Противопаразитарные маркфортины и парагерквамиды

Противопаразитарные маркфортины и парагерквамиды

Реферат

 

Описываются новые соединения - 15-алкил-14-гидроксисоединения формулы III, где n₁ = 1 - 3. Они могут быть использованы в качестве противопаразитарных средств. 11 с. и 9 з.п. ф-лы, 15 ил.

Изобретение относится к замещенным маркфортинам и парагерквамидам, которые могут быть использованы в качестве противопаразитарных средств.

2. Описание предшествующего уровня техники Маркфортины являются известными соединениями (см. Journal of the Chemical Society Chemical Communications, 601-602 (1980) для маркфортина A; и Tetrahedron Letters, 22, 1977-1980 (1981) для маркфортинов B и C). Эти соединения представляют собой продукты метаболизма грибков Penicillium roqueforti. Маркфортины имеют структуру, родственную структуре парагерквамидов, которые также являются известными соединениями.

Парагерквамиды раскрываются в Tetrahedron Letters, 22, 135-136 (1981) и Journal of Antibiotics, 44, 492-497 (1991). В патентах США 4866060 и 4923867 раскрывается использование маркфортинов A, B и C и некоторых их производных для лечения и предупреждения паразитарных болезней у животных.

В WO 92/22555 (опубликованном 23 декабря 1992) описано производное маркфортина или парагерквамида (т. е. частичная формула (III)), замещенное в положении 14 метилом или метилом и гидрокси, однако в этой работе не описан способ получения таких соединений 14-метил-14- гидроксимаркфортина.

В Journal of Antibiotics, 43, 1380-1386 (1990) раскрывается парагерквамид A, который имеет следующую структуру: Маркфортин A имеет следующую структуру: Маркфортин B имеет следующую структуру: Маркфортин C имеет следующую структуру: Маркфортин D имеет следующую структуру: В WO 91/09961 (опубликованном 11 июля 1991) раскрываются производные маркфортина и парагерквамида и их 12a-N-оксиды, а также получение VM 29919 (парагерквамида) и VM 55596 (12a-N-оксида парагерквамида) inter alia из Penicillium Sp. IMI 332995.

В патенте США 4873247 раскрываются производные парагерквамида и штамм MF 5123 Penicillium charlessi (АТСС 20841), используемый для продуцирования парагерквамида. В патенте 4978656 (а также в EP 390532-A, EP-301742-A) раскрываются различные синтетические производные парагерквамида, а также получение парагерквамида из MF 5123 Penicillium charlessi (АТСС 20841).

В Международной публикации WO 92/22555 (опубликованной 23 декабря 1992) в общих чертах раскрываются соединения 14-гидроксимаркфортина и способ использования 14-гидрокси-14-метилмаркфортинов для продуцирования противопаразитарных лекарственных средств. Однако в этой публикации не приводится описания каких-либо способов получения соединений 14-гидроксимаркфортина или 14-гидрокси-14-метилмаркфортина.

В Международной публикации WO 94/29319 раскрываются 14-замещенных маркфортина и их производные.

15-Алкил-14-гидроксисоединения (III), где n₁ = 0, являются известными соединениями, см. Международную публикацию WO 94/29319.

Краткое описание изобретения Раскрываются 15-алкил-14-гидроксисоединения формулы (III), где n₁ = 1-3, их N-оксиды и фармацевтически приемлемые соли.

Также раскрываются фторсоединения формулы (VIII), где n₂ = 0-3, их N-оксиды и фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, раскрываются 15-алкил-16-гидроксисоединения формулы (X), где n₁ = 0-3, их N-оксиды и фармацевтически приемлемые соли.

Раскрываются также соединения парагерквамида B формулы (XIII), где n₁ = 0-3, их N-оксиды и фармацевтически приемлемые соли.

Раскрывается 14,15-дегидро-16-оксопарагерквамид B.

Раскрываются также 2-дезоксо-15-алкильные соединения формулы (XXI), где R₁₄ обозначает -H или C₁-C₄ алкил, a R₁₅ обозначает -H или C₁-C₄ алкил; их N-оксиды и фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, раскрывается 2-дезоксосоединение формулы (XXIII), которое представляет собой 2-дезоксомаркфортин A, и его фармацевтически приемлемые соли.

Помимо этого раскрываются 14-гидрокси-2-дезоксопарагерквамиды формулы (XXV), их N-оксиды и фармацевтически приемлемые соли.

Раскрываются соединения, выбранные из группы, включающей 15-этил-14-гидрокси-17-оксомаркфортин A, 14-гидрокси-15-винил-17-оксомаркфортин A, 14-гидрокси-15 -(1',2'-дигидpoкcиэтил)-17-oкcoмapкфopтин A, 14-гидрокси-15-гидроксиметил-17-оксомаркфортин A, 15-фторметил-14-гидрокси-17-оксомаркфортин A, 14,15-дегидро-15-метилмаркфортин A, 14-гидрокси-16,17-диоксо-15-метилмаркфортин A, 14-гидpoкcи-16-oкco-15-мeтилпapaгepквaмид B, 16,17- диоксомаркфортин A, 16-оксопарагерквамид B (XVI), 14-гидрокси-15-метил-17-оксомаркфортин.

Раскрываются 1,2-дегидросоединения (XXIX).

Раскрываются также 2-алкил-2-дезоксосоединения (XXXI).

Подробное описание изобретения.

Заявленные соединения получают известными способами из известных исходных соединений или из соединений, которые могут быть легко получены из известных соединений способами, хорошо известными специалистам. Новые соединения настоящего изобретения получают из известных исходных соединений с использованием известных химических реакций в новой последовательности.

В СХЕМЕ A представлен предпочтительный способ получения 15-алкил-14-гидроксисоединений (III). Исходное 14-гидрокси-,-ненасыщенное соединение (I) является известным соединением, см. Международную публикацию WO 94/2931.9. 14-гидрокси-,-ненасыщенные соединения (I) могут быть превращены в соответствующие 15-алкил-17-оксосоединения (II) посредством реакции с алкилирующими агентами, такими как реактив Гриньяра или алкилкупраты; при этом предпочтительным является реактив Гриньяра формулы CH₃-(CH₂)_n1-Mg-X₀, где n₁ = 0-3, а X₀ представляет галоген. Предпочтительно, если n₁ = 1, а X₀ представляет - Br. В предпочтительном способе 14-гидрокси-,-ненасыщенное соединение (I) подвергают реакции с бромидом этилмагния и иодидом меди (I) в условиях стандартной реакции 1,4-присоединения, в результате чего получают 15-алкил-17- оксосоединения (II). Затем 15-алкил-17-оксосоединения (II) подвергают реакции восстановления, обычно используемой специалистами для восстановления карбонильной группы, с образованием алкиленового радикала, например, реакции восстановления с использованием боран-диметилсульфидного комплекса или других восстанавливающих агентов, таких как боран-ТГФ комплекс или алюмогидрид лития. При этом в реакции восстановления предпочтительно использовать комплекс боран-диметилсульфида. В случае использования 15-алкил-14-гидроксисоединений (III), предпочтительно, если в этих соединениях n₁ = 1. 15-Алкил-14-гидроксисоединения (III), где n₁ = 0, являются известными, см. Международную публикацию WO 94/29319.

В СХЕМЕ B представлен способ получения фторсоединений формулы (VIII). 14-гидрокси- ,-ненасыщенное исходное соединение (I) превращают в соответствующее ненасыщенное соединение (IV) посредством реакции присоединения Гриньяра, аналогичной реакции, используемой для алкилирования 14- гидрокси-,-ненасыщенного соединения (I) в СХЕМЕ A, за исключением того, что вместо CH₃-(CH₂)_n1-Mg-X₀ (СХЕМА A) используют CH₂= CH-(CH₂)_n2-Mg-X₀/иодид меди, где n₂ = 0-3. Затем ненасыщенное соединение (IV) превращают в соответствующее дигидроксисоединение (V) путем окисления двойной связи ненасыщенной части C₁₅ боковой цепи посредством реакции с окисляющим агентом, таким как тетроксид осмия (каталитическое количество) и N-оксид 4-метилморфолина; при этом предпочтительным окисляющим агентом является тетроксид осмия и N-оксид 4-метилморфолина. После этого дигидроксисоединения (V) превращают в соответствующие гидроксиалкильные соединения (VI) путем окисления с последующим восстановлением. При этом предпочтительным окисляющим агентом является периодат натрия, а восстанавливающим агентом боргидрид натрия. Гидроксиалкильные соединения (VI) превращают в соответствующие фтор-оксосоединения (VII) посредством реакции с фторирующим агентом, таким как фторид тетрабутиламмония и п-толуолсульфонилфторид. Эндоциклическую двойную связь фтор-оксосоединений (VII) восстанавливают известными способами, предпочтительно, с использованием комплекса "борана-тетрагидрофурана", в результате чего получают нужное фторсоединение (VIII). При этом предпочтительными фторсоединениями (VIII) являются соединения, в которых n₂ = 1.

В СХЕМЕ C представлен способ получения 15-алкил-16- гидроксисоединений (X). Сначала хорошо известными методами с использованием трифторида диэтиламиносеры (DAST) удаляют 14- гидроксильную группу с образованием функциональной 14,15- дегидрогруппы, в результате чего получают ¹⁴-15-алкильные соединения (IX). ¹⁴-15-алкильные соединения (IX) подвергают реакции гидроксилирования с гидроксилирующим агентом, пред почтительно, диоксидом селена, в условиях нагревания с обратным холодильником в инертном растворителе, таком как п-диоксан, в результате чего получают нужные 15-алкил-16-гидроксисоединения (X). При этом предпочтительными являются такие 15-алкил-16- гидроксисоединения (X), в которых n₁ = 0.

В СХЕМЕ D представлен способ получения соединений 15-алкилпарагерквамида B (XIII). Исходные 15-алкил-14-гидрокси соединения (III) окисляют посредством реакции с кислородом в присутствии катализатора, такого как платина-на-угле, в результате чего получают соответствующие соединения 15-алкил-16,16-диоксо-маркфортина A (XI). Затем соединения 15-алкил-16,17-диоксо-маркфортина B (XI), имеющие 6-членное диоксо-кольцо, восстанавливают до соединений, имеющих 5-членное кольцо, и получают соединения 15-алкил-16-оксо-парагерквамида B (XII) путем обработки перкислотой, предпочтительно, м-хлорпербензойной кислотой. Затем 16-оксогруппу, присутствующую в соединениях 15-алкил-16-оксо-парагерквамида B (XII), удаляют с использованием восстанавливающего агента, предпочтительно, алюмогидрида лития/алюмохлорида лития, в результате чего получают нужные соединения 15-алкил-парагерквамида B (XIII). При этом предпочтительными являются такие 15-алкил-парагерквамиды B (XIII), в которых n₁ = 0.

В СХЕМЕ E представлен способ получения различных оксосоединений, таких как 16,17-диоксомаркфортин A (XV), 16- оксопарагерквамид B (XVI) и 14,15-дегидро-16-оксо-парагерквамид B (XVII), способами, описанными в Примерах 13 и 14.

В СХЕМЕ F представлены способы получения 2-дезоксо-14- гидроксисоединений (XXI) с использованием в качестве исходных соединений 14-гидрокси-,-ненасыщенных кетонов (XVIII), где R₁₄ обозначает H или C₁-C₄ алкил, a R₁₅ обозначает H или C₁-C₄ алкил. ¹⁵ -Двойную связь, присутствующую в 14-гидрокси-,-ненасыщенных амидах (XVIII), восстанавливают посредством реакции с соответствующим литиевым реагентом R₁₅-Li в присутствии бромида лития, в результате чего получают 14-гидрокси-17-оксосоединения (XIX). Если необходимо, то в процессе этой реакции C₁₅-положение может быть алкилировано. Затем 17-оксогруппу в 14-гидрокси-17-оксосоединениях (XIX) восстанавливают с использованием комплекса боран-диметилсульфида (как описано выше в СХЕМЕ A), см. Пример 15. В результате этой реакции восстановления получают 14-гидроксисоединение (XX), а также соединение, в котором 2- и 17-карбонильные группы являются восстановленными, т. е. нужное 2-дезоксо-14-гидроксисоединение (XXI).

В СХЕМЕ G представлен способ продуцирования 2-дезоксосоединений (XXIII), см. Пример 16.

В СХЕМЕ H представлен способ получения соответствующих 14-гидрокси-2-дезоксопарагерквамидов (XXV).

Альтернативно и предпочтительно, производные 2-дезоксомаркфортина (XXIII), 14-гидрокси-2-дезоксопарагерквамида B и 14-гидроксимаркфортина A (XXV) могут быть получены с выходом 40-70% способом, описанным в СХЕМЕ O. В СХЕМЕ O амид (XXVI) подвергают реакции с соответствующим алкилхлорформиатом или ангидридным производным путем обработки либо гидридом калия, либо гидридом натрия, в результате чего получают соответствующий имид (XXVII), который затем восстанавливают с использованием боргидрида натрия и получают соответствующее 2-гидроксисоединение (XXVIII). В имиде (XXVII) азот в N-1 должен быть защищен (см. R₁₇ формулы XXVII), как известно специалистам, после восстановления C-2-карбонила. Предпочтительными защитными группами являются фенил, 4-нитрофенил и трет-бутилфлуоренилметил. Затем 2-гидроксисоединение (XXVIII) подвергают снятию защиты различными методами, известными специалистам, и получают соответствующее 1,2-дегидросоединение (XXIX), которое может быть восстановлено с использованием боргидрида натрия, в результате чего получают соответствующие 2-дезоксомаркфортин (XXIII), 14-гидрокси-2-дезоксопарагерквамид B и 14-гидроксимаркфортин A (XXV) с полным выходом 40-70%. В случае, когда R₁₇ представляет трет-бутил, то 2-дезоксомаркфортин (XXIII), 14-гидрокси-2-дезоксопарагерквамид B и 14-гидроксимаркфортин A (XXV) могут быть получены более коротким способом, т. е. посредством реакции имида (XXVII) с боргидридом натрия при нагревании с обратным холодильником в глиме и диглиме.

2-Алкил-2-дезоксопараквамид A (XXXI) получают из соответствующего 1,2-дегидромаркфортина A (XXIX) посредством реакции с подходящим алкиллитиевым реагентом способом, известным специалистам. Противопаразитарными соединениями являются 15-алкил-14-гидроксисоединения (III), фторсоединения (VIII), 15-алкил-16- гидроксисоединения (X), 15-алкилпарагерквамид B (XIII), 2-дезоксо- 14-гидроксисоединения (XXI), 2-дезоксомаркфортин (XXIII), 14- гидрокси-2-дезоксопарагерквамид B и 14-гидроксимаркфортин A (XXV), 14,15-дегидро-16-оксопарагерквамид B (XVII), 1,2-дегидросоединение (XXIX) и 2-алкил-2-дезоксосоединение (XXXI), их N-оксиды и фармацевтически приемлемые соли, если таковые существуют.

Противопаразитарными соединениями являются амины, которые при взаимодействии с кислотами достаточной силы образуют кислотно-аддитивные соли. Фармацевтически приемлемыми солями являются соли неорганических и органических кислот. При этом фармацевтически приемлемые соли являются более предпочтительными, чем соответствующие свободные амины, поскольку они образуют более растворимые в воде соединения и более кристаллические соединения. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли метансульфоновой, соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной, азотной, бензойной, лимонной, винной, фумаровой, малеиновой кислот, CH₃-(CH₂)_n-COOH, где n = 0-4, HOOC-(CH₂)_n-COOH, где n определен выше.

Противопаразитарными соединениями являются амины, из которых путем взаимодействия с перкислотами, такими как м-хлорпербензойная кислота, могут быть получены соответствующие 12a-N-оксиды, известные специалистам.

Противопаразитарные соединения настоящего изобретения являются неожиданно сильнодействующими противопаразитарными средствами против эндопаразитов и эктопаразитов, особенно против гельминтов и членистоногих, вызывающих множество паразитарных болезней у человека, животных и растений.

Паразитарные болезни могут быть вызваны как эндопаразитами, так и эктопаразитами. Эндопаразитами являются такие паразиты, которые обитают внутри организма-хозяина или внутри какого-либо органа (такого как желудок, легкие, сердце, кишечник и т. п.) или просто под кожей. Эктопаразитами являются такие паразиты, которые обитают на внешней поверхности тела хозяина, но которые при этом извлекают из организма хозяина питательные вещества.

Эндопаразитарные болезни, обычно называемые гельминтозом, возникают вследствие инфекции организма хозяина паразитическими червями, именуемыми гельминтами. Гельминтоз является широко распространенным заболеванием, создающим серьезные экономические проблемы из-за заражения домашних животных, таких как свиньи, овцы, лошади, крупный рогатый скот, козы, собаки, кошки и домашняя птица. Многие из этих болезней являются следствием инфекции группой гельминтов, которые называются нематодами и которые способны заражать различные виды животных во всем мире. Эти болезни являются достаточно серьезными и часто приводят к гибели зараженных животных. Наиболее распространенные нематоды, заражающие животных, относятся к родам Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxoscaris и Parascaris. Многие паразиты являются специфическими видами (заражают только одного хозяина), а большинство из них также имеет преимущественный участок заражения животного. Так, например, нематоды рода Haemonchus и Ostertagia поражают, главным образом, желудок, а нематоды рода Nematodirus и Cooperia поражают кишечник. Некоторые паразиты предпочитают заселяться в таких органах, как сердце, глаза, легкие, кровеносные сосуды и т. п., а некоторые являются подкожными паразитами. Гельминтоз может приводить к слабости, потере веса, анемии, кишечным расстройствам, нарушению питания и к поражению других органов. Без лечения эти болезни могут привести к гибели животного.

Заражение членистоногими эктопаразитами, такими как клещи, вши, жигалки, жигалки коровьи, мухи мясные синие, блохи и т. п., также создает серьезные проблемы. Заражение этими паразитами приводит к потере крови, кожным поражениям и может препятствовать нормальному приему пищи, что может служить причиной потери веса. Заражение этими паразитами может также приводить к передаче серьезных болезней, таких как энцефалит, анаплазмоз, оспа свиней и т. п., которые являются смертельными.

Животные могут быть одновременно заражены несколькими видами паразитов, поскольку заражение одним видом паразита может ослаблять животное и делать его восприимчивым к заражению другим видом паразита. Поэтому для лечения таких болезней особенно предпочтительно использовать соединение с широким спектром активности. Противопаразитарные соединения настоящего изобретения обнаружили неожиданно высокую активность против этих паразитов, и кроме того, они также являются активными против дирофиляриоза у собак (возбудители Dirofilaria), Nematospiroides и Syphacia у грызунов, жалящих насекомых и мигрирующих личинок двукрылых насекомых, таких как Hypoderma sp. у крупного рогатого скота и Gastrophilus у лошадей.

Противопаразитарные соединения могут быть также использованы против эндо- и эктопаразитов, являющихся возбудителями паразитарных болезней человека. Примерами таких эндопаразитов, которые поражают человека, являются желудочно-кишечные паразиты рода Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris, Enterobius и т. п. Другими эндопаразитами, которые поражают человека, являются паразиты, обитающие в крови и других органах. Примерами таких паразитов могут служить филярии Wucheria, Brugia, Onchocerca и т. п., а также кишечные гельминты, находящиеся во внекишечной стадии, такие как Strongylides и Trichineila. Эктопаразитами человека являются членистоногие, такие как иксодовые клещи, блохи, вши и т. п., и так же, как в случае домашних животных, заражение этими паразитами может приводить к переносу серьезных и даже смертельных болезней. Противопаразитарные соединения настоящего изобретения обладают активностью против этих эндо- и эктопаразитов, и кроме того, они обладают также активностью против жалящих насекомых и других двукрылых насекомых, досаждающих человеку. Для перорального или парентерального введения противопаразитарные соединения могут быть использованы в дозе от 0,05 до 20 мг/кг массы тела животного.

Противопаразитарные соединения настоящего изобретения могут быть также использованы против насекомых-вредителей, обитающих в помещениях, например, таких как Blatella sp. (таракан), Tineola sp. (платяная моль), Attagenus sp. (антренус), Musca domestica (муха комнатная) и против Solenopsis Invicta (муравей Рихтера).

Кроме того, противопаразитарные соединения настоящего изобретения могут быть использованы против насекомых-вредителей культурных растений, таких как тля (Acyrthiosiphon sp. ), саранча и долгоносик хлопковый, а также против насекомых-вредителей, поражающих зерно, находящееся на хранении, таких как Tribolium sp., и против неполовозрелых стадий насекомых (например, личинок), обитающих на растительной ткани. Противопаразитарные соединения настоящего изобретения могут быть также использованы в качестве нематоцида для борьбы с почвенными нематодами, которые могут приносить вред сельскому хозяйству.

Для использования в качестве противопаразитарных средств в целях борьбы с паразитами животных соединения настоящего изобретения могут быть введены системно, либо перорально, либо путем инъекции, или местно в виде жидкого состава для пропитки, или в виде шампуня.

Для перорального введения противопаразитарные соединения настоящего изобретения могут быть использованы в виде капсул, таблеток или болюсов, пропитанных составом, либо альтернативно, они могут быть подмешаны в корм для животных. Эти капсулы, таблетки и пропитанные болюсы содержат активный ингредиент в сочетании с подходящим носителем, таким как крахмал, тальк, стеарат магния или дикальцийфосфат. Такие стандартные лекарственные формы получают путем тщательного смешивания активного ингредиента с подходящими тонко измельченными инертными ингредиентами, включая разбавители, наполнители, дезинтегрирующие агенты, суспендирующие агенты и/или связующие вещества, так что в результате такого смешивания получают однородный раствор или суспензию. Инертным ингредиентом является такой ингредиент, который не реагирует с противопаразитарными соединениями и который является нетоксичным для животного, подвергающегося лечению. Подходящими инертными ингредиентами являются крахмал, лактоза, тальк, стеарат магния, растительные камеди и масла или т. п. Количество активных и неактивных ингредиентов, содержащихся в указанных лекарственных формах, может широко варьироваться в зависимости от ряда факторов, таких как размер и вид животного, подвергающегося лечению, а также природа и тяжесть заражения. Активный ингредиент может быть также введен в виде добавки в пищу путем простого смешивания противопаразитарных соединений с кормом или путем их нанесения на поверхность пищи. Альтернативно, активный ингредиент может быть смешан с инертным носителем, и полученная композиция может быть затем либо смешана с пищей, либо непосредственно введена животному. Подходящими инертными носителями являются кукурузная мука, мука из цитрусовой пульпы, отходы ферментации, соевая крупа, сухое зерно и т. п. Активные ингредиенты тщательно смешивают с этими инертными носителями путем измельчения, размешивания, размалывания или взбалтывания так, чтобы конечная композиция содержала от 0,001 до 5,0 мас.% активного ингредиента.

Альтернативно, противопаразитарные соединения настоящего изобретения могут быть введены парентерально путем инъекции лекарственной формы, содержащей активный ингредиент, растворенный в инертном жидком носителе. Инъекция может быть внутримышечной, внутрирубцовой, внутритрахеальной или подкожной. Подходящая для инъекции лекарственная форма содержит активный ингредиент, смешанный с соответствующим инертным жидким носителем. Подходящими жидкими носителями являются растительные масла, такие как арахисовое масло, масло из семян хлопчатника, кунжутное масло и т. п., а также органические растворители, такие как кеталь в виде золя, глицеринформаль и т. п. В качестве альтернативы могут быть также использованы водные парентеральные композиции. Предпочтительными жидкими носителями являются растительные масла. Эти лекарственные формы получают путем растворения или суспендирования активного ингредиента в жидком носителе так, чтобы полученный в результате препарат содержал от 0,005 до 20% масс. активного ингредиента.

Для местного применения могут быть использованы жидкие составы или шампуни, содержащие противопаразитарные соединения настоящего изобретения в виде водного раствора или суспензии. Эти лекарственные формы обычно содержат суспендирующий агент, такой как бентонит, а в большинстве случаев, они также содержат противовспенивающее средство. Подходящие препараты содержат от 0,005 до 20 мас.% активного ингредиента. Предпочтительные препараты содержат от 0,5 до 5 мас.% противопаразитарных соединений.

Противопаразитарные соединения настоящего изобретения могут быть использованы, главным образом, в качестве противопаразитарных средств для лечения и/или предупреждения гельминтоза у домашних животных, таких как крупный рогатый скот, овцы, лошади, собаки, кошки, козы, свиньи и домашняя птица. Они могут быть также использованы для предупреждения и лечения паразитарного заражения этих животных эктопаразитами, такими как иксодовые клещи, клещи, вши, блохи и т. п. Эти соединения являются также эффективными при лечении паразитарных заражений человека. Для лечения таких заражений, противопаразитарные соединения настоящего изобретения могут быть использованы отдельно, либо в комбинации друг с другом или с другими неродственными противопаразитарными средствами. Доза противопаразитарных соединений настоящего изобретения, необходимая для получения наилучшего эффекта, зависит от нескольких факторов, таких как вид и размер животного, тип и тяжесть заражения, способ введения и конкретно используемые противопаразитарные соединения. Обычно, хорошие результаты дает пероральная доза противопаразитарного соединения, составляющая от 0,005 до 50 мг на кг массы тела животного и вводимая в виде разовой дозы или в виде дробной дозы с интервалами в несколько дней. Разовая доза одного из противопаразитарных соединений обычно дает прекрасный результат, однако, для борьбы с повторным заражением или в случае заражения чрезвычайно устойчивым видом паразита, могут быть введены повторные дозы. Способы введения противопаразитарных соединений животным известны специалистам в области ветеринарии.

Противопаразитарные соединения настоящего изобретения могут быть также использованы для борьбы с насекомыми-вредителями, поражающими культурные растения на корню или в условиях хранения. В этих целях противопаразитарные соединения настоящего изобретения используют в виде растворов для опрыскивания, дустов, эмульсий и т. п. путем нанесения на растущие растения или на собранный урожай. Способы использования противопаразитарных соединений в этих целях хорошо известны специалистам по агротехнике.

Точная доза и частота введения зависят от конкретно используемых противопаразитарных соединений, конкретных условий обработки, тяжести поражения, возраста, веса и общего физического состояния пациента и других показаний для данного индивидуума, обычно принимаемых во внимание и хорошо известных специалистам; при этом доза и схема введения более точно могут быть определены путем измерения уровня или концентрации противопаразитарных соединений в крови пациента и/или реакции пациента в ответ на конкретные условия лечения.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ И УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ Ниже приводятся определения и объяснения терминов, используемых в настоящей заявке, включая описание и формулу изобретения.

I. Обозначения, используемые в формулах, и определение символов B данном описании и формуле изобретения химические формулы, представляющие различные соединения или фрагменты их молекул, могут содержать, помимо точно определенных структурных особенностей, переменные заместители. Эти переменные заместители обозначаются буквой или буквой с подстрочным индексом, например, "Z₁" или "R_i", где "i" означает целое число. Эти переменные заместители являются одновалентными или двухвалентными, то есть они представляют группу, присоединенную в формуле посредством одной или двух химических связей. Так, например, группа Zi представляет двухвалентный радикал в формуле CH₃-C(= Z₁)H. Группы R_i и R_j представляют одновалентные переменные заместители в формуле CH₃-CH₂-C(R_i)(R_j)-H. Если химические соединения описаны линейной формулой, как, например, вышеприведенные формулы, то переменные заместители, заключенные в скобки, связаны с атомом, находящимся непосредственно слева от заместителя в скобках. Если два или несколько следующих друг за другом заместителей заключены в скобки, то каждый из этих последовательных заместителей связаны с непосредственно предшествующим и расположенным слева от них атомом, который не заключен в скобки. Так, например, в вышеуказанной формуле оба R_i и R_j связаны с предшествующим атомом углерода. Кроме того, для любой молекулы с установленной системой нумерации атомов углерода, как, например, в стероидах, эти атомы углерода обозначаются C_i, где "i" означает целое число, соответствующее номеру атома углерода. Так, например, C₆ представляет положение 6 или номер атома углерода в стероидном ядре стероида, как это традиционно обозначается специалистами по стероидной химии. Аналогичным образом, "R₆" представляет переменный заместитель (одновалентный или двухвалентный) в положении C₆.

Линейные химические формулы или их части представляют атомы в линейной цепи. Символ "-" обычно означает связь между двумя атомами в цепи. Так, например, формула CH₃-O-CH₂-CH(R_i)-CH₃ представляет 2-замещенное-1-метоксипропановое соединение. Аналогично, символ "=" означает двойную связь, например, CH₂= C(R_i)-O-CH₃, а символ "" означает тройную связь, например, HCC-CH(R_i)-CH₂-CH₃ . Карбонильные группы могут быть представлены двумя путями: -CO или -C(= O)-, при этом первое обозначение предпочтительней из-за своей простоты.

Химические формулы циклических (кольцевых) соединений или их молекулярных фрагментов могут быть представлены линейно. Так, например, соединение 4-хлор-2-метилпиридин может быть выражено следующей линейной формулой: N^*= C(CH₃)-CH=CCl-CH=C^*Н, где, как это обычно принято, атомы, обозначенные звездочкой, связаны друг с другом, образуя в результате кольцо. Аналогичным образом, циклический молекулярный фрагмент 4-(этил)-1-пиперазинил может быть представлен -N^*-(CH₂)₂-N(C₂H₅)-CH₂- C^*H₂.

Жесткая циклическая (кольцевая) структура для любых соединений, рассматриваемых в настоящем описании, определяет ориентацию по отношению к плоскости кольца для заместителей, связанных с каждым атомом углерода жесткого циклического соединения. Для насыщенных соединений, которые имеют два заместителя, связанные с атомом углерода, являющимся частью циклической системы, -C(X₁)(X₂)-, два заместителя могут, быть либо в аксиальном, либо в экваториальном положении по отношению к кольцу, и эти положения могут изменяться между аксиальным и экваториальным положением. Однако положения двух заместителей по отношению к кольцу и по отношению друг к другу остается фиксированным. Один из заместителей может иногда находиться в плоскости кольца (экваториальное положение), а не выше или ниже этой плоскости (аксиальное положение), тогда как другой заместитель всегда находится "выше" первого заместителя. В структурных химических формулах, описывающих такие соединения, заместитель (X₁), который находится "ниже" другого заместителя (X₂), идентифицируется как имеющий альфа ()-конфигурацию, и его присоединение к атому углерода обозначается прерывистой линией, черточкой или пунктирной линией, т. е. символом "--", "-" или "...". Соответствующий заместитель (X₂), присоединенный "выше" другого заместителя (X₁), идентифицируется как находящийся в бета ()-конфигурации и показан сплошной линией связи с атомом углерода.

Если переменный заместитель является двухвалентным, то при определении радикала валентности могут быть взяты вместе или отдельно, либо и то, и другое. Так, например, переменный радикал R_i, связанный с атомом углерода как -C(=R_i)-, может быть двухвалентным и определен как оксогруппа (например, образующая карбонильную группу (-CO)), или как два отдельно связанных одновалентных переменных заместителя -R_i-j и -R_i-k. Если переменный двухвалентный радикал R_i определяют как состоящий из двух переменных одновалентных заместителей, то для обозначения такого двухвалентного радикала используют форму " -R_i-j: -R_i-k" или некий ее вариант. В этом случае оба -R_i-j и -R_i-k связаны с атомом углерода, образуя -C( -R_i-j)( -R_i-k)-. Так, например, если двухвалентный радикал представлен R₆, то -C(=R₆)- определяется как состоящий из двух одновалентных переменных заместителей, где эти два одновалентных заместителя являются -R_6-1: -R_6-2, ... -R_6-9: -R_6-10 и т. д. , образуя -C( -R_6-1) -R_6-2)-, ... -C( -R_6-9)( -R_6-10)-, и т. п. Аналогично, для двухвалентного радикала R₁₁, -C(=R₁₁)-, двумя переменными одновалентными заместителями являются -R_11-1: -R_11-2. Для кольцевых заместителей, для которых отдельных - и -ориентаций не существует (например, благодаря присутствию в кольце двойной углерод-углеродной связи), и для заместителя, связанного с атомом углерода, не являющегося частью кольца, также используется вышеуказанное обозначение, но при этом символы и опускаются.

Точно так же двухвалентный радикал может быть определен как два отдельных одновалентных переменных заместителя, при этом два отдельных одновалентных переменных заместителя могут быть определены как взятые вместе и образующие двухвалентный радикал. Так, например, в формуле: -C₁(R_i)H-C₂(R_j)H- (C₁ и C₂ произвольно обозначают первый и второй атом углерода, соответственно) R_i и R_j могут быть определены как взятые вместе и образующие (1) вторую связь между C₁ и C₂, либо (2) двухвалентную группу, такую как окса (-O-), и, таким образом, указанная формула описывает эпоксид. Если R_i и R_j, взятые вместе, образуют более сложную молекулярную структуру, такую как группа -X-Y-, то ее ориентация может быть такой, что C₁ в вышеуказанной формуле будет связан с X, а C₂ будет связан с Y. Таким образом, понятие "... .R_i и R_j, взятые вместе, с образованием -CH₂-CH₂-O-CO-...", означает лактон, в котором карбонил связан с C₂. Однако, если говорят, что "...R_i и R_j, взятые вместе, образуют -CO-O-CH₂-CH₂-", то обозначенная структура означает лактон, в котором карбонил связан с C₁.

Количество атомов углерода в переменных заместителях может быть указано двумя способами. В первом способе используют префикс перед назв