Новые 1н-индол-3-ацетамиды как ингибиторы spla2 и фармацевтическая композиция на их основе

Новые 1н-индол-3-ацетамиды как ингибиторы spla2 и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Изобретение относится к 1H-индол-3-ацетамидам общей формулы I, где X - кислород; R₁ выбирают из групп (i), (iii), где (i) - С₆-С₂₀-алкил, С₄-С₁₂-циклоалкил; (iii) - (CH₂)_n-(R₈₀), где n - 1-8 и R₈₀ является группой, указанной в (i); R₂ - водород, галоген, С₁-С₃-алкил, С₁-С₂-алкилтио, С₁-С₂-алкокси; из R₃ каждый независимо - водород или метил; R₄ - R₇ каждый независимо - С₁-С₁₀-алкил, С₂-С₁₀-алкенил, С₃-С₈-циклоалкил, С₁-С₁₀-алкокси, С₄-С₈-циклоалкокси, фенокси, галоген, гидрокси, карбоксил, -С(O)O(С₁-С₁₀-алкил), гидразид, гидразино, NH₂, NO₂, -C(O)NR₈₂R₈₃, где R₈₂ и R₈₃ независимо - водород, С₁-С₁₀-алкил или группа формулы а), где R₈₄ и R₈₅ независимо - водород, С₁-С₁₀-алкил; р= 1-5; z - связь, -О-, -NH-; Q - -CON(R₈₂R₈₃), -SO₃H, фенил, группа формул б), с), d), где R₈₆ независимо выбирают из водорода, С₁-С₁₀-алкила, и их фармацевтически приемлемым солям, или их эфирам, или амидам. Соединения формулы I обладают ингибирующей активностью в отношении высвобождения жирных кислот, медиируемого sPLA₂ фосфолипазой, их используют для приготовления фармацевтической композиции. Описаны промежуточные соединения для получения соединений формулы I. 7 с. и 8 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение касается принципиально новых 1H-индол-3-ацетамидов, пригодных для ингибирования высвобождения жирных кислот, контролируемого sPLA₂ в условиях, подобных септическому шоку.

Структура и физические свойства фосфолипазы A₂ человека непанкриотического происхождения (называемая здесь sPLA₂) описаны в двух статьях, а именно "Cloning and Reconbinant Expression of Phospholipase A₂ Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid"; Seilhamer, Jeffrey J.; Pruzanski, Waldemar; Vadas, Peter; Plant, Shelley; Miller, Judy A; Kloss, Jean; Johnson, Lozin R. ; The Journal of Biological Chemistry, Vol. 264, N 10, Issue of April 5, pp. 5335-5338, 1989; и "Structure and Properties of a Human Non-pancreatic Phospholipase A₂"; Kramer, Ruth M.; Hession, Catherine; Johansen, Berit; Hayes, Gretchen; McGray, Paula; Chow, E. Pingchang; Tizard, Richard; Pepinsky, R.Blake; The Journal of Biological Chemistry, Vol. 264, N 10, Issue of April 5, pp. 5768-5775, 1989; раскрытие которых включается здесь ссылками.

Полагают, что sPLA₂ является лимитирующим ферментом в каскаде арахидоновой кислоты, которая гидролизует фосфолипиды мембран. Таким образом, важно получить соединения, которые ингибируют контролируемое sPLA₂ высвобождение жирных кислот (например, арахидоновой кислоты). Такие соединения были бы ценны при общем лечении для индуцирования и/или поддержания высокого уровня sPLA₂ таких случаев, как септический шок, синдрома расстройства дыхания у взрослых, панкреатит, травма, бронхиальная астма, аллергический ринит, ревматический артрит и т.д.

Индолил-3 замещенные соединения, содержащие глиоксиамидную группу, описаны в пат. США 2825734. Этот патент касается способа получения глиоксиамидов 3-(2-амино-1-гидроксиэтил)индолов.

Пат. США N 3271416 описывает индолил-алифатические кислоты в качестве конечных агентов и промежуточных продуктов. Эти кислоты могут быть -NH₂ замещенными (смотри определение M в пункте 1) и требуют замещения в 5- или 6-положениях азот- или серосодержащими группами.

Пат. США N 2890223 и статья "The Synthesis of Tryptamines Related to Serotonin"; Elliott Shaw, J. Am. Chem. Soc. Vol. 77, 1955 (pp. 4319-4324) описывают различные производные амидов 3-индолуксусной кислоты. Эти соединения применяются для получения 5-(низший алкокси)триптаминов и, как установлено, являются полезными в плане их влияния на функцию мозга, контролируемую серотонином. Кроме того, статья "Recherches en serie indolique. VI sur tryptamines substituces"; Marc Julia, Jean Igolen, Bull. Soc. Chim. France, 1962, pp. 1060-1068 описывает некоторые индол-3-ацетамиды и их превращение в производные триптамина.

Отдельные соединения типа индолиламидов описаны в литературе пригодными для лечения артрита. Так, пат. США N 3196162, 3242162, 3242163 и 3242193 (смотри с. 3, строки 55-60, пример 56) описывают индолил алифатические кислоты, их соли, эфиры и амиды. Эти соединения тесно связаны с соединениями типа индометацина, имеют замещенную бензильную группу в 1 положении и вероятно обладают их благотворным действием ингибиторов циклооксигеназы.

Статья "Some Analogs of 1-p-Chlorobenzyl-5-methylindole-3-acetic Acid"; E. Walton, et al., J. Med. Chem. Vol. 11, 1968, pp. 1252-1255 описывает получение изомерного метилового эфира 3-(1-п-хлорбензил-5-метокси-3-метилиндол-2)-пропионовой кислоты.

Статья "2-Aryl-3-Indoleacetamides (FGIN-1): A New Class of Patent and Specific Ligands for the Mitochondrial DBI Receptor (MDR)"; E.Romeo, et al. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Vol. 262, N 3 (pp. 971-978) описывает 2-арил-3-индолацетамиды, имеющие исследовательское применение на центральной нервной системе млекопитающих.

Рассмотрено получение новых соединений и применение их для лечения болезней, индуцируемых sPLA₂.

Это изобретение является новым использованием класса соединений, известных как 1H-индол-3-ацетамиды, для ингибирования медиируемого - sPLA₂ человека высвобождения жирных кислот.

Это изобретение представляет также новый класс 1H-индол-3-ацетамидов, обладающих сильным и избирательным действием в качестве ингибиторов sPLA₂ человека.

Это изобретение дает также фармацевтические составы, содержащие 1H-индол-3-ацетамиды.

Это изобретение предлагает также метод предупреждения и лечения септического шока с использованием 1H-индол-3-ацетамидов.

Определения: 1H-индол-3-ацетамиды изобретения употребляют некоторые определяющие понятия, например следующие: Понятие "алкил" само по себе или как часть другого заместителя означает, если особо не указано, прямую или разветвленную цепочку моновалентного углеводородного радикала, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, третичный бутил, изобутил, втор.бутил, н-пентил и н-гексил.

Понятие "алкенил", употребляемое одно или в комбинации с другими понятиями, означает прямую цепочку или разветвленную моновалентную углеводородную группу, имеющую установленное количество атомов углерода, примерами являются такие группы, как винил, пропенил, кротоноил, изопентенил и различные изомеры бутенила.

Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод.

Термин "гетероциклический радикал" относится к радикалам моноциклических или полициклических, насыщенных или ненасыщенных, замещенных или незамещенных гетероциклических колец, имеющих 5-14 атомов и содержащих от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы. Типичными гетероциклическими радикалами являются пирролил, фуранил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, фенилимидазолил, триазолил, изоксазолил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, индолил, карбазолил, норхарманил, азаиндолил, бензофуранил, дибензофуранил, тианафтенеил, дибензотиофенил, индазолил, имидазо(1,2-A)пиридинил, бензотриазолил, антранилил, 1,2-бенизоксазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, пуринил, пиридинил, дипиридилил, фенилпиридинил, бензилпиридинил, пиримидинил, фенилпиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, хинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил.

Термин "карбоциклический радикал" относится к радикалам насыщенных или ненасыщенных, замещенных или незамещенных 5-14-членных органических колец, которые состоят исключительно из атомов углерода. Типичными карбоциклическими радикалами являются циклоалкил, циклоалкенил, фенил, нафтил, норборнанил, бициклогептадиенил, толуил, ксиленил, бифенил, инденил, аценафтиленил и антраценил.

Понятие "немешающий заместитель" относится к заместителям, пригодным для замещения по положениям 4, 5, 6 и/или 7 индольного кольца (как представлено ниже в формуле I) и к радикал(ам), пригодным для замещения по гетероциклическому или карбоциклическому радикалам, которые показаны выше. Примерами таких радикалов являются C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкенил, C₁-C₆ алкинил, C₇-C₁₂ аралкил, C₇-C₁₂ алкарил, C₃-C₈ циклоалкил, C₃-C₈ циклоалкенил, фенил, толуил, ксиленил, бифенил, C₁-C₆ алкоксил, C₁-C₆ алкенилокси, C₁-C₆ алкинилокси, C₂-C₁₂ алкоксиалкил, C₂-C₁₂ алкоксиалкилокси, C₂-C₁₂ алкилкарбонил, C₂-C₁₂ алкилкарбониламино, C₂-C₁₂ алкоксиамино, C₂-C₁₂ алкоксиаминокарбонил, C₂-C₁₂ алкиламино, C₁-C₆ алкилтио, C₂-C₁₂ алкилтиокарбонил, C₁-C₆ алкилсульфинил, C₁-C₆ алкилсульфонил, C₁-C₆ галогеналкоксил, C₁-C₆ галогеналкилсульфонил, C₁-C₆ гидроксиалкил, -C(O)O(C₁-C₆ алкил), -(CH₂)_n-O-(C₁-C₆ алкил), бензилокси, фенокси, фенилтио, (-CONHSO₂R), -CHO, амино, амидино, бром, карбамил, карбоксил, -(CH₂)_n-CO₂H, хлор, циано, цианогуанидинил, фтор, гуанидино, гидразид, гидразино, гидразидо, гидроксил, гидроксиамино, йод, нитро, фосфоно, -SO₃H, тиоацеталь, тиокарбонил, трифторметил и C₁-C₆ карбонил; где n = 1-8.

Термин "амин" включает первичные, вторичные и третичные амины.

Термин "гидрокарбил" означает органическую группу, содержащую только углерод и водород.

Понятие "кислотная группа" означает органическую группу, которая присоединяется к индольному кольцу через соединительный атом, действует как донор протонов, способный связывать водород. Примерами кислотных групп являются: -5-тетразолил, -SO₃H, где n - 1-8, R₈₉ - металл или C₁-C₁₀ алкил и R₉₉ - водород или C₁-C₁₀ алкил.

Соединения изобретения, обладающие способностью ингибировать sPLA₂ человека посредством высвобождения жирных кислот, выбираются из "1H-индол-3-ацетамидов", имеющих общую формулу (A): где Z - бивалентный органический радикал, представляющий собой: и незамещенные положения индольного кольца могут включать независимо водород или немешающий заместитель. Индольный атом азота формулы (A) предпочтительно замещается -(CH₂)_1-8-(карбоциклический радикал) лом или -(CH₂)_1-8-(гетероциклический радикал).

Предпочтительным классом соединений согласно этому изобретению являются соединения, имеющие в качестве заместителя у индольного атома азота арил, алкил, галогеналкил, алкенил или алкинил группы и в положении 2 индольного кольца (примыкающем к индольному азоту)) относительно короткую группу (вплоть до приблизительно 3 атомов углерода или аналогичную). Также 1H-индол-3-ацетамиды выражаются формулой (I) и их фармацевтически приемлемые соли: где X - кислород или сера; R₁ выбирается из групп (i), (ii) и (iii), где: (i) - C₆-C₂₀ алкил, C₆-C₂₀ алкенил, C₆-C₂₀ алкинил, C₆-C₂₀ галогеналкил, C₄-C₁₂ циклоалкил; (ii) - выбирается из групп: фенил, нафтил, инденил, бифенил, каждая из групп является замещенной или незамещенной заместителями галогеном, -CN, -CHO, -OH, нитро, -SH, C₁-C₁₀ алкоксил, C₁-C₁₀ алкил, карбоксил, амино или гидроксиамино; (iii) -(CH₂)_n-(R₈₀), или -(NH)-(R₈₁), где n - 1-8 и R₈₀ является группой, значения которой перечислены в (i), и R₈₁ выбирается из групп, перечисленных в (i) или (ii); R₂ - водород, галоген, C₁-C₃ алкил, этенил, циклопропил, C₁-C₂ алкилтио, C₁-C₂ алкокси, -CHO или -CN; каждый R₃ независимо друг от друга является водородом, галогеном или метилом; R₄, R₅, R₆ и R₇ каждый независимо друг от друга является водородом, C₁-C₁₀ алкилом, C₁-C₁₀ алкенилом, C₁-C₁₀ алкинилом, C₃-C₈ циклоалкилом, арилом, аралкилом или любые две смежные гидрокарбильные группы в серии R₄, R₅, R₆ и R₇ соединяются с атомами углеводорода кольца, к которым они присоединены, с образованием 5- или 6-членного и замещенного или незамещенного углеводородного кольца; или это - C₁-C₁₀ галогеналкил, C₁-C₁₀ алкокси, C₁-C₁₀ галогеналкокси, C₄-C₈ циклоалкокси, фенокси, галоген, гидроксил, карбоксил, -H, -CN, C₁-C₁₀ алкилтио, арилтио, тиоацеталь, -C(O)O(C₁-C₁₀ алкил), гидразид, гидразино, гидразидо, -NH₂, -NO₂, -NR₈₂R₈₃ и -C(O)NR₈₂R₈₃, где R₈₂ и R₈₃ - независимо друг от друга водород, C₁-C₁₀ алкил, C₁-C₁₀ гидроксиалкил или R₈₂ и R₈₃ вместе с атомом N образуют 5- или 8-членное гетероциклическое кольцо; или это группа формулы: где R₈₄ и R₈₅ - каждый независимо друг от друга выбираются из водорода, C₁-C₁₀ алкила, гидроксила, или R₈₄ и R₈₅ вместе являются группой =O; p = 1-5, Z - связь, -O-, -N(C₁-C₁₀ алкил)-, -NH, или -S-; Q - -CON(R₈₂R₈₃), -5-тетразолил, -SO₃H; где n = 1-8, R₈₆ - независимо друг от друга выбираются из группы водород, металл или C₁-C_-10 алкил, R₉₉ - водород или C₁-C₁₀ алкил.

Другим предпочтительным классом индолов, соответствующих этому изобретению, являются соединения, содержащие алкил, арил или бензил группы или их производные в положении азота индольного кольца. Такие 1H-индол-3-ацетамиды выражаются формулой (II) и их фармацевтически приемлемые соли: где X - кислород или сера; R₁₁ выбирают из групп (i), (ii), (iii) и (iv), где: (i) - C₆-C₂₀ алкил, C₆-C₂₀ алкенил, C₆-C₂₀ алкинил, C₆-C₂₀ галогеналкил, C₄-C₁₂ циклоалкил или (ii) - арил, замещенный арил заместителями: галоген, нитро, -CN, -CHO, -OH, -SH, C₁-C₁₀ алкил, C₁-C₁₀ алкилтио, C₁-C₁₀ алкоксил, карбоксил, амино, гидроксиамино; или (iii) - -(CH₂)_n-(R₈₀), -(NH)-(R₈₁), где n - 1-8, R₈₀ - группы, перечисленные в (i), R₈₁ выбирают из групп, перечисленных в (i) или (ii); где R₈₇ - водород, C₁-C₁₀ алкил и R₈₈ выбирают из групп: фенил, нафтил, инденил и бифенил, замещенных или незамещенных галогеном, -CN, -CHO, -OH, -SH, ₁-C₁₀ алкилтио, C₁-C₁₀алкоксилом, фенилом, нитро, C₁-C₁₀ алкилом, C₁-C₁₀ галогеналкилом, карбоксилом, амино, гидроксиамино; или замещенный или незамещенный 5-8-членный гетероциклический остаток; R₁₂ - галоген, C₁-C₂ алкилтио, C₁-C₂ алкокси; каждый из R₁₃ независимо друг от друга водород, галоген, метил; R₁₄, R₁₅, R₁₆ и R₁₇ - каждый независимо друг от друга водород, C₁-C₁₀ алкил, C₁-C₁₀ алкенил, C₁-C₁₀ алкинил, C₃-C₈ циклоалкил, арил, аралкил или любые две смежные гидрокарбильные группы в серии R₁₄, R₁₅, R₁₆ и R₁₇ соединяются с атомами углеводорода кольца, к которым они присоединены, с образованием 5- или 6-членного замещенного или незамещенного карбоциклического кольца; или C₁-C₁₀ галогеналкил, C₁-C₁₀ алкокси, C₁-C₁₀ галогеналкокси, C₄-C₈ циклоалкокси, фенокси, галогенгидрокси, карбоксил, -SH, -CN, C₁-C₁₀ алкилтио, арилтио, тиоацеталь, -C(O)O(C₁-C₁₀ алкил), гидразид, гидразино, гидразидо, -NH₂, -NO₂, -NR₈₂R₈₃, -C(O)NR₈₂R₈₃, где R₈₂ и R₈₃ - независимо друг от друга водород, C₁-C₁₀ алкил, C₁-C₁₀ гидроксиалкил, или вместе в атомом NR₈₂ и R₈₃ образуют 5-8-членноое гетероциклическое кольцо: или группа, имеющая формулу: где R₈₄ и R₈₅ - каждый независимо друг от друга выбирают из водорода, C₁-C₁₀ алкил, гидроксил; R₈₄ и R₈₅ вместе являются - =O; p = 1-5, Z - связь, -O-, -N(C₁-C₁₀ алкил)-, -NH-, -S-; Q - -CON(R₈₂R₈₃), -5-тетразолил, -SO₃H, где n = 1-8, R₈₆ - независимо друг от друга выбирают из водорода, металла или C₁-C₁₀ алкила, R₉₉ выбирают из водорода или C₁-C₁₀ алкила.

Другой предпочтительной группой индолов являются соединения, содержащие два ключевых заместителя, а именно, (1) кислотную группу в одном или двух положениях 4 или 5 (то есть R₂₄ и R₂₅), перечисленные в формуле (III), и (2) бензильную или замещенную бензильную группу по атому азота индольного кольца. Такие 1H-индол-3-ацетаммиды выражаются формулой (III) и их фармацевтически приемлемые соли: где X - кислород или сера; R₂₁ - -(CH₂)_n-(R₈₀) или -(NH)-(R₈₀), где n = 1-8, R₈₀ - арил, арил, замещенный C₁-C₁₀ алкилом, C₁-C₁₀ алкенилом, C₁-C₁₀ алкинилом, C₁-C₁₀ галогеналкилом, C₄-C₁₂ циклоалкилом, C₁-C₁₀ гидроксиалкилом, карбоксилом, галогеном, -CN, -CHO, -OH, -SH, C₁-C₁₀ алкилтио, C₁-C₁₀ алкоксилом, карбоксилом, амино или гидроксиамино, или замещенный или незамещенный 5-8-членный гетероциклический остаток; R₂₂ - водород, галоген, C₁-C₃ алкил, этенил, циклопропил, C₁-C₂ алкилтио, C₁-C₂ алкокси, -CHO, -CN; каждый R₂₃ независимо друг от друга - водород, галоген, метил; R₂₄ и R₂₅ выбирается каждый независимо друг от друга из (a) и (b), где: (a) - водород, галоген, алкил, алкокси и (b) - группа формулы: при условии, что по крайней мере один из R₂₄ и R₂₅ может быть выбран из (b) и где: R₈₄ и R₈₅ каждый независимо выбирается из водорода, C₁-C₁₀ алкила, гидрокси, или R₈₄ и R₈₅ образуют вместе =O; p = 1-5, Z - связь, -O-, -N(C₁-C₁₀ алкил)-, -NH- или -S-; и Q - -CON(R₈₂R₈₃), -5-тетразолил, -SO₃H где n = 1-8, R₈₆ независимо друг от друга выбираются из водорода, металла или C₁-C₁₀ алкила и R₉₉ выбирается из водорода или C₁-C₁₀ алкила; R₂₆ и R₂₇ каждый независимо друг от друга является C₁-C₁₀ алкил, C₁-C₁₀ алкенил, C₁-C₁₀ алкинил, C₃-C₈ циклоалкил, арил, аралкил; или смежные гидрокарбильные группы в группах R₂₆ и R₂₇ соединяются с атомами углерода кольца, к которым они присоединены, с образованием 5- или 6-членного замещенного или незамещенного карбоциклического кольца; или C₁-C₁₀ галогеналкил, C₁-C₁₀ алкокси, C₁-C₁₀ галогеналкокси, C₄-C₈ циклоалкокси, фенокси, галоген, гидрокси, карбоксил, -SH, -CN, C₁-C₁₀ алкилтио, арилтио, тиоацеталь, -C(O)O(C₁-C₁₀ алкил), гидразид, гидразино, гидразидо, -NH₂, -NO₂, -NR₈₂R₈₃, -C(O)NR₈₂R₈₃, где R₈₂ и R₈₃ являются независимо друг от друга водородом, C₁-C₁₀ алкилом, C₁-C₁₀ гидроксиалкилом, или R₈₂ и R₈₃ вместе с атомом азота образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо; или группа, имеющая формулу: где R₈₄ и R₈₅ каждый независимо друг от друга выбирается из водорода, C₁-C₁₀ алкила, гидрокси, или R₈₄ и R₈₅ образуют вместе =O; p = 1-5, Z - связь, -O-, -N(C₁-C₁₀ алкил)-, -NH-, или -S-; Q - -CON(R₈₂R₈₃), -5-тетразолил, -SO₃H, где n = 1-8, R₈₆ независимо друг от друга выбирается из водорода, металла или C₁-C₁₀ алкила и R₉₉ выбирается из водорода или C₁-C₁₀ алкила.

Другой предпочтительной группой индолов, соответствующих изобретению, являются соединения, имеющие два ключевых заместителя, а именно, (1) кислотная группа в одном или двух положениях 4 или 5 (то есть R₃₄ и R₃₅), перечисленных в формуле (IV), и (2) небольшой заместитель, содержащий галоген, серу или кислород, во 2 положении индольного кольца (R₃₂ формулы IV). Такие 1H-индол-3-ацетамиды выражаются формулой (IV) и их фармацевтически приемлемые соли: где X - кислород или сера; R₃₁ выбирают из групп (i), (ii), (iii), где (i) - C₆-C₂₀ алкил, C₆-C₂₀ алкенил, C₆-C₂₀ алкинил, C₆-C₂₀ галогеналкил, C₄-C₁₂ циклоалкил; или (ii) - арил или замещенный арил галогеном, -CN, -CHO, -OH, -SH, C₁-C₁₀ алкилтио, C₁-C₁₀ алкоксил, карбоксил, амино или гидроксиамино; где R₈₄ - водород, C₁-C₁₀ алкил, R₈₇ выбирают из групп: фенил, нафтил, инденил и бифенил, которые могут быть замещенными и незамещенными галогеном, -CN, -CHO, -OH, -SH, C₁-C₁₀ алкилтио, C₁-C₁₀ алкокси, карбоксил, амино, гидроксиамино; или из замещенных или незамещенных 5-8-членных гетероциклических остатков; R₃₂ - галоген, C₁-C₂ алкилтио, C₁-C₂ алкокси; каждый R₃₃ независимо друг от друга водород, галоген или метил; R₃₄ и R₃₅ каждый независимо друг от друга выбирается из (a) и (b), где: (a) - водород, галоген, алкил или алкокси и (b) - группа формулы: при условии, что по крайней мере один из R₃₄ и R₃₅ может быть выбран из (b) и где: R₈₄ и R₈₅ каждый независимо друг от друга представляет собой водород, C₁-C₁₀ алкил, гидрокси или R₈₄ и R₈₅ вместе образуют =O; p = 1-5, Z - связь, -O-, -N(C₁-C₁₀ алкил)-, -NH, -S-; Q - -CON(R₈₂R₈₃), -5-тетразолил, -SO₃H, где n = 1-8, R₈₆ независимо друг от друга выбирают из водорода, металла или ₁-C₁₀ алкила и R₉₉ представляет собой водород или C₁-C₁₀ алкил; R₂₆ и R₂₇ независимо друг от друга представляют собой водород, C₁-C₁₀ алкил, C₁-C₁₀ алкенил, C₁-C₁₀ алкинил, C₃-C₈ циклоалкил, арил, аралкил; или смежные гидрокарбильные группы в группах R₂₆ и R₂₇ соединяются с атомами углерода кольца, к которым они присоединены, с образованием 5- или 6-членного замещенного или незамещенного карбоциклического кольца; или C₁-C₁₀ галогеналкил, C₁-C₁₀ алкокси, C₁-C₁₀ галогеналкокси, C₄-C₈ циклоалкокси, фенокси, галоген, гидрокси, карбоксил, -SH, -CN, C₁-C₁₀ алкилтио, арилтио, тиоацеталь, -C(O)O-(C₁-C₁₀ алкил), гидразид, гидразино, гидразидо, -NH₂, -NO₂, -NR₈₂R₈₃, и -C(O)ONR₈₂R₈₃, где R₈₂ и R₈₃ независимо друг от друга представляют собой водород, C₁-C₁₀ алкил, C₁-C₁₀ гидроксиалкил; или R₈₂ и R₈₃ вместе с атомом азота образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо; или группа формулы: где R₈₄ и R₈₅ каждый независимо друг от друга выбирается из водорода, C₁-C₁₀ алкила, гидрокси или R₈₄ и R₈₅ образуют вместе =O; p = 1-5, Z - связь, -O-, -N(C₁-C₁₀ алкил)-, -NH, или -S-; и Q - -CON(R₈₂R₈₃), -5-тетразолил, -SO₃H, где n = 1-8, R₈₆ независимо друг от друга представляют собой водород, металл или C₁-C₁₀ алкил, R₉₉ выбирают из водорода или C₁-C₁₀ алкила.

Наиболее предпочтительным классом индолов, соответствующих этому изобретению, являются соединения, где X является кислородом в формуле V, азот индольного кольца является замещенным бензил или бифенил метил группой и в положении 2 индольного кольца (то есть R₅₂ в формуле V) находится заместитель галоген, метилтио или C₁-C₃ алкил. Такие 1H-индол-3-ацетамиды выражаются формулой (V) и их фармацевтически приемлемые соли: где X - кислород; где R₈₄ - водород или C₁-C₁₀ алкил и R₈₇ -(CH₂)_m-(фенил) или -(CH₂)_m-(бифенил), где m = 0-2 и фенил или бифенил радикалы являются незамещенными или замещенными галогеном, -CN, -CHO, -OH, нитро, фенилом, -SH, C₁-C₁₀ алкилтио, C₁-C₁₀ алкилом, C₁-C₁₀ алкоксилом, карбоксилом, амино, гидроксиамино, или замещенным или незамещенным 5-8-членным гетероциклическим кольцом; R₅₂ - галоген, метилтио, циклопропил или C₁-C₃ алкил; каждый из R₅₃ - водород или галоген; R₅₄ и R₅₅ каждый независимо друг от друга выбирают из (a) и (b), где: (a) - водород и (b) - группа формулы: при условии, что по крайней мере один из R₅₄ и R₅₅ могут быть выбраны из (b), и где: R₈₄ и R₈₅ каждый независимо друг от друга представляет собой водород, C₁-C₁₀ алкил, гидрокси или R₈₄ и R₈₅ вместе образуют =O; p = 1-5, Z - связь, -O-, -N(C₁-C₁₀ алкил)-, -NH-, -S-; и Q - -5-тетразолил, -SO₃H, где n = 1-8, R₈₆ независимо друг от друга являются водородом, метилом или C₁-C₁₀ алкилом.

R₅₆ и R₅₇ каждый является независимо друг от друга C₁-C₁₀ алкил, арил, аралкил, C₁-C₁₀ галогеналкил, C₁-C₁₀ алкокси, C₁-C₁₀ галогеналкокси, фенокси, галоген, гидрокси, карбоксил или группа формулы: где R₈₄ и R₈₅ независимо друг от друга представляют собой водород, C₁-C₁₀ алкил, гидрокси или R₈₄ и R₈₅ вместе являются =O; p = 1-5, Z - связь, -O-, -N(C₁-C₁₀ алкил)-, -NH-, или -S-; и Q - -5-тетразолил, -SO₃H, где n = 1-8, R₈₆ независимо друг от друга являются водородом, металлом или C₁-C₁₀ алкилом и R₉₉ является водородом или C₁-C₁₀ алкилом.

Иллюстративными примерами новых соединений данного изобретения являются следующие: 4-[[3-(2-Амино-2-оксоэтил)-2-хлор-1-(фенилметил)-1H-индол-5- ил] окси] бутановая кислота, соединение, выраженное формулой: 2-[[3-(2-Амино-2-оксоэтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1H-индол-4- ил] окси] уксусная кислота, соединение, выраженное формулой: [3-[[3-(2-Амино-2-оксоэтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1H-индол-5- ил]окси] пропил]фосфоновая кислота, соединение формулы: 4-[[3-(2-Амино-2-оксоэтил)-2-бром-1-(фенилметил)-1H-индол-5- ил] окси] бутановая кислота, соединение формулы: 4-[[3-(2-Амино-2-оксоэтил)-2-(метилтио)-1-(фенилметил)-1H-индол- 5-ил] окси]бутановая кислота, соединение формулы: 5-(4-Амино-5-оксобутокси)-2-(метилтио)-1-(фенилметил)-1H-индол- 3-ацетамид, соединение формулы: [4-[[3-(2-Амино-2-оксоэтил)-2-этил-1-(фенилметил)-1H-индол-5- ил] окси] бутановая кислота, соединение формулы: 2-Этил-5-(4-гидразино-4-оксобутокси)-1-(фенилметил)-1H-индол-3-ацетамид, соединение формулы: [3-[[3-(2-амино-2-оксоэтил)-2-этил-1-(фенилметил)-1H-индол-5- ил] окси] пропил]фосфоновая кислота, соединение формулы: [3-[[3-(2-Амино-2-оксоэтил)-2-этил-1-(фенилметил)-1H-индол-5- ил] окси] пропил]фосфоновая кислота, метиловый эфир, соединение формулы: [3-[[3-(2-Амино-2-оксоэтил)-1-[(3-хлорфенил)метил] -2- этил-1H-индол-5-ил]окси]пропил]фосфоновая кислота, соединение формулы: [[3-(2-Амино-2-оксоэтил)-1-[(3-хлорфенил)метил] -2-метил-1H- индол-4-ил] окси]метил]уксусная кислота, натриевая соль, соединение формулы: [[3-(2-Амино-2-оксоэтил)-1-(1,1'-бифенил] -2-илметил)-2-метил-1H- индол-4-ил]окси]уксусная кислота, натриевая соль, соединение формулы: [[3-(2-Амино-2-оксоэтил)-2-этил-1-(фенилметил)-1H-индол-4- ил] окси]уксусная кислота, соединение формулы: 2-[[3-(2-Амино-2-оксоэтил)-1-[(3-хлорфенил)метил]-2-этил-1H- индол-4-ил] окси]уксусная кислота, соединение формулы: 2-Циклопропил-5-гидрокси-1-(фенилметил)-1H-индол-3-ацетамид, соединение формулы: [3-[[3-(2-Амино-2-оксоэтил)-2-циклопропил-1-(фенилметил)-1H- индол-5-ил] окси]пропил]фосфоновая кислота, соединение формулы: [3-[[3-(2-Амино-2-оксоэтил)-1-(фенилметил)-1H-индол-5- ил] окси]пропил] фосфоновая кислота, соединение формулы: [4-[[3-(2-Амино-2-оксоэтил)-1-(фенилметил)-1H-индол-5- ил]окси]бутановая кислота, соединение формулы: 3-[4-[[3-(2-Амино-2-оксоэтил)-2-этил-1-(фенилметил)-1H-индол-5- ил]окси] пропан]сульфоновая кислота, соединение формулы: 3-[[3-(2-Амино-2-оксоэтил)-2-бром-1-(фенилметил)-1H-индол-5- ил] окси] пропил]фосфоновая кислота, метиловый эфир, соединение формулы: 2-Бром-6-хлор-5-метокси-1-(фенилметил)-1H-индол-3-ацетамид, соединение формулы: 2-Бром-6-хлор-5-гидрокси-1-(фенилметил)-1H-индол-3-ацетамид, соединение формулы: 4-[[3-(2-Амино-2-оксоэтил)-2-бром-6-хлор-1-(фенилметил)-1H- индол-5-ил] окси]бутановая кислота, соединение формулы: 3-[4-[[3-(2-Амино-2-оксоэтил)-6-хлор-1-(фенилметил)-1H-индол-5- ил]окси] пропил]фосфоновая кислота, соединение формулы: 4-Аллил-2-этил-5-гидрокси-1-(фенилметил)-1H-индол-ацетамид, соединение формулы: 2-[[[3-(2-Амино-2-оксоэтил)-2-метил-1-(фенилметил)-1H-индол-5- ил]окси] метил]бензойная кислота, соединение формулы: и фармацевтически приемлемые соли каждого из вышеназванного соединения.

Соли приведенных выше 1H-индол-3-ацетамидов формул A, I, II, III, IV, V, VI и вышеназванные специфические соединения являются дополнительным аспектом изобретения. В тех случаях, когда соединения изобретения обладают кислотными или основными функциональными группами, могут образовываться различные соли, которые являются более водорастворимыми и физиологически более приемлемыми, чем исходные соединения. Представленные фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются этим, соли щелочных и щелочноземельных металлов, такие как соли лития, натрия, калия, кальция, магния, алюминия и другие подобные. Соли обычно готовят из свободных кислот обработкой кислот в растворе основаниями или пропусканием кислоты на ионообменной смоле.

В определение фармацевтически приемлемой соли включают относительно нетоксичные, неорганические и органические соли оснований соединений изобретения, например с аммониевым, четвертичным аммониевым и аминным катионом, производным азотного основания (то есть производные глюкозамина, морфолина, холина или диэтиламина) достаточной основности до образования солей с соединениями этого изобретения (смотри, например, S.M.Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Phar. Sci. 66: 1-19 (1977)). Кроме того, основные группы соединения изобретения могут реагировать с подходящими органическими или неорганическими кислотами до образования солей, таких как ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, камсилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, хлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фторид, фумарат, глюцептат, глюконат, глютамат, глюколиларсанилат, гексилрезорцинат, бромид, хлорид, гидроксинафтоат, иодид, изоцианат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малсеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, олеат, оксалат, палмитат, пантотенат, фосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, тозилат, трифторацетат, трифторметансульфонат и валерат.

Некоторые соединения изобретения могут обладать одним или более хиральными центрами и могут, поэтому, существовать в виде оптически активных форм. Так же, когда соединения содержат алкенил или алкенилен группу, существует возможность цис- и транс-изомерных форм соединений, R- и S-изомеры и их смеси, включая рацемические смеси, так же как и смеси цис- и транс-изомеров, рассматриваются этим изобретением. Дополнительный асимметрический атом углерода может присутствовать в заместителе, таком как алкил группа. Все такие изомеры, так же как и их смеси, включают в изобретение. Если требуется отдельный стереоизомер, то он может быть получен методом, известным ранее, при использовании стереоспецифических реакций и исходного материала, который содержит асимметрические центры и уже разделенные, или альтернативно методом, который приводит к смеси стереоизомеров и последующим ее разделением известными методами.

Пропрепараты являются производными соединений изобретения, которые имеют химически или метаболически отщепляемые группы и становятся при сольволизе или при других физиологических условиях соединениями изобретения, которые фармацевтически активны in vivo. Производные соединений этого изобретения имеют активность в виде обеих форм, и в виде кислотных, и в виде основных производных, но кислотные производные часто представляют преимущества в растворимости; совместимости тканей или замедлений высвобождения в организме млекопитающих (см. Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam, 1985). Пропрепараты включают кислотные производные, известные по предыдущим работам в этой области, такие как, например, эфиры, полученные реакцией исходных кислотных соединений с подходящими спиртами, или амины, полученные реакцией исходных кислотных соединений с подходящими аминами. Простые алифатические или ароматические эфиры являются производными от кислотных групп в соединениях изобретения, представляют собой пропрепараты. В некоторых случаях требуется получить пропрепараты типа двойных эфиров, такие как (ацилокси)алкил эфиры или (алкоксикарбонил)окси)алкил эфиры.

Методы синтеза Синтез структуры 1H-индол-3-ацетамидов может выполняться известными методами. Методики, пригодные для синтеза соединений этого изобретения, описываются схемами реакций 1 и 2 (см. в конце описания).

По первой схеме эфиры 1H-индол-3-уксусной кислоты II могут легко алкилироваться галогеналкилами или галогенарилалкилами в растворителе, таком как 11,11-диметилформамид (ДМФА), в присутствии основания (метод a) с образованием промежуточного продукта, эфира 1-алкил-1H-индол-3-уксусной кислоты III. Пригодны в качестве основания трет.-бутилат калия и гидрид натрия. Целесообразно проводить реакцию индола II с основанием для первоначального образования соли II и затем прибавлять алкилирующий агент. При обработке эфиров 1-алкил-1H-индол-3-уксусной кислоты II гидразином или гидразин гидратом в этаноле (метод b) получают требуемые гидразиды 1-алкил-1H-индол-3-уксусной кислоты IV. Такая конденсация с образованием IV может выполняться при температуре кипения растворителя в течение 1-24 часов. Гидразиды уксусной кислоты IV гидрируют с получением ацетамидов I с помощью нагревания с никелем Ренея в этаноле (метод c). Промежуточные эфиры уксусной кислоты III могут быть сначала гидролизованы до производных уксусной кислоты V (метод d), которые после обработки алкилхлорформиатом и последующей обработкой безводным аммиаком образуют также амиды I (метод e).

Промежуточные эфиры 1H-индол-3-уксусной кислоты II могут быть получены различными синтетическими путями, как показано на схеме 2.

1H-Индол-3-уксусные кислоты IV легко этерифицируются в спирте, например в метаноле, в присутствии сильной кислоты, такой как серная кислота (метод f) до образования II. Замещенные фенилгидразины VII могут реагировать с производными левулиновой кислоты VIII по известному синтезу индолов по Фишеру (метод g) прямо с образованием индолов II. (См. ссылку B.Carlin и E.E.Fisher, J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 3421). В большинстве случаев используются этанол в качестве растворителя, температура кипения растворителя и хлористый водород в качестве кис