Карбоксамиды бензофурана и их фармацевтическая композиция

Карбоксамиды бензофурана и их фармацевтическая композиция

Реферат

 

Описываются новые соединения - карбоксамиды бензофурана общей формулы (i), где Z представляет СО; R₁ представляет алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или несколькими галогенами; R₂ и R₃ одинаковые или различные и каждый представляет Н, R₆, OR₁₀, COR₆, C(=NOR₆)R₆, алкил-С(=NОR₆)R₆, C(= NOH)R₆, NR₈R₉, CN, CF₃, CO₂H, CO₂R₁₀; R₄ представляет Н или алкил; R₅ представляет арил, гетероарил, гетероцикло; в R₄ и/или R₅ часть арил/гетероарил/гетероцикло необязательно замещена одним или несколькими заместителями R₁₃; R₆ представляет R₁₀, необязательно замещенный в любом положении R₁₄; R₇ представляет Н или алкил; R₈ представляет Н, гетероарилалкил, гетероциклоалкил или алкоксикарбонил; R₉ представляет Н, гетероарилалкил или алкил; R₁₀ представляет алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероцикло, арилалкил, гетероарилалкил или гетероциклоалкил; R₁₁ представляет Н или алкил; R₁₂ представляет Н; R₁₃ представляет алкил, необязательно замещенный галогеном, алкокси, необязательно замещенный галогеном, гетероцикло, гидрокси, CO₂R₇, галоген, CN, S(O)_nR₁₀; R₁₄ представляет ОН, карбонильный кислород, OR₁₀, NR₈R₉, CN, СО₂Н, СО₂R₁₀, CONR₁₁R₁₂; n = 0; или его фармацевтически приемлемая соль. Описывается также фармацевтическая композиция на их основе. Соединения могут быть пользованы в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы при лечении патологических состояний, связанных с белками, которые медиаируют клеточную активность. 2 с. и 18 з.п. ф-лы, 2 табл.

Область изобретения Настоящее изобретение относится к новым карбоксамидам и тиоамидам бензофурана, а также к их препарату и применению в качестве лекарственных средств.

Предпосылки изобретения В ЕР-А-0637586 описаны производные бензофурана, включая 4-карбоксамиды, в качестве ингибиторов ацетилхолинэстеразы.

В WO-A-9408962 описаны аналоги бензофурана в качестве антагонистов рецепторов фибриногена.

В WO-A-9203427 описаны бензофуран-2-карбоксамиды с заместителем в 3 положении, выбранным из гидрокси, ацилокси, алкокси, необязательно алкилзамещенной аминоалкокси, алкилсульфониламина, необязательно алкилзамещенного аминоалкилсульфонила или арилсульфониламина в качестве средства для лечения остеопороза.

В ЕР-А-0685475 описаны бензофуран-2-карбоксамиды в качестве противовоспалительных агентов.

В WO-A-9603399 описаны дигидробензофуран-4-карбоксамиды в качестве ингибиторов фосфодиэстераз.

В WO-A-9636624 (опубликован 21.11.96 г.; ЕР-А-0771794) описаны соединения формулы (i), как это определено ниже, некоторые из которых могут быть правомочно отнесены к дате приоритета ранее 20.05.96 г. В таких соединениях с более ранней датой приоритета и по отношению к формуле (i): R₁ представляет необязательно замещенный алкокси; R₂ и R₃, каждый, представляют собой H, необязательно замещенный алкил (например, циклоалкилзамещенный алкил), арил или гетероарил, алканоил, алкоксикарбонил или CN; и R₄ представляет 4-пиридил, необязательно замещенный в 2- и 6-положениях алкилом, алкокси, COOH, алканоилом, алкоксикарбонилом, CF₃, NH₂, CN, NO₂ или галогеном; и R₅ представляет H, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или аралкил.

Фосфодиэстеразы (PDE: phosphodiestherases) и фактор некроза опухолей (TNF), их характер действия и полезные эффекты терапевтического применения их ингибиторов описаны в патентах WO-A-9636595, WO-A-9636596 и в WO-A-9636611, содержание которых включено здесь в ссылках. Те же документы описывают производные бензофурана, обладающие полезным действием как ингибиторы PDE и TNF.

Краткое содержание изобретения Изобретение основано на обнаружении новых соединений, которые могут быть использованы в лечении патологических состояний, например патологических состояний, связанных с белками, которые медиаируют клеточную активность путем, например, ингибирования фактора некроза опухоли и/или путем ингибирования фосфодиэстеразы IV. Согласно изобретению новые соединения имеют формулу: где Z представляет CO или CS; R₁ представляет алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более галогенами, OH или тиоалкилом; R₂ и R₃, одинаковые или различные, и каждый представляет H, R₆, OR₁₀, COR₆, C(= NOR₆)R₆, алкил-C(=NOR₆)R₆, алкил-С(=NOH)R₆, C(=NOH)R₆, галоген, NR₈R₉, CF₃, CN, CO₂H, CO₂R₁₀, CONH₂, CONHR₆ или CON(R₆)₂; R₄ представляет H, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, S(O)_mR₁₀ или алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, алкокси, CO₂R₇, SO₂NR₁₁R₁₂, CONR₁₁R₁₂, CN, карбонильный кислород, NR₈R₉, COR₁₀ и S(O)_nR₁₀; R₅ представляет арил, гетероарил, гетероцикло, арилалкил, гетероарилалкил или гетероциклоалкил; в R₄ и/или R₅ часть арил/гетероарил/гетероцикло необязательно замещена одним или несколькими заместителями алкил-R₁₃ или R₁₃; R₆ представляет R₁₀, необязательно замещенный в любом положении (одним или несколькими) R₁₄; R₇ представляет H, алкил, циклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил или гетероциклоалкил; R₈ представляет H, арил, гетероарил, гетероцикло, алкил, циклоалкил, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, гетероциклосульфонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, гетероциклокарбонил или арилсульфонил; R₁₀ представляет алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероцикло, арилалкил, гетероарилалкил или гетероциклоалкил; R₉, R₁₁ и R₁₂, одинаковые или различные, каждый представляет H или R₁₀; R₁₃ представляет алкил, необязательно замещенный атомом галогена, алкокси, необязательно замещенный галогеном, арил, гетероарил, гетероцикло, гидрокси, арилокси, гетероарилокси, гетероциклоокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, гетероциклоалкилокси, CO₂R₇, CONR₁₁R₁₂, SO₂NR₁₁R₁₂, галоген, -CN, -NR₈R₉, COR₁₀, S(O)_nR₁₀ или карбонильный кислород; R₁₄ представляет OH, OR₁₀, карбонильный кислород, NR₈R₉, CN, CO₂H, CO₂R₁₀, CONR₁₁R₁₂ или COR₁₀; m равно 1-2; и n равно 0-2; а также их фармацевтически приемлемые соли.

Любые сочетания заместителей и/или переменных допускаются в том случае, если такие сочетания приводят к стабильным соединениям.

Описание изобретения Подходящие фармацевтически приемлемые соли являются солями прибавления фармацевтически приемлемых оснований и фармацевтически приемлемых кислот. Некоторые из соединений формулы (i), которые содержат кислотную группу, образуют соли с основаниями. Подходящие фармацевтически приемлемые соли с основаниями включают в себя соли металлов, такие как соли щелочных металлов, например соли натрия, или соли органических аминов, такие как получаемые с этилендиамином.

Некоторые из соединений формулы (i), которые содержат аминогруппу, образуют кислотно-аддитивные соли. Подходящие кислотно-аддитивные соли включают фармацевтически приемлемые неорганические соли, такие как сульфат, нитрат, фосфат, борат, гидрохлорид и гидробромид, и фармацевтически приемлемые органические кислотно-аддитивные соли, такие как ацетат, тартрат, малеат, цитрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, метансульфат, - кетоглутарат, - глицерофосфат и глюкоза-1-фосфат. Фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (i) получают с помощью обычных способов.

Специалисту в данной области понятно, что некоторые из соединений формулы (i) могут существовать в более чем одной таутомерной форме. Данное изобретение включает все таутомерные формы.

Следует учесть, что соединения по изобретению могут содержать один или несколько асимметрично замещенных атомов. Наличие одного или нескольких асимметричных центров в соединении формулы (i) может приводить к стереоизомерам, и следует учесть, что в каждом случае изобретение распространяется на все такие стереоизомеры, включая энантиомеры и диастереоизомеры и их смеси, включая рацемические смеси.

Употребляемый здесь термин "алкил", вне зависимости от того, используют ли его отдельно или как часть другой группы, включает алкильные группы с прямой и разветвленной цепью, содержащие до 6 атомов. Алкокси означает группу алкил-O-, алкильная группа в которой соответствует описанному ранее. Арилокси означает группу арил-O-, арильная группа в которой соответствует приведенному ниже определению. Гетероарилокси означает группу гетероарил-O-, а гетероциклоокси означает группу гетероцикло-O-, в которой гетероарил и гетероцикло группа соответствуют приведенному ниже определению. Арилалкилокси означает группу арил алкил-О-. Гетероарилалкилокси означает группу гетероарил алкил-О-, а гетероциклоалкилокси означает группу гетероцикло алкил-О-. Алкиламино означает группу алкил-N-, алкильная группа в которой соответствует определенному выше, ариламино означает группу арил-N-, а гетероариламино означает группу гетероарил-N- (арил или гетероарил определены ниже). Тиоалкил означает группу алкил-S. Циклоалкил включает неароматическую циклическую или полициклическую систему колец с числом атомов углерода от 3 до 10. Циклический алкил необязательно может быть частично ненасыщен. Арил обозначает карбоциклические радикалы, содержащие от 6 до 10 атомов углерода. Арилалкил означает арилалкильную группу, где арил и алкил такие, как здесь описано. Гетероарилалкил означает гетероарил-алкильную группу, а гетероциклоалкил означает гетероциклоалкильную группу. Алкилкарбонил означает группу алкил-CO-, алкильная группа в которой соответствует описанной ранее. Арилкарбонил означает группу арил-CO-, в которой арильная группа соответствует описанной ранее. Гетероарилкарбонил означает группу гетероарил-CO-, а гетероциклокарбонил означает группу гетероцикло-CO-. Арилсульфонил означает группу арил-SO₂, в которой арильная группа соответствует описанной ранее. Гетероарилсульфонил означает группу гетероарил-SO₂-, а гетероциклосульфонил означает группу гетероцикло-SO₂-. Алкоксикарбонил означает группу алкокси-CO-, алкоксигруппа в которой соответствует описанной ранее. Алкилсульфонил означает группу алкил-SO₂-, в которой алкильная группа соответствует описанной ранее. Карбонильный кислород означает группу -CO-. Будет понятно, что карбонильный кислород не может быть заместителем на арильном или гетероарильном кольце. Карбоциклическое кольцо означает 5-10-членную моноциклическую или полициклическую систему колец, которая может быть насыщенной или частично ненасыщенной. Гетероциклическое кольцо означает 5-10-членную моноциклическую или полициклическую систему колец (которая может быть насыщенной или частично ненасыщенной), где один или более атомов в циклической системе не углерод, а другой элемент, выбранный из атомов азота, кислорода или серы. Гетероарил означает 5-10-членную ароматическую моноциклическую или полициклическую углеводородную циклическую систему, в которой один или более атомов в циклической системе не углерод, а другой элемент, выбранный из атомов азота, кислорода или серы; если нужно, атом N может быть в форме N-оксида. Гетероцикло означает 5- 10-членную насыщенную или частично насыщенную моноциклическую или полициклическую углеводородную циклическую систему, один или более атомов в циклической системе которой не углерод, а другой элемент, выбранный из атомов азота, кислорода или серы. Галоген означает фтор, хлор, бром или иод.

Соединения по данному изобретению могут быть использованы для лечения TNF-опосредованных патологических состояний. "TNF-опосредованная болезнь или патологические состояния" означают любое и все патологические состояния, в которых играет роль TNF, либо путем продуцирования самого TNF, либо путем действия TNF, ведущего к высвобождению другого цитокина, такого как IL-1 или IL-6, не ограничиваясь, однако, только ими. Патологическое состояние, в котором цитокин IL-1, например, является основным компонентом и продуцирование или действие которого усиливается или который секретируется в ответ на TNF, будет, поэтому, рассматриваться как TNF-опосредованное патологическое состояние. Поскольку TNF- (известен также как лимфотоксин) обладает структурной гомологией, близкой к TNF- (известному также как кахектин), и поскольку каждый из них индуцирует подобные биологические ответы и связывается с тем же клеточным рецептором, как TNF-, так и TNF- рассматриваются как объекты ингибирования соединениями настоящего изобретения и поэтому трактуются здесь собирательно как "TNF", если не указано, в частности, по-другому.

Данное изобретение относится к способу опосредования или подавления ферментативной активности или каталитической активности PDE IV у млекопитающего, нуждающегося в этом, а также к подавлению продуцирования TNF у млекопитающего, нуждающегося в этом, который предусматривает введение этому млекопитающему эффективного количества соединения формулы (i) или его фармацевтически приемлемой соли.

Ингибиторы PDE IV могут применяться в лечении разнообразного рода аллергических и воспалительных заболеваний, включая: астму, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей, атопический дерматит, атопическую экзему, крапивницу, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, весенний конъюнктивит, воспаление глаза, аллергические реакции глаз, эозинофильную гранулому, псориаз, болезнь Bechet, эритематоз, анафилактоидный пурпурный нефрит, воспаление суставов, артрит, ревматоидный артрит и другие артритные состояния, такие как ревматоидный спондилит и остеоартрит, септический шок, сепсис, язвенный колит, болезнь Крона, реперфузионное поражение миокарда и мозга, хронический гломерулонефрит, эндотоксический шок и респираторный дистресс- синдром взрослых. Кроме того, ингибиторы PDE IV применимы при лечении несахарного диабета и состояний, связанных с угнетением мозгового метаболизма, таких как сенильность мозга, сенильная деменция (болезнь Альцгеймера), недостаточность памяти в связи с болезнью Паркинсона, депрессия и мультиинфарктная деменция. Ингибиторы PDE IV применимы также при состояниях, улучшаемых активностью нейрозащитных средств, таких как остановка сердца, инсульт или перемежающаяся хромота. Ингибиторы PDE IV могут применяться при лечении поздней дискинезии, ишемии и болезни Гентингтона. Кроме того, ингибиторы PDE IV могут найти применение как гастрозащитные средства. Специальным практическим воплощением терапевтических способов настоящего изобретения является лечение астмы.

Вирусы, рассматриваемые здесь для лечения, являются вирусами, которые в результате инфицирования продуцируют TNF, или вирусами, которые чувствительны к ингибированию, например путем снижения репликации, непосредственно или косвенно, TNF-ингибиторами формулы (i). Такие вирусы включают (но не ограничиваются ими) ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВИЧ-3, цитомегаловирус (CMV), вирус инфлюэнцы, аденовирус и группа вирусов герпеса, таких как Herpes zoster и Herpes simplex (не ограничиваясь ими).

Более конкретно, данное изобретение относится к способу лечения млекопитающего, пораженного вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), который предусматривает введение такому млекопитающему эффективного ингибирующего TNF количества соединения формулы (i) или его фармацевтически приемлемой соли.

Соединения данного изобретения могут также быть использованы в связи с ветеринарным лечением животных, исключая людей, нуждающихся в подавлении продуцирования TNF. TNF-опосредованные заболевания, могущие быть объектом проводимого в терапевтических или профилактических целях лечения животных, включают патологические состояния, такие как патологические состояния, упомянутые выше, но в особенности - вирусные инфекции. Примеры таких вирусов включают (но не ограничиваются ими): кошачий вирус иммунодефицита (FIV) или другая ретровирусная инфекция, такая как вирус инфекционной анемии лошадей, вирус артрита коз, вирус висны, maedi-вирус и другие лентивирусы.

Соединения данного изобретения применимы также для лечения паразитарных, дрожжевых и грибковых инфекций, где такие дрожжевые и грибковые возбудители чувствительны к регулирующему влиянию TNF или будут вызывать продуцирование TNF in vivo. Предпочтительным патологическим состоянием в качестве объекта лечения является грибковый менингит.

Соединения данного изобретения могут также подавлять нейрогенное воспаление через повышение уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в чувствительных нейронах. Они обладают, поэтому, аналгезирующим, противокашлевым и противогиперболевым действием при воспалительных заболеваниях, сопровождающихся раздражением и болью.

Соединения формулы (i) предпочтительно имеют фармацевтически приемлемую форму. Под фармацевтически приемлемой формой подразумевается, среди прочего, соединение фармацевтически приемлемого уровня чистоты, исключая обычные фармацевтические добавки, такие как растворители и носители, и не включая материалы, рассматриваемые как токсические при нормальных уровнях дозировки. Фармацевтически приемлемый уровень чистоты должен, как правило, быть, по меньшей мере, 50%, исключая стандартные фармацевтические добавки, предпочтительно 75%, более предпочтительно 90% и еще более предпочтительно 95%.

Изобретение, далее, предлагает способ получения соединения формулы (i), в которой радикалы R₁ и др., m и n такие, как определено выше. Должно быть понятно, что функциональные группы, такие как амино, гидроксильные или карбоксильные группы, которые присутствуют в разных соединениях, описанных ниже, и которые желательно охранять, могут нуждаться в превращении их в защищенную форму, до того, как будет начата любая реакция. В таких случаях удаление защитной группы может быть конечной стадией в конкретной последовательности реакций. Подходящие защитные группы для таких функциональных групп должны быть известны специалистам данной области. Конкретные детали см. в Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, TW Green. Так, способ получения соединений формулы (i), в которой радикал ₄ содержит -OH, включает удаление защитной группы (например, путем гидрогенолиза или гидролиза у соединения формулы (i), в которой R₄ содержит подходящую группу -OP, где P представляет подходящую защитную группу (например, бензил или ацетил).

Должно быть понятно, что там, где требуется конкретный стереоизомер формулы (i), его можно получить с помощью методик разделения (расщепления), таких как, например, высокоэффективная жидкостная хроматография, либо могут быть осуществлены описанные здесь способы синтеза с использованием подходящего гомохирального исходного материала.

Способ получения соединения формулы (i), где Z представляет CO, содержит реакцию соответствующей карбоновой кислоты формулы (ii) с подходящим амином формулы (iii): где R_1a представляет R₁ по определению к формуле (i) или группу, превращаемую в R₁, a R_2a-R_5a аналогично представляют R₂-R₅ или группы, превращаемые в R₂-R₅ соответственно; а в дальнейшем, если потребуется, превращение любой группы R_1a в R₁ и/или R_2a в R₂, и/или P_3a в R₃, и/или R_4a в R₄, и/или R_5a в R₅; а в дальнейшем, если потребуется, превращение любой группы R_1a в R₁ и/или R_2a в R₂, и/или R_3a в R₃, и/или R_4a в R₄, и/или R_5a в R₅.

Реакцию карбоновой кислоты формулы (ii) с амином формулы (iii) можно осуществлять в любых известных практическим специалистам подходящих условиях. Реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии подходящего основания, например амина, такого как триэтиламин, предпочтительно в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. В некоторых случаях будет требоваться более сильное основание, такое как гидрид натрия, и полярный растворитель, такой как диметилформамид. Предпочтительно карбоновую кислоту превращают в хлорангидрид, смешанный ангидрид или другой активированный промежуточный продукт до реакции с амином формулы (iii).

Карбоновые кислоты формулы (ii) и амины формулы (ii) являются либо коммерчески доступными, описанными ранее соединениями, либо их получают с помощью стандартных способов, известных практическим специалистам. Карбоновую кислоту формулы (ii), например, удобно получать из соответствующего бензофурана формулы (v) с использованием известных практическим специалистам стандартных способов. Бензофуран формулы (v), например, можно применять для получения альдегида формулы (iv), который затем можно окислить для получения соответствующей кислоты формулы (ii). В качестве альтернативного варианта, можно бромировать бензофуран формулы (v), получая бромид формулы (vi), который затем может быть превращен в карбоновую кислоту формулы (ii), например через карбоксилирование с использованием металлоорганического катализа, такого как катализируемая палладием реакция.

Соединение формулы (ia) может быть также получено путем реакции карбоновой кислоты формулы (ii) с амином (iii) с образованием соединения формулы (ia), в которой R_4a представляет H, с последующей реакцией с реагентом R_4aY (vii), в котором Y представляет подходящую уходящую группу, такую как галоген. Первая реакция может быть осуществлена, как описано выше. Карбоновую кислоту предпочтительно превращают в хлорангидрид, смешанный ангидрид или другой активированный промежуточный продукт до реакции с амином (iii). Реакцию с реагентом (vii) можно осуществить в любых известных практическим специалистам подходящих условиях. Она может быть проведена в присутствии подходящего основания, например гидрида натрия, предпочтительно в подходящем растворителе, таком как диметилформамид. Реагенты (vii) представляют известные соединения или коммерчески доступные, или их получают с помощью известных практическим специалистам стандартных способов. Такие соединения включают алкилирующие агенты, такие как пропилбромид, ацилирующие агенты, такие как бензоилхлорид и сульфонилирующие агенты, такие как метансульфонилхлорид.

Соединения формулы (i) могут быть также получены путем взаимопревращения других соединений формулы (i). Например, соединение, в котором R<содержит алкоксигруппу, может быть получено соответствующим алкилированием соединения, у которого R₄ содержит гидроксигруппу. Соединения формулы (i), у которых Z представляет CS, могут быть получены из соединений формулы (i), в которых Z представляет СО, с использованием любых известных практическим специалистам подходящих условий, например с использованием реактива Лоэссона (Lawesson's reagent).

С помощью другого способа соединения, у которых R₂ и/или R₃ содержат оксим, могут быть получены из соединений, у которых R₂ и/или R₃ содержат карбонильную группу. Это превращение можно осуществить с использованием любых подходящих условий, известных практическим специалистам. Соединения формулы (i), у которых R₂ и/или R₃ содержат карбонильную группу, могут быть восстановлены с использованием известных практическим специалистам стандартных условий (например, с использованием боргидрида натрия в подходящем растворителе) для получения соединений, у которых R₂ и/или R₃ содержат спиртовую группу. Соединения, у которых R₂ и/или R₃ являются алкилом, могут быть получены восстановлением соединений, у которых R₂ и/или R₃ являются СО-алкилом, с использованием известных практическим специалистам стандартных условий (например гидразин-гидратом в присутствии подходящего основания в подходящем растворителе). Могут быть проведены и другие превращения на соединениях формулы (i), R₂ и/или R₃ которых содержат карбонильную группу. Такие превращения включают, но не ограничиваются ими, восстановительное аминирование и алкилирование. Соединения, у которых R₂ и/или R₃ содержат СО-алкильную СО-арильную, СО-гетероарильную, СО-алкиларильную, СО-алкилгетероцикло или СО-алкилгетероарильную группу, могут быть получены из соединений, у которых R₂ и/или R₃ содержат CN-группу, путем добавления подходящего металлоорганического реагента (такого как реактив Гриньяра). Любое из вышеуказанных преобразований можно осуществить либо в конце синтеза, либо на стадии подходящего промежуточного продукта.

Соединение формулы (i) либо, где это подходит, его фармацевтическая соль и/или его соответствующий фармацевтически приемлемый сольват, можно вводить per se (в чистом виде) или, что предпочтительно, в виде фармацевтической композиции, также содержащей фармацевтически приемлемый носитель.

Соответственно, настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (i) или, где подходит, его фармацевтически приемлемую соль и/или его фармацевтически приемлемый сольват и фармацевтически приемлемый носитель.

Активное соединение можно изготовить в форме, пригодной для введения любым подходящим путем, причем предпочтительный путь введения зависит от нарушения, для которого требуется лечение, предпочтительно в виде унифицированной лекарственной формы или в форме, которую как однократную дозу пациент-человек может принимать сам. Удобно, когда композиция подходит для перорального, ректального, местного, парентерального введения или для введения через дыхательный тракт. Препараты могут быть предназначены для достижения пролонгированного высвобождения активного ингредиента.

Термин "парентеральный", как он используется здесь, включает подкожные инъекции, внутривенную, внутримышечную, интрастернальную инъекцию или инфузионные методики. Кроме лечения теплокровных животных, таких как мыши, крысы, лошади, крупный рогатый скот, овцы, собаки, кошки и др., соединения данного изобретения эффективны при лечении людей.

Композиции данного изобретения могут быть в форме таблеток, капсул, саше, ампул, порошков, гранул, крупных таблеток, суппозиториев, тонических порошков либо жидких препаратов, таких как пероральные или стерильные парентеральные растворы или суспензии. Предусмотрены, там где это соответствует предназначению, также местные препаративные формы.

В целях достижения последовательности в введении, предпочтительно, чтобы композиция данного изобретения была в форме унифицированной дозы.

Примерами унифицированных лекарственных форм для перорального введения могут быть таблетки и капсулы, они могут содержать традиционные носители, такие как связывающие агенты, например сироп, аравийская камедь, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, кукурузный крахмал, сахароза, фосфат кальция, сорбит или глицин; таблетирующие смазывающие вещества, например стеарат магния; дезинтегрирующие агенты, например крахмал, поливинилпирролидон, натриевая соль гликолата крахмала или микрокристаллическая целлюлоза; либо фармацевтически приемлемые смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия.

Твердые пероральные составы могут быть получены с помощью традиционных способов смешивания, наполнения, таблетирования или тому подобное. В целях распределения активного вещества в массе этих композиций, в которых используются большие количества наполнителей, можно применять повторные операции смешивания.

Такие операции, конечно же, не выходят за рамки традиционных технологий. Таблетки могут быть снабжены оболочками в соответствии со способами, хорошо известными в стандартной фармацевтической практике, в частности энтеросолюбильным покрытием.

Пероральные жидкие препараты могут быть в форме, например, эмульсий, сиропов или элексиров, либо могут быть представлены в виде сухого продукта, разбавляемого до нужного объема с помощью воды или других подходящих носителей перед употреблением. Такие жидкие препараты могут содержать традиционные добавки, такие как суспендирущие агенты, например сорбит, сироп, метилцеллюлоза, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия, гидрогенизированные пищевые жиры; эмульгирующие агенты, например лецитин, моноолеат сорбитана, либо аравийская камедь, неводные носители (которые могут включать пищевые масла), например миндальное масло, фракционированное масло кокосового ореха, сложные эфиры масел, такие как эфиры глицерина, пропиленгликоля или этилового спирта; консерванты, например метил- или пропил-п- гидроксибензоат или сорбиновую кислоту; и, если это желательно, традиционные корригенты или красящие вещества.

Композиции также могут быть удобно представлены для введения в дыхательный тракт в виде лекарственного порошка для вдыхания через нос или аэрозоля или раствора для распылителя, или тонкодисперсного порошка для инсуффляции, отдельно или в комбинации с инертным носителем, таким как лактоза. В таком случае удобнее, если частицы активного соединения имеют диаметр менее 50 мкм, например от 0,1 до 50 мкм, предпочтительно менее 10 мкм, например от 1 до 10 мкм, от 1 до 5 мкм, или от 2 до 5 мкм. Если это целесообразно, могут быть включены небольшие количества других антиастматических и бронхорасширяющих средств, например, симпатомиметических аминов, таких как изопреналин, изоэтарин, сальбутамол, фенилэфрин или эфедрин, а также кортикостероиды, такие как преднизолон и стимуляторы надпочечников, такие как АКТГ.

Для парентерального введения жидкие унифицированные лекарственные формы готовят с использованием соединения и стерильного носителя, и соединение, в зависимости от применяемой концентрации, может быть суспендировано или растворено в носителе. При получении растворов соединение можно растворить в воде для инъекций и стерилизовать фильтрованием до наполнения в подходящий флакон или ампулу и герметизации.

Удобно, когда адъюванты, такие как местные анестетики, консервант или буферные агенты, могут растворяться в носителе. Для повышения стабильности композиция может быть заморожена после заполнения во флакон, и вода удалена в вакууме. Парентеральные суспензии приготовляют, в основном, тем же путем, за исключением того, что вместо растворения соединение суспендируют в носителе, а стерилизацию нельзя проводить фильтрованием. Соединение можно стерилизовать экспонированием его воздействию этиленоксида перед суспендированием в стерильном носителе. Для достижения равномерного распределения соединения удобно в композицию включать поверхностно-активное или смачивающее вещество.

В зависимости от способа введения композиции могут содержать от 0,1% до 99% по массе, предпочтительно 10-60% по массе, активного материала.

Соединение формулы (i) или, если подходит, его фармацевтически приемлемую соль и/или его фармацевтически приемлемый сольват, можно также вводить в виде местной готовой препаративной формы в комбинации с традиционными носителями для местного применения.

Местные готовые препаративные формы могут быть представлены в виде, например, мазей, кремов или лосьонов, импрегнированных повязок, гелей, гелевых карандашей, спрея и аэрозолей и могут содержать подходящие традиционные добавки, такие как консерванты, растворители, способствующие проникновению лекарств, и смягчающие вещества (мягчители) в мазях и кремах. Готовые препаративные формы могут содержать совместимые традиционные носители, такие как основы для кремов или мазей и этиловый или олеиловый спирт для лосьонов.

Подходящие готовые препаративные формы для кремов, лосьонов, гелей, карандашей, спреев или аэрозолей, которые могут быть использованы для соединений формулы (i) или, если это подходит, для их фармацевтически приемлемых солей, являются традиционными и хорошо известны в практике, например, как это описано в стандартных учебниках, таких как книга Harry под названием "Cosmeticology", выпущенная издательством Leonard Hill Books, книга Remington под названием "Pharmaceutical Sciences", а также в фармакопеях Англии и США (British and US Pharmacopoeias).

Приемлемо, когда содержание соединения формулы (i) или, если это подходит, его фармацевтически приемлемой соли, составляет от 0,5 до 20% по массе, желательно от 1 до 10%, например от 2 до 5%, готовой препаративной формы.

Доза соединения, применяемого в предлагаемом изобретением лечении, может варьировать, как это обычно бывает, в зависимости от серьезности нарушений, тяжести состояния больного и от относительной эффективности соединения. Общим руководящим правилом, однако, является использование подходящих стандартных унифицированных доз от 0,1 до 1000 мг, таких как от 0,5 до 200, от 0,5 до 100, или от 0,5 до 10 мг, например 0,5, 1, 2, 3, 4 или 5 мг; и такие унифицированные дозы можно вводить более чем один раз в день, например 2, 3, 4, 5 или 6 раз в день, но предпочтительнее 1 или 2 раза в день, так, чтобы общая суточная доза для взрослого весом 70 кг была в пределах приблизительно от 0,1 до 1000 мг, то есть в пределах от 0,001 до 20 мг/кг/сутки, такая как от 0,007 до 3, от 0,007 до 1,4, от 0,007 до 0,14 или от 0,01 до 0,5 мг/кг/сутки, например 0,01, 0,02, 0,04, 0,05, 0,06, 0,08, 0,1 или 0,2 мг/кг/сутки, и такая терапия может продолжаться в течение нескольких недель или месяцев.

Используемый здесь термин "фармацевтически приемлемый" относится к материалам, подходящим для применения как для лечения людей, так и в ветеринарной практике.

Изобретение иллюстрируют приводимые ниже примеры.

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 1 2 -Ацетил-7-метоксибензофуран-4-карбонилхлорид 2-Ацетил-7-метоксибензофуран-4-карбоновую кислоту (0,12 г) суспендировали в безводном дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота и добавляли оксалилхлорид (0,1 мл) и затем 3 капли N,N-диметилформамида. Выпаривание в вакууме через 2 часа дает указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого продукта (~0,5 г).

TCX: R_f 0,60 (50%-ный этилацетат в гексане) ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 2 2-Ацетил-7-метоксибензофуран-4-карбоновая кислота Смесь 2-ацетил-4-бром-7-метоксибензофурана (5 г), трифенилфосфина (98 мг), бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорида (261 мг), триэтиламина (2,85 мл) и воды (1 мл) в тетрагидрофуране (25 мл) насыщали монооксидом углерода в реакторе Парра при 7,73 ат (110 psi). Нагревали до 110^oC (теперь при давлении 15,47 ат (220 psi)) и оставляли на неделю. После охлаждения и снятия давления смесь растворяли в 50%-ной смеси дихлорметан-вода (200 мл) и pH устанавливали до 12 с помощью водного гидроксида натрия (1М). Отделенную водную фазу подкисляли до pH 1 с помощью разбавленной соляной кислоты (1М) и экстрагировали полученную в результате взвесь дихлорметаном (3 х 100 мл), затем этилацетатом (100 мл). Эти объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали в вакууме, получая желтый твердый продукт (2,58 г).

TCX: R_f 0,61 (этилацетат).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 3 2-Ацетил-4-бром-7-метоксибензофуран При температуре 0^oC к суспензии 2-ацетил-7-метоксибензофурана (20 г) в метаноле (300 мл) вносили по каплям раствор брома (5,5 мл) в метаноле (100 мл). Ледяную баню сразу убирали и смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры. Спустя 1 час превращение было неполным, поэтому добавляли дополнительный бром (0,75 мл) в метаноле (25 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили с использованием водного раствора мета-бисульфита натрия (300 мл), получая осадок, который отфильтровывали и сушили в вакууме, получая коричневый твердый продукт (17,4 г).

TCX: R_f 0,90 (этилацетат).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 4 2-Этил-7-метоксибензофуран-4-карбоновая кислота К раствору 2-этил-7-метоксибензофуранкарбоксальдегида (5 г) в 2-метил-2-пропаноле (125 мл) добавляли 2-метил-2-бутен (9 г). Добавляли раствор моногидрата дигидрогенфосфата натрия (20,7 г) в воде (15 мл), затем вносили хлорит натрия (11,05 г). Полученную в результате неоднородную смесь энергично перемешивали в течение 30 минут и затем разбавляли водой (125 мл). pH смеси уста