Конденсированные тропановые производные в качестве ингибиторов обратного захвата нейромедиаторов

Конденсированные тропановые производные в качестве ингибиторов обратного захвата нейромедиаторов

Реферат

 

Конденсированные тропановые производные формулы I, где Х и Y вместе образуют = O, = S, =NOR², =CR³R⁴, либо один из Х и Y является водородом, а другой - -OR⁵, -SR⁵, -NR⁵R⁶; Z - водород; R³ и R⁴ независимо представляют собой водород, низший алкил, низший алкенил, фенил(низший алкил) или -(CH₂)_q-COOR²; R², R⁵, R⁶ независимо представляют собой водород, низший алкил, низший алкенил, -СО-(низший алкил), фенил(низший алкил) или -SO₂-(низший алкил); R¹ - низший алкил или фенил, возможно замещенный галогеном, СF₃, CN, низшим алкилом или нитро; n = 1 или 2; q = 0, могут использоваться в качестве лекарственного средства, обладающего свойством ингибировать обратный захват нейромедиаторных моноаминов в центральной нервной системе. 4 с. и 3 з.п. ф-лы, 4 табл.

Настоящее изобретение относится к новым конденсированным тропановым производным, которые являются ингибиторами обратного захвата нейромедиаторных моноаминов, т. е. дофамина, серотонина и норадреналина. Настоящее изобретение, в частности, относится к новым конденсированным тропановым производным, которые являются эффективными ингибиторами обратного захвата серотонина и в связи с этим полезными при лечении расстройств или заболеваний, чувствительных к ингибированию обратного захвата серотонина, таких как депрессии и родственные нарушения, обсессивно-компульсивные расстройства, панические расстройства, нарушения памяти, гиперактивность при дефиците внимания, ожирение, состояние тревоги и расстройства приема пищи.

Предпосылки изобретения Головной мозг состоит из множества нервных клеток, которые сообщаются друг с другом посредством химических медиаторов. Каждая нервная клетка генерирует нейрохимические вещества, именуемые нейромедиаторами, а нейромедиаторы действуют на сайты, расположенные на клеточной мембране нервных клеток и называемые рецепторами. Одна группа нейромедиаторов, именуемая нейромедиаторными моноаминами, включает в себя серотонин, дофамин и норадреналин.

Нейромедиаторные моноамины выходят в синаптическую щель для того, чтобы стимулировать постсинаптическую рецепторную активность. Удаление (или разрушение) нейромедиаторных моноаминов происходит в основном путем их обратного захвата пресинаптическими окончаниями. Ингибирование обратного захвата приводит к усилению физиологической активности нейромедиаторных моноаминов.

Ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина применяются в настоящее время в качестве фармацевтических средств при проведении антидепрессантной терапии (дезипрамин, нортриптилин и протриптилин являются ингибиторами обратного захвата норадреналина, а имипрамин и амитриптилин - ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина).

Патофизиология главного аффективного расстройства остается недостаточно выясненной и предполагается, что в патофизиологию депрессии вовлечены различные нейромедиаторы. Тем не менее, ряд предклинических и клинических данных свидетельствует о том, что усиление опосредованной серотонином нейротрансмиссии может лежать в основе терапевтического эффекта большинства применяемых в настоящее время для антидепрессантной терапии лекарственных средств, таких как флуоксетин, циталопрам и пароксетин.

Парадоксальные ингибиторы обратного захвата серотонина ингибируют действие переносчика серотонина в пределах минут, в то время как их полное антидепрессантное действие проявляется только через три-четыре недели лечения, что говорит о том, что ингибирование обратного захвата per se не является ответственным за антидепрессантный эффект, а, скорее всего, в основе его терапевтического действия лежат и/или способствуют его терапевтическому действию дальнейшие адаптивные изменения. Задержка начала антидепрессантного действия считается серьезным недостатком используемых в настоящее время ингибиторов обратного захвата моноаминов.

Соединения, предусмотренные настоящим изобретением, являются эффективными ингибиторами обратного захвата серотонина (5-гидрокситриптамина, 5-НТ). Соединения по изобретению также обладают ингибирующей активностью в отношении обратного захвата норадреналина и дофамина, но ингибирующая активность этих соединений в отношении обратного захвата серотонина и норадреналина является более сильной по сравнению с соответствующей активностью в отношении дофамина.

Сильную ингибирующую активность обратного захвата дофамина в настоящее время связывают с риском нежелательного повышения активности центральной нервной системы. С другой стороны, предполагают, что активирующее воздействие на мезолимбическую дофаминовую систему лежит в основе общего механизма применяемого в настоящее время антидепрессантного лечения вследствие усиления эндогенной подкрепляющей системы. Поэтому соединения с сильной ингибирующей активностью обратного захвата серотонина в сочетании с хорошо сбалансированной ингибирующей активностью в отношении обратного захвата дофамина могут являться агентами, вызывающими быстрый антидепрессантный эффект.

Было показано, что серотонинергическая нервная система мозга оказывает влияние на разнообразные физиологические функции, и можно предполагать, что соединения по настоящему изобретению будут обладать способностью лечить у млекопитающих, включая людей, разнообразные заболевания, ассоциированные с данной нервной системой, такие как расстройства приема пищи, депрессию, обсессивно-компульсивные расстройства, панические расстройства, алкоголизм, боль, нарушения памяти и состояние тревоги. Таким образом, согласно настоящему изобретению предложены также способы лечения различных заболеваний, связанных с уменьшением нейротрансмиссии серотонина у млекопитающих. К таким заболеваниям могут быть отнесены депрессия и родственные заболевания, такие как псевдодеменции или синдром Ганзера, боль, вызываемая мигренью, булимия, ожирение, предменструальный синдром или синдром поздней лютеиновой фазы, алкоголизм, курение, панические расстройства и состояния тревоги, посттравматический синдром, потеря памяти, старческое слабоумие, социофобия, гиперактивность при дефиците внимания, синдром хронической усталости, преждевременное семяизвержение, эрректильное затруднение, анорексийный невроз, расстройства сна, аутизм, мутизм или трихотилломания.

В дополнение к этому, соединения с ингибирующей активностью в отношении обратного захвата дофамина также считаются полезными для лечения паркинсонизма, депрессии, ожирения, нарколепсии, привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств или злоупотребления ими, гиперактивности при дефиците внимания и старческого слабоумия. Ингибиторы обратного захвата дофамина косвенно через дофаминовые нервные клетки усиливают высвобождение ацетилхолина и таким образом оказываются полезными для лечения расстройств памяти, например при болезни Альцгеймера и пресенильном слабоумии, и синдрома хронической усталости. Ингибиторы обратного захвата норадреналина считаются полезными для повышения внимания, бдительности, активности, сосредоточенности и для лечения депрессии.

Задачи изобретения Настоящее изобретения решает задачу создания новых конденсированных тропановых производных, которые являются ингибиторами обратного захвата нейромедиаторных моноаминов. Настоящим изобретением, в частности, решается задача создания эффективных ингибиторов обратного захвата серотонина, полезных для лечения депрессии и родственных нарушений, обсессивно-компульсивных расстройств, панических расстройств, нарушений памяти, гиперактивности при дефиците внимания, ожирения, состояния тревоги и расстройств приема пищи.

Изобретение также решает задачу создания новых фармацевтических композиций, содержащих новые конденсированные тропановые производные, полезные при лечении расстройств или заболеваний, чувствительных к ингибирующей активности соединений по изобретению в отношении нейромедиаторного моноамина.

Еще одной задачей данного изобретения является создание способа лечения заболеваний или расстройств, чувствительных к ингибированию обратного захвата нейромедиаторного моноамина, в особенности обратного захвата серотонина, таких как депрессия и родственные заболевания, обсессивно-компульсивные расстройства, панические расстройства, нарушения памяти, гиперактивность при дефиците внимания, ожирение, состояние тревоги и расстройства приема пищи.

Другие задачи станут понятны специалистам по мере прочтения материалов изобретения.

Изложение изобретения Таким образом, согласно данному изобретению, inter alia, предложено следующее, одно или в сочетании: Соединение, имеющее формулу или любой из его энантиомеров либо любая их смесь, фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, или его N-оксид, где X и Y вместе образуют =O, =S, =NOR², =CR³R⁴, =N-CN, =N-NR⁷R⁸, (CH₂)_m- либо -W'-(CH₂)_p-W''-, или один из X и Y является водородом, а другой представляет собой -OR⁵, -SR₅ либо -NR⁵R⁶; Z представляет собой водород, -COOR⁹; R³ и R⁴ независимо представляют собой водород, галоген, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкенил, алкинил, алкокси, арил, арилалкил или -(CH₂)_q-COOR²; R², R⁵ и R⁶ независимо представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкенил, алкинил, арил либо арилалкил, -CO-алкил или -SO₂-алкил; R⁷ и R⁸ независимо представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкенил, алкинил, арил либо арилалкил; R⁹ представляет собой алкил, алкенил или алкинил; R¹ представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил либо арилалкил; где указанные арильные группы могут быть замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, CF₃, CN, алкокси, циклоалкокси, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, амино и нитро; W' и W'' каждый независимо представляет собой O или S; n равно 1, 2, 3 или 4; m равно 2, 3, 4 или 5; p равно 1, 2, 3, 4 или 5; и q равно 0, 1, 2, 3 или 4; соединение, как оно описано выше, которое представляет собой (1S, 2S, 4S, 7R)-2-(3,4-дихлорфенил)-8- азатрицикло[5.4.0.0^4,8]ундекан-11-он, (1S, 2S, 4S, 7R)-2-(3,4-дихлорфенил)-8-азатрицикло[5.4.0.0^4,8] ундекан-11-ол, (1S,3S,4S,3R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декан-5-он, (1S, 3S, 4R,8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декан-5-он O-метилоксим, (1S,2S,4S,7R)-2-(4-хлорфенил)-8-азатрицикло[5.4.0.0^4,8] ундекан-11-он, (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декан-5-ол, (1S, 3S, 4S,8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7- азатрицикло[5.3.0.0^4,8]дец-5-илацетат, (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] дец-5-илметан-сульфат, (1S, 3S, 4S,8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-5-метокси-7-азатрицикло [5.3.0.0^4,8] декан, (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-5-этокси-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декан, (1S,3S,4S,8R)-3-(4-xлopфенил)-7-aзaтpициклo[5.3.0.0^4,8]декaн-5-oн, (1S,3S,4S,8R)-3-(4-xлopфенил)-7-aзaтpициклo[5.3.0.0^4,8]декaн-5-oл, (1S,3S,4S,8R)-3-(4-xлopфенил)-5-этoкcи-7-aзaтpициклo[5.3.0.^4,8]декaн, (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-диxлopфенил)-7-aзaтpициклo[5.3.0.0^4,8]декaн-5-oн O-бензил-оксим, (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-диxлopфенил)-7-aзaтpициклo[5.3.0.0^4,8]декaн-5-oн O-аллил-оксим, (1S, 3S, 4S,8R)-3-(3,4-диxлopфенил)-7- aзaтpициклo[5.3.0.0^4,8]декaн-5-oн оксим, (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-диxлopфенил)-7-aзaтpициклo[5.3.0.0^4,8]декaн-5-oн O-трет-бутилоксим, (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-диxлopфенил)-7-aзaтpициклo[5.3.0.0^4,8]декaн-5-oн O-этил-оксим, (1S, 3S,4S,8R)-5-aллилoкcи-3-(3,4-диxлopфенил)-7-aзaтpициклo[5.3.0.0^4,8] декaн, этил (1S, 3S, 4S, 8R)-2-[3-(3,4-диxлopфенил)-7-aзaтpициклo[5.3.0.0^4,8] дец-5-илиден]ацетат, (1S,3S,4S,8R)-3-(4-xлopфeнил)-7-aзaтpициклo[5.3.0.0^4,8]декaн-5-oн оксим, N1-[(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(4-xлopфенил)-7-aзaтpициклo[5.3.0.0^4,8] дец-5-ил] aцетамид или (1S, 3S,4S,8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]дец-5-иламин или его фармацевтически приемлемую соль присоединения; фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения, такого как любое из приведенных выше, вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем; применение соединения, такого как любое из приведенных выше, для изготовления лекарственного средства для лечения расстройства или заболевания живого животного организма, включая человека, причем это расстройство или заболевание чувствительно к ингибированию обратного захвата нейромедиаторного моноамина в центральной нервной системе: применение соединения, такого как любое из приведенных выше, для изготовления лекарственного средства для лечения расстройства или заболевания живого животного организма, включая человека, причем это расстройство или заболевание чувствительно к ингибированию обратного захвата серотонина в центральной нервной системе; применение приведенного соединения, такого как любое из приведенных выше, для изготовления лекарственного средства для лечения депрессии и родственных расстройств, таких как псевдодеменции или синдром Ганзера, обсессивно-компульсивные расстройства, панические расстройства, нарушения памяти, гиперактивность при дефиците внимания, ожирение, состояние тревоги и расстройства приема пищи; применение, такое как любое из указанных выше, при котором используемое соединение представляет собой: (1S, 2S, 4S, 7R)-2-(3,4-дихлорфенил)-8- азатрицикло[5.4.0.0^4,8]ундекан-11-он, (1S, 2S, 4S, 7R)-2-(3,4-дихлорфенил)-8-азатрицикло[5.4.0.0^4,8] ундекан-11-ол, (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декан-5-он, (1S, 3S, 4S,8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декан-5-он O-метил-оксим, (1S,2S,4S,7R)-2-(4-хлорфенил)-8-азатрицикло[5.4.0.0^4,8] ундекан-11-он, (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декан-5-ол, (1S, 3S, 4S,8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] дец-5-илацетат, (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] дец-5-илметан-сульфат, (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-5-метокси-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декан, (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-5-этокси-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декан, (1S,3S,4S,8R)-3-(4-хлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декан-5-он, (1S,3S,4S,8R)-3-(4-хлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декан-5-ол, (1S,3S,4S,8R)-3-(4-хлорфенил)-5-этокси-7-азатрицикло[5.3.0.^4,8] декан, (1S, 3S, 4S,8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декан-5-он O-бензил-оксим, (1S, 3S, 4S,8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декан-5-он O-аллил-оксим, (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он оксим, (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он O-трет-бутилоксим, (1S, 3S, 4S, 8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8]декан-5-он O-этил-оксим, (1S, 3S,4S,8R)-5-аллилокси-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] декан, этил (1S, 3S, 4S,8R)-2-[3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.^4,8] дец-5-илиден]ацетат, (1S,3S,4S,8R)-3-(4-xлopфeнил)-7-aзaтpициклo[5.3.0.0^4,8]декaн-5-oн оксим, N1-[(1S, 3S, 4S, 8R)-3-(4-хлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] дец-5-ил] ацетамид или (1S,3S,4S,8R)-3-(3,4-дихлорфенил)-7-азатрицикло[5.3.0.0^4,8] дец-5-иламин либо его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты; способ лечения расстройства или заболевания живого животного организма, включая человека, причем это расстройство или заболевание чувствительно к ингибированию обратного захвата нейромедиаторного моноамина, при котором такому нуждающемуся в лечении живому организму, включая человека, вводят терапевтически эффективное количество соединения, такого как любое из указанных выше; способ лечения расстройства или заболевания живого животного организма, включая человека, причем это расстройство или заболевание чувствительно к ингибированию обратного захвата серотонина, при котором такому нуждающемуся в лечении живому организму, включая человека, вводят терапевтически эффективное количество соединения, такого как любое из указанных выше; способ, такой как любой из указанных выше, при котором лечат депрессии и родственные расстройства, такие как псевдодеменции или синдром Ганзера, обсессивно-компульсивные расстройства, панические расстройства, нарушения памяти, гиперактивность при дефиците внимания, ожирение, состояние тревоги или расстройства приема пищи; и способ получения соединения, как оно определено выше, при котором осуществляют образование конденсированного тропанового кольца, имеющего формулу где n и R¹ такие, как определено в п.1, посредством замыкания в цикл соединения формулы где n и R¹ такие, как определено в п.1, и после этого возможно превращают полученное соединение в другое соединение по изобретению с использованием традиционных методов, и/или возможно осуществляют образование его фармацевтически приемлемой соли.

Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения включают в себя соли присоединения неорганических и органических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, нитрат, перхлорат, сульфат, цитрат, лактат, тартрат, малеат, фумарат, манделат, бензоат, аскорбат, циннамат, бензолсульфонат, метансульфонат, стеарат, сукцинат, глутамат, гликолат, толуол-п-сульфонат, формиат, малонат, нафталин-2-сульфонат, салицилат и ацетат. Такие соли образуют методами, хорошо известными в данной области.

Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, не являясь сами по себе фармацевтически приемлемыми, могут быть полезны для получения солей, пригодных в качестве промежуточных соединений при получении соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот.

Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или иод.

Алкил означает прямую или разветвленную цепь из от одного до шести атомов углерода, в том числе, но не ограничиваясь этим, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил; предпочтительными группами являются метил, этил, пропил и изопропил.

Циклоалкил означает циклический алкил из от трех до семи атомов углерода, в том числе, но не ограничиваясь этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Алкенил означает группу из от двух до шести атомов углерода, включающую в себя по меньшей мере одну двойную связь, например, но не ограничиваясь этим примером, этенил, 1,2- или 2,3-пропенил, 1,2-, 2,3- или 3,4-бутенил.

Алкинил означает группу из от двух до шести атомов углерода, включающую в себя по меньшей мере одну тройную связь, например, но не ограничиваясь этим примером, этинил, 1,2-, 2,3-пропинил, 1,2-, 2,3- или 3,4-бутинил.

Циклоалкилалкил означает циклоалкил и алкил, как они определены выше, например циклопропилметил.

Алкокси представляет собой O-алкил, где алкил такой, как определено выше.

Циклоалкокси представляет собой O-циклоалкил, где циклоалкил такой, как определено выше.

Амино представляет собой NH₂, или NH-алкил, или N-(алкил)₂, где алкил такой, как определено выше.

Арил представляет собой ароматический углеводород, такой как фенил или нафтил.

I. p. означает известный интраперитонеальный способ введения лекарственного средства.

P. o. означает известный пероральный способ введения лекарственного средства.

Далее, соединения по этому изобретению могут существовать как в несольватированной, так и в сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. В общем, для целей этого изобретения сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным.

Специалистам следует принимать во внимание, что некоторые из соединений по настоящему изобретению содержат хиральные центры, и что такие соединения существуют в форме изомеров (т.е. энантиомеров). Данное изобретение предусматривает все такие изомеры и любые их смеси, включая рацемические.

Некоторые из соединений по настоящему изобретению существуют в (+)- и (-)-формах, равно как и в рацемических формах. Рацемические формы могут быть разделены на оптические антиподы известными способами, например разделением их диастереомерных солей с оптически активной кислотой и высвобождением оптически активного аминосоединения путем обработки основанием. Другой способ разделения рацематов на оптические антиподы основан на хроматографии на оптически активной матрице. Кроме того, рацемические соединения по настоящему изобретению могут быть разделены на их оптически активные антиподы, например, посредством фракционной кристаллизации d- или l-солей (тартратов, манделатов или камфорсульфонатов).

Соединения по настоящему изобретению также могут быть разделены посредством образования диастереомерных амидов в результате взаимодействия указанных соединений по настоящему изобретению с оптически активной активированной карбоновой кислотой, такой как кислота, производная от (+)- или (-)-фенилаланина, (+)или (-)-фенилглицина, (+)- или (-)- камфановой кислоты, либо посредством образования диастереомерных карбаматов в результате реакции соединений по настоящему изобретению с оптически активным хлорформиатом или подобным ему соединением.

Могут быть использованы известные специалистам в данной области дополнительные способы разделения оптических изомеров, которые будут очевидны работнику со средней квалификацией в данной области. Такие способы включают в себя способы, обсуждаемые J.Jaques, A.Collet и S.Wilen в работе "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981).

Соединения по данному изобретению могут быть получены множеством способов. Ввиду этого, соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемые производные могут быть получены любым известным в данной области способом получения соединений аналогичной структуры и как показано в приведенных далее примерах.

Схема 1, приведенная в конце описания, иллюстрирует один из способов, посредством которого могут быть получены соединения по изобретению.

В схеме 1 заместители R и R'' означают алкил, Hal представляет собой галоген, а n и R' такие, как определено выше.

Процессы на реакционной схеме 1 проводят традиционным образом.

Соединения по изобретению, в которых X и Y вместе образуют =O или где один из X и Y представляет собой OH, а другой является водородом, могут быть превращены в другие соединения по изобретению с использованием традиционных способов, как это проиллюстрировано на следующих реакционных схемах 2 и 3 (см. в конце описания) На реакционной схеме 2, W', W'', R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸ n и p такие, как определено выше.

На реакционной схеме 3 R⁰ представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкенил, алкинил, арил и арилалкил, а n и R¹ такие, как определено выше.

Процессы на приведенных выше реакционных схемах осуществляют традиционным образом.

Исходные материалы для процессов, описанных в настоящей заявке на изобретение, известны или могут быть получены известными способами из коммерчески доступных материалов, см., например, патентную заявку США N 5444070.

Продукты описанных здесь реакций выделяют традиционными способами, такими как экстракция, кристаллизация, дистилляция, хроматография и т.п.

Биология Соединения по изобретению были протестированы на их способность ингибировать обратный захват дофамина (DA), норадреналина (NA) и серотонина (5-НТ) в синаптосомах.

Предпосылки Специфические центры нервных окончаний, ответственные за транспорт/захват нейромедиаторов, предположительно действуют, терминируя прохождение нейронного сигнала посредством удаления нейромедиаторов дофамина, норадреналина и серотонина, соответственно, из синаптической щели. Суммарная активность транспортных белков может быть измерена in vitro по синаптосомальному захвату ²H-дофамина, ³H-норадречалина и ³H-серотонина соответственно.

Ингибирование захвата ³H-дофамина (³H-DA) в стриарных синаптосомах in vitro Подготовка препаратов тканей Препараты готовят при температуре 0-4^oC, если не указано иначе. Полосатое тело самцов крыс Wistar (150-200 г) гомогенизируют в течение 5-10 с в 100 объемах охлажденного во льду 0,32 М раствора сахарозы, содержащего 1 мМ паргилин с использованием гомогенизатора Ultra-Turrax. Присутствие паргилина будет ингибировать моноаминоксидазную активность. Гомогенат центрифугируют при 1000 х g в течение 10 мин. Полученный супернатант далее центрифугируют при 27000 х g в течение 50 мин, после чего супернатант отбрасывают. Осадок (P₂) ресуспендируют в насыщенном кислородом (уравновешенном в атмосфере 96% O₂ : 4% CO₂ в течение по меньшей мере 30 мин) буфере Кребса-Рингера для инкубации (8000 мл на г исходной ткани) при pH 7,2, содержащем 122 мМ NaCl, 0,16 мМ EDTA, 4,8 мМ KCl, 12,7 мМ Na₂HPO₄, 3,0 мМ NaH₂PO₄, 1,2 мМ MgSO₄, 1 мМ CaCl₂, 10 мМ глюкозу и 1 мМ аскорбиновую кислоту.

Анализ Аликвоты тканевой суспензии объемом по 4,0 мл добавляют к 100 мкл тестируемого раствора и 100 мкл раствора ³H-DA (конечная концентрация 1 нМ), перемешивают и инкубируют в течение 25 мин при 37^oC. Неспецифический захват измеряют, используя бензтропин (конечная концентрация 10 мкМ). По окончании инкубации образцы наносят с отсасыванием непосредственно на стекловолокнистые фильтры Whatman GF/C. Затем фильтры трижды промывают охлажденным во льду 0,9% (в/о) раствором NaCl, используя каждый раз по 5 мл этого раствора. Количество радиоактивного материала на фильтрах определяют с помощью традиционной жидкостной сцинтилляционной спектроскопии. Специфический захват рассчитывают как разницу между общим и неспецифическим захватом.

Прежде чем рассчитывать значение IC₅₀, необходимо добиться 25-75%-ного ингибирования специфического связывания.

Измеряемая величина приведена в значениях IC₅₀ (концентрации (мкМ) тестируемого соединения, вызывающей ингибирование специфического связывания ³H-DA на 50%).

Ингибирование захвата ³H-норадреналина (³H-NA) в синаптосомах гиппокампа in vitro Подготовка препаратов тканей Препараты готовят при температуре 0-4^oC, если не указано иначе. Гиппокамп самцов крыс Wistar (150-200 г) гомогенизируют в течение 5-10 с в 100 объемах охлажденного во льду 0,32 М раствора сахарозы, содержащего 1 мМ паргилин, используя гомогенизатор Ultra-Turrax. Присутствие паргилина будет ингибировать моноаминоксидазную активность. Гомогенат центрифугируют при 1000 х g в течение 10 мин. Полученный супернатант далее центрифугируют при 27000 х g в течение 50 мин, после чего супернатант отбрасывают. Осадок (P₂) ресуспендируют в насыщенном кислородом (уравновешенном в атмосфере 96% O₂ : 4% CO₂ в течение по меньшей мере 30 мин) буфере Кребса-Рингера для инкубации (2000 мл на г исходной ткани) при pH 7,2, содержащем 122 мМ NaCl, 0,16 мM EDTA, 4,8 мМ KCl, 12,7 мМ Na₂HPO₄, 3,0 мМ NaH₂PO₄, 1,2 мМ MgSO₄, 0,97 мМ CaCl₂, 10 мМ глюкозу и 1 мМ аскорбиновую кислоту.

Анализ Аликвоты тканевой суспензии объемом по 4,0 мл добавляют к 100 мкл тестируемого раствора и 100 мкл раствора ³H-NA (конечная концентрация 1 нМ), перемешивают и инкубируют в течение 90 мин при 37^oC. Неспецифический захват измеряют, используя дезипрамин (конечная концентрация 1 мкМ). По окончании инкубации образцы наносят с отсасыванием непосредственно на стекловолокнистые фильтры Whatman GF/C. Затем фильтры трижды промывают охлажденным во льду 0,9% (в/о) раствором NaCl, используя каждый раз по 5 мл этого раствора. Количество радиоактивного материала на фильтрах определяют с помощью традиционной жидкостной сцинтилляционной спектроскопии. Специфический захват рассчитывают как разницу между общим и неспецифическим захватом.

Прежде чем рассчитывать значение IC₅₀, необходимо добиться 25-75%-ного ингибирования специфического связывания.

Измеряемая величина приведена в значениях IC₅₀ (концентрации (мкМ) тестируемого соединения, вызывающей ингибирование специфического связывания ³H-NA на 50%).

Ингибирование захвата ³H-5-гидрокситриптамина (³H-5-НТ, серотонина) в кортикальных синаптосомах in vitro Подготовка препаратов тканей Препараты готовят при температуре 0-4^oC, если не указано иначе. Кору головного мозга самцов крыс Wistar (150-200 г) гомогенизируют в течение 5-10 с в 100 объемах охлажденного во льду 0,32 М раствора сахарозы, содержащего 1 мМ паргилин, используя гомогенизатор Ultra-Turrax. Присутствие паргилина будет ингибировать моноаминоксидазную активность. Гомогенат центрифугируют при 1000 х g в течение 10 мин. Полученный супернатант далее центрифугируют при 27000 х g в течение 50 мин, после чего супернатант отбрасывают. Осадок (P₂) ресуспендируют в насыщенном кислородом (уравновешенном в атмосфере 96% O₂ : 4% CO₂ по меньшей мере в течение 30 мин) буфере Кребса-Рингера для инкубации (1000 мл на грамм исходной ткани) при pH 7,2, содержащем 122 мМ NaCl, 0,16 мМ EDTA, 4,8 мМ KCl, 12,7 мМ Na₂HPO₄, 3,0 мМ NaH₂PO₄, 1,2 мМ MgSO₄, 1 мМ CaCl₂, 10 мМ глюкозу и 1 мМ аскорбиновую кислоту.

Анализ Аликвоты тканевой суспензии объемом по 4,0 мл добавляют к 100 мкл тестируемого раствора и 100 мкл раствора ³H-5-НТ (конечная концентрация 1 нМ), перемешивают и инкубируют в течение 30 мин при 37^oC. Неспецифический захват измеряют, используя циталопрам (конечная концентрация 1 мкМ). По окончании инкубации образцы наносят с отсасыванием непосредственно на стекловолокнистые фильтры Whatman GF/C. Затем фильтры трижды промывают охлажденным во льду 0,9% (в/о) раствором NaCl, используя каждый раз по 5 мл этого раствора. Количество радиоактивного материала на фильтрах определяют с помощью традиционной жидкостной сцинтилляционной спектроскопии. Специфический захват рассчитывают как разницу между общим и неспецифическим захватом.

Прежде чем рассчитывать значение IC₅₀, необходимо добиться 25-75%-ного ингибирования специфического связывания.

Измеряемая величина приведена в значениях IC₅₀ (концентрации (мкМ) тестируемого соединения, вызывающей ингибирование специфического связывания ³H-5-НТ на 50%).

Результаты теста отдельно выбранных соединений по настоящему изобретению видны из приведенной в конце описания таблицы 1.

Представленные выше результаты свидетельствуют о том, что протестированные соединения эффективно ингибируют обратный захват дофамина, норадреналина и серотонина в синаптосомах.

Фармацевтические композиции Несмотря на то, что в терапевтических целях соединение по данному изобретению можно применять в виде исходного химического вещества, предпочтительно представлять активный ингредиент в виде фармацевтического препарата.

Таким образом, согласно данному изобретению предложены фармацевтические препараты, содержащие соединение по изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, или его производное вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и возможно другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами. Носитель(и) должен быть "приемлемым" в смысле его совместимости с другими ингредиентами препарата и безвредности для реципиента.

Фармацевтические препараты включают в себя препараты, пригодные для перорального, ректального, назального, местного (включая трансбуккальное и подъязычное), вагинального или парентерального (включая внутримышечное, подкожное и внутривенное) введения, либо препараты в форме, пригодной для ингаляции или инсуффляции.

Таким образом, соединениям по данному изобретению, вместе с традиционными адъювантом, носителем или разбавителем, может быть придана форма фармацевтических композиций и их стандартных доз, и в такой форме они могут применяться в виде твердых композиций типа таблеток или заполненных капсул, либо в виде жидкостей типа растворов, суспензий, эмульсий, эликсиров или заполненных этими жидкостями ампул (все для перорального введения), в форме суппозиториев для ректального введения; либо в виде стерильных инъекционных растворов для парентерального (включая подкожное) применения. Подобные фармацевтические композиции и их формы в виде стандартных доз могут содержать традиционные ингредиенты в обычных пропорциях с дополнительными активными соединениями или составляющими либо без них, и такие формы стандартных доз могут содержать любое необходимое эффективное количество активного ингредиента, соразмерное с назначенной дневной дозой. Композиции, содержащие десять (10) миллиграммов активного ингредиента или, в более широком интервале, от 0,1 до ста (100) миллиграммов на таблетку, представляют поэтому наиболее подходящие стандартные дозы.

Соединения по настоящему изобретению могут вводиться перорально и парентерально в широком диапазоне дозовых форм. Для специалистов очевидно, что такие дозовые формы могут содержать в качестве активного ингредиента или соединение по данному изобретению, или фармацевтически приемлемую соль соединения по изобретению.

Для получения фармацевтических композиций на основе соединений по настоящему изобретению фармацевтически приемлемые носители могут использоваться как в твердой, так и в жидкой форме. Твердые лекарственные формы представляют собой порошки, таблетки, пилюли, капсулы, крахмальные облатки, суппозитории и диспергированные гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или несколько веществ, которые могут дополнительно служить в качестве разбавителей, корригентов, солюбилизаторов, смазывающих веществ, суспендирующих агентов, связующих, консервантов, агентов, обеспечивающих необходимую распадаемость таблетки, или инкапсулирующего материала.

В порошках носитель представляет собой тонко измельченное твердое вещество, которое присутствует в смеси с тонко измельченным активным компонентом.

В таблетках активный ингредиент в нужных пропорциях смешан с носителем, обладающим необходимой связывающей способностью, и спрессован до получения желаемой формы и размера.

Порошки и таблетки предпочтительно содержат от пяти или десяти до приблизительно семидесяти процентов активного соединения. Подходящими носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натриевая форма карбоксиметилцеллюлозы, легкоплавкий воск, какаовое масло и им подобные. Термин "препарат" обозначает лекарственное средство, содержащее активное соединение вместе с инкапсулирующим материалом, используемым в качестве носителя, обеспечивающего получение капсулы, в которой активный компонент, с или без носителей, находится в окружении носителя, который таким образом оказывается связанным с ним. Подобным же образом это относится к крахмальным облаткам и лепешкам. Таблетки, порошки, капсулы, драже, крахмальные облатки и лепешки можно применять в виде твердых форм, пригодных для перорального введения.

Для получения суппозиториев вначале расплавляют легкоплавкий воск, такой как содержащий примесь глицеридов жирных кислот или масло какао, и гомогенно диспергируют в нем активный компонент, например путем перемешивания. Расплавленную гомогенную смесь затем разливают в формы удобных размеров, оставляют для охлаждения и, соответственно, отвердевания.

Фармацевтические препараты для вагинального введения могут быть представлены в виде вагинальных суппозиториев, тампонов, кремов, гелей, паст, пенок и аэрозолей, содержащих в дополнение к активному ингредиенту необходимые, известные специалистам носители.

Жидкие лекарственные формы включают в себя растворы, суспензии и эмульсии, например водные или водно-пропиленгликолевые растворы. Например, жидкие препараты для парентерального введения могут быть приготовлены в виде растворов в водном растворе полиэтиленгликоля.

Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены в составе препаратов для парентерального введения (например, инъекцией, например болюс-инъекцией или непрерывной инфузией) и могут быть представлены в виде стандартной дозы в ампулах, предварительно заполненных шприцах, сосудах для инфузии малого объема или сосудах для многократного дозирования с добавлением консерванта. Данные композиции могут быть представлены в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных либо водных растворителях, и могут содержать в своем составе суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. С другой стороны, активный ингредиент может находиться в форме порошка, полученного выделением в асептических условиях стерильного твердого содержимого или лиофилизацией из раствора и предназначенного для растворения перед применением в подходящем растворителе, например стерильной апирогенной воде.

Водные растворы, пригодные для перора