4-нитробензил, или бензилоксикарбонильную группу, которая может иметь заместитель, защитная группа может быть удалена путем осуществления взаимодействия с восстанавливающим агентом, таким как комбинация водорода с катализатором гидрирования или сульфид щелочного металла.

Примеры восстанавливающего агента включают комбинации водорода с катализатором гидрирования, таким как палладий на угле, и сульфиды щелочных металлов, такие как сульфид натрия и сульфид калия, причем из них предпочтительным является комбинация водорода с палладием на угле.

Нет особого ограничения на природу используемого растворителя, лишь бы он не оказывал вредного влияния на реакцию, но предпочтительными являются спирты, такие как метанол и этанол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан, и смеси указанных органических растворителей и воды.

Температура реакции обычно находится в пределах от 0^oC до 50^oC (предпочтительно от 10^oC до 40^oC). Время реакции pависит от природы исходного соединения и восстанавливающего агента, но обычно находится в пределах от 5 минут до 12 часов (предпочтительно от 30 минут до 4 часов).

По окончании реакции соединение (I) выделяют из реакционной смеси известным методом. Например, полученное соединение может быть выделено путем отфильтровывания из реакционной смеси нерастворимого материала с последующей отгонкой растворителя.

(2) Когда защитная группа R⁵ представляет собой аллильную группу, которая может быть замещенной в положении 2, такую как аллил, 2-хлораллил или 2-метилаллил, и когда защитная группа гидроксильной группы, аминогруппы или иминогруппы, содержащейся в R¹p, R²p или R³p, представляет собой аллилоксикарбонильную группу, которая может быть замещенной в положении 2, такую как аллилоксикарбонил, 2-хлораллилоксикарбонил или 2-метилаллилоксикарбонил, защитные группы могут быть удалены путем осуществления взаимодействия с агентом для снятия защиты, например палладий-гидридом триалкилолова, таким как бис(трифенилфосфин)палладий-гидрид хлорид трибутилолова или тертакис(трифенилфосфин) палладий-гидрид трибутилолова, или палладий-соль щелочного металла органической карбоновой кислоты, такой (соль) как тетракис(трифенилфосфин)палладий-2-этилгексаноат калия или тетракис(трифенилфосфин) палладий-2-этилгексаноат натрия.

Предпочтительные агенты для снятия защиты включают бис(трифенилфосфин)палладий-гидрид хлорид трибутилолова и тетракис(трифенилфосфин)палладий-2-этилгексаноат калия.

Нет особого ограничения на природу используемого растворителя, лишь бы он не оказывал вредного влияния на реакцию. Примеры включают галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и 1,2-дихлорэтан, сложные эфиры, такие как этилацетат, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан и 1,2-диметоксиэтан, нитрилы, такие как ацетонитрил, спирты, такие как метанол, этанол и пропанол, и вода, и их смеси, причем из указанных растворителей предпочтительными являются метиленхлорид, этилацетат и их смеси.

Хотя на температуру реакции не налагают особого ограничения, обычно реакцию проводят при температуре от -20^oC до 100^oC (предпочтительно от 0^oC до 60^oC). Время реакции обычно находится в пределах от 30 минут до 48 часов (предпочтительно от 30 минут до 12 часов).

По окончании реакции соединение (I) выделяют из реакционной смеси известным методом. Например, отфильтровывают из реакционной смеси нерастворимый материал, выпавший в осадок в результате реакции, и затем отгоняют растворитель с получением соединения (I).

(3) Когда защитная группа R⁵ представляет собой галогенэтильную группу, такую как 2,2-дибромэтил или 2,2,2-трихлорэтил, защитная группа может быть удалена путем осуществления взаимодействия с восстанавливающим агентом, таким как комбинация металла, такого как цинк, с кислотой, такой как уксусная кислота или хлороводородная кислота.

Предпочтительные примеры восстановителя включают комбинацию цинка с уксусной кислотой.

Нет особого ограничения на природу используемого растворителя, лишь бы он не оказывал вредного влияния на реакцию. Предпочтительные примеры включают спирты, такие как метанол и этанол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан, алифатические кислоты, такие как уксусная кислота, и смеси указанных органических растворителей и воды.

Температура реакции обычно находится в пределах от 0^oC до 40^oC (предпочтительно от 10^oC до 30^oC). Время реакции зависит от природы исходного соединения и восстанавливающего агента, но обычно находится в пределах от 5 минут до 12 часов (предпочтительно от 30 минут до 4 часов).

По окончании реакции соединение (I) выделяют из реакционной смеси известным методом. Например, полученное соединение может быть выделено путем отфильтровывания из реакционной смеси нерастворимого материала с последующей отгонкой растворителя.

При необходимости полученное соединение (I) может быть очищено известным методом, например путем перекристаллизации, препаративной тонкослойной хроматографии или колоночной хроматографии.

С другой стороны, способ B является другим способом получения соединения (I). В частности, соединение формулы (VII) подвергают взаимодействию с соединением формулы (III) в присутствии основания с получением соединения формулы (VI) (стадия B1) и затем удаляют защитные группы в соединении (VI) с получением соединения (I) (стадия B2). Исходное соединение формулы (VII), используемое в этом способе синтеза, получают способом, раскрытым в заявке Kokai N SHO 62-30781 на патент Японии. Ниже дается описание каждой стадии.

(Стадия B1) На стадии B1 получают соединение формулы (VI) путем осуществления взаимодействия соединения (VII) с производным (III) меркаптопирролидина в инертном растворителе в присутствии основания.

Нет особого ограничения на природу используемого растворителя, лишь бы он не оказывал вредного влияния на реакцию. Примеры подходящих растворителей включают тетрагидрофуран, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид, воду и их смеси, из которых предпочтительным является ацетонитрил.

Нет особого ограничения на природу используемого основания, лишь бы оно не оказывало вредного влияния на другую часть соединения, в частности -лактамное кольцо. Предпочтительные примеры основания включают органические основания, такие как диизопропилэтиламин, триэтиламин, N-метилпиперидин и 4-диметиламинопиридин, и неорганические основания, такие как карбонат калия и бикарбонат натрия, из которых предпочтительным является диизопропилэтиламин.

Хотя на температуру реакции не налагают особого ограничения, но является предпочтительным проводить реакцию при относительно низкой температуре, чтобы подавить побочные реакции. Обычно реакцию проводят при температуре от -20^oC до 40^oC (предпочтительно от -10^oC до 20^oC).

Время реакции, в основном, зависит от температуры реакции или природы реагентов, но обычно находится в пределах от 15 минут до 75 часов (предпочтительно от 30 минут до 18 часов).

По окончании реакции полученное на данной стадии соединение (VI) выделяют из реакционной смеси известным методом. К реакционной смеси или к остатку, полученному путем отгонки из реакционной смеси растворителя, добавляют не смешивающийся с водой органический растворитель с последующими промывкой водой и отгонкой органического растворителя. При необходимости, полученное соединение может быть дополнительно очищено известным методом, например, путем перекристаллизации, переосаждения или хроматографии. При необходимости, полученное соединение (VI) можно подвергнуть последующей реакции (стадия B2) без выделения из реакционной смеси.

(Стадия B2) На стадии B2 соединение (I) полчают путем удаления защитных групп из соединения (VI).

Эту стадию можно проводить так же, как описано в стадии A3 способа A.

1-Метилкарбапенем формулы (I), полученный способом A или B, может быть преобразован в его фармакологически приемлемую соль или производное (предпочтительно сложноэфирное производное) методом, известным в области -лактамных антибиотиков.

Между прочим, меркаптопирролидин (IV), используемый в качестве исходного материала в каждом из способов A и B, может быть получен известным способом, например способами, описанными в I.Kawamoto et al., Synlett, 575 (1995), заявке Kokai N Hei 2-28180 на патент Японии, заявке Kokai N Hei 2-3687 на патент Японии, заявке Kokai N Hei 4-211083 на патент Японии или заявке Kokai N Hei 5-339269 на патент Японии.

Соединение формулы (I) и их фармакологически приемлемые соли по настоящему изобретению обладают сильной и хорошо сбалансированной антибактериальной активностью против широкого круга бактерий, включающего грамположительные бактерии, такие как Staphylococcus aureus и Bacillus subtilis, грамотрицательные бактерии, такие как Escherichia coli, вид Shidella, Klebsiella penumoniae, вид Proteus, вид Serratia, вид Enterobacter и Pseudomonas aeruginosa, и анаэробы, такие как Bacteroides fragilis. Они также проявляют высокую антибактериальную активность против Pseudomonas aeruginosa, обладающих резистентностью к меропенему. Кроме того, соединения (I) по настоящему изобретению проявляют высокую устойчивость против -лактамаз и против дегидропептидазы-I и высокую скорость восстановления в моче. И еще, соединения (I) по настоящему изобретению проявляют прекрасную кинетику in vivo, например, в отношении периода полураспада в крови и относительно свободны от нефротоксичности. Судя по этим достоинствам, они являются прекрасными антибиотиками.

По сравнению с аминометильными соединениями [соединения, представленные формулой (I), где R¹, R² и R³ представляют атомы водорода; Соединение A и соединение B, раскрытые в заявке Kokai N Hei 5-310740] соединения (I), имеющие заместитель по аминогруппе, обладают более высокой активностью против Pseudomonas aeruginosa, лучшей кинетикой in vivo и более низкой нефротиксичностью.

Таким образом, соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли или производные по настоящему изобретению являются