2,7-замещенные производные октагидропирроло[1,2-а]пиразина, способ лечения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения

2,7-замещенные производные октагидропирроло[1,2-а]пиразина, способ лечения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения

Реферат

 

Данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ - фенил, нафтил, бензоксазолонил, индолил, индолонил, бензимидазолил, хинолил; R₂ - Н или (C₁-C₄) алкил; R₃ представляет фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил; где каждая группа R₁ и R₃ может независимо и необязательно быть замещенной от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из групп, включающих фтор, хлор, бром, иод, циано, нитро, - (C₁-C₆)алкокси, -NR₄R₅, -NR₄COR₅, -CONR₄R₅, фенил, -COR₄, -COOR₄, -(C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)алкил, замещенный одним-шестью атомами галогена, -(C₃-C₆) циклоалкил и трифторметокси; Х обозначает О, NR₄, С = О, СН (ОН), СНR₄ или группу (а), (b), (с) или (d); R₄ или R₅ - Н или (C₁-C₆) алкил, m = 0, 1 или 2; n = 0, 1 или 2, всем его стереоизомерам или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения данного изобретения являются лигандами подтипов допаминовых рецепторов, особенно рецептора допамина D₄, и вследствие этого применимы для лечения заболеваний допаминовой системы. Описываются промежуточные соединения, способ лечения и фармацевтическая композиция. 4 c. и 19 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к новым фармакологически активным 2,7-замещенным производным октагидро-1Н-пирроло-[1,2-а] пиразина, их аддитивным солям с кислотами и некоторым их предшественникам. Соединения по данному изобретению являются лигандами подтипов рецепторов допамина, в частности рецептора допамина D₄, и поэтому могут использоваться при лечении расстройств допаминовой системы.

Предпосылки изобретения Методы молекулярной биологии показали существование нескольких подтипов допаминовых рецепторов. Показано, что подтип рецептора допамина D₁ существует по меньшей мере в двух отдельных формах. Были также обнаружены две формы подтипа рецептора D₂ и по меньшей мере одна форма подтипа рецептора D₃. В последнее время были описаны подтипы рецептора D₄ (Van Tol et al. Nature, (London), 1991, 350, 610) и D₅ (Sunahara et al., Nature (London), 1991, 350, 614).

Соединения по данному изобретению, являющиеся лигандами подтипов допаминовых рецепторов, в частности рецептора допамина D₄, соответственно применимы для лечения или профилактики расстройств допаминовой системы.

Рецепторы допамина D₄ больше преобладают в тканях мозга больных шизофренией, по сравнению с нормальной контрольной группой (Seeman et al. Nature, 1993, 365, 441). Для лечения психопатических заболеваний, таких как шизофрения, могут использоваться антагонисты рецепторов допамина и соединения по настоящему изобретению, являющиеся лигандами подтипов допаминовых рецепторов, в частности рецептора допамина D₄, соответственно могут использоваться при лечении или профилактике психопатических заболеваний, в частности аффективного психоза, шизофрении и шизоэмоциональных расстройств.

Поскольку допаминовые рецепторы регулируют большое число фармакологических случаев и, с другой стороны, не все эти случаи известны в настоящее время, возможно, что соединения, которые влияют на рецептор допамина D₄, могут проявлять широкий спектр терапевтических эффектов у животных.

В WO 94/10162 (опубликован 11 мая 1994) и WO 94/10145 (опубликован 11 мая 1994) сообщено, что допаминовые лиганды могут использоваться при лечении и/или профилактике расстройств допаминовой системы, включая шизофрению, тошноту, болезни Паркинсона, позднюю дискинезию и экстрапирамидные побочные эффекты, вызванные применением обычных нейролептических средств, злокачественным нейролептическим синдромом и нарушениями гипоталамо-гипофизарной функции, такими как гиперпролактинемия и аминорея.

Считают, что моторика верхнего отдела желудочно-кишечного тракта регулируется допаминовой системой. Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут применяться для профилактики и/или лечения желудочно-кишечных заболеваний и для облегчения опорожнения желудка.

Показано, что вещества, вызывающие наркотическую зависимость, такие как кокаин и амфетамин, взаимодействуют с допаминовой системой. Соединения, способные противостоять этому эффекту, в том числе соединения по данному изобретению, могут быть ценными при предотвращении или уменьшении зависимости от вызывающего зависимость средства.

Известно, что допамин расширяет периферические кровеносные сосуды; например показано, что он оказывает расширяющее действие на почечное сосудистое ложе. Отсюда следует, что соединения по настоящему изобретению могут быть полезными при регулировании кровотока в сосудах.

Была отмечена локализация допаминового рецептора мРНК в сердце и крупных сосудах крысы. Это подтверждает роль лигандов допаминовых рецепторов в регулировании сердечно-сосудистой деятельности либо путем влияния на сократимость миокарда и гладкой мышцы, либо путем модуляции секреции вазоактивных веществ. Вследствие этого, соединения данного изобретения могут способствовать профилактике и/или лечению таких состояний, как гипертония и застойная сердечная деятельность.

Было отмечено наличие D₄ рецепторной мРНК в сетчатке мыши (Cohen et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 1992, 89, 12093), подтверждая, что рецепторы допамина и D₄ играют роль в зрительной функции. Вследствие этого, соединения данного изобретения могут использоваться при лечении глазных болезней. Далее, рецепторы D₄ влияют на биосинтез мелатонина в сетчатке цыплят (Zawilska, Novak, Neuroscience Lett. , 1994, 166, 203), и поскольку мелатонин применяют для лечения нарушений сна, соединения данного изобретения могут также применяться для лечения нарушений сна.

Diafi et al. (J.Het.Chem., 1990, 27, 2181) описывают некоторые 2,7-замещенные пирроло[1,2-а]пиразиновые производные соединения II, для которых не заявляется биологическая активность.

Nakamura et al. (японская патентная заявка JP 05097819 A2 930420, опубликована 20 апреля 1993) описывают производные и аналоги соединения III, которые являются антагонистами фактора активации тромбоцитов (ФАТ) для лечения астмы и сердечно-сосудистых заболеваний.

Сущность изобретения Данное изобретение относится к соединению формулы I где R₁ представляет фенил, нафтил, бензоксазолонил, индолил, индолонил, бензимидазолил, хинолил, R₂ представляет H или (C₁-C₆)алкил; R₃ представляет фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил; R₄ представляет H или (C₁-C₆)алкил; R₅ представляет H или (C₁-C₆)алкил; где каждая группа R₁ и R₃ может независимо и необязательно быть замещенной от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из групп, включающих фтор, хлор, бром, иод, циано, нитро, -(C₁-C₆)алкокси, -NR₄R₆, -NR₄COR₅, -CONR₄R₅, фенил, -COR₄, -COOR₄, -(C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)алкил, замещенный одним-шестью атомами галогена, -(C₃-C₆)циклоалкил и трифторметокси; X обозначает O, C=O, CH(OH), chr₄, или m = 0, 1 или 2; т = 0, 1 или 2; всем его стереоизомерам; или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте, данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ представляет фенил, нафтил, бензоксазолонил, индолил, индолонил, бензимидазолил или хинолил; где R₁ и R₃ может независимо содержать до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей фтор, хлор, бром, иод, циано, -NR₄R₅ -(C₁-C₆)алкокси, -COOR₄, -CONR₄R₆, -(C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)алкил, замещенный от одного до шестью галогенами, -(C₃-C₆)циклоалкил и трифторметокси; R₂ представляет H или CH₃; X представляет O, C=O, CHOH, -C(=O)O- или CH₂; m равно 0 или 1; n равно 0 или 1; его фармацевтически приемлемой соли.

В следующем аспекте данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ представляет фенил или замещенный фенил; R₃ представляет замещенные или незамещенные фенил, пиридинил или пиримидинил; X представляет О, -C(=O)O- или CH₂; или к их фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ представляет H; X представляет O; m равно 0; n равно 1; или их фармацевтически приемлемым солям.

В другом аспекте данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₂ представляет H; X представляет O; m равно 1; n равно 0; или их фармацевтически приемлемым солям.

В другом аспекте данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₂ представляет H; X представляет -C(=O)-; m равно 0; n равно 0; или их фармацевтически приемлемым солям.

В другом аспекте данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ представляет фторфенил, дифторфенил или цианофенил; R₃ представляет хлорпиридинил; или их фармацевтически приемлемым солям.

В другом аспекте данное изобретение относится к соединениям формулы I, где R₁ представляет фторфенил, дифторфенил или цианофенил; R₃ представляет фторпиримидинил; или их фармацевтически приемлемым солям.

В другом аспекте данное изобретение относится к соединению формулы I, где R₃ представляет 5-хлорпиридин-2-ил; или к его фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте данное изобретение относится к соединению формулы I, где R₃ представляет 5-фторпиримидин-2-ил; или к его фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительными соединениями данного изобретения являются: 1. (7S,8aS)-7-(4-фторфенокси)метил-2- (5-хлорпиридин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин; 2. (7S, 8аS)-7-(3,5-дифторфенокси)метил-2-(5-хлорпиридин- 2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин; 3. (7S,8aS)-7-(3-цианофенокси)метил-2-(5-хлорпиридин-2-ил)- 1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин; 4. (7S,8aS)-7-(4-цианофенокси)метил-2-(5-хлорпиридин-2-ил)- 1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин; 5. (7S,8aS)-7-(4-фторбензил)окси-2-(5-хлорпиридин-2-ил)- 1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин; 6. (7S, 8aS)-7-(5-хлорпиридин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8a- октагидропирроло[1,2-а]пиразин-7-ил бензоат; 7. (7S,8aS)-7-(4-фторфенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2- ил)-1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин; 8. (7S, 8аS)-7-(3,5-дифторфенокси)метил-2-(5- фторпиримидин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин; 9. (7S,8аS)-7-(3-цианофенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)- 1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин; 10. (7S,8aS)-7-(4-цианофенокси)метил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)- 1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин: 11. (7S,8aS)-7-(4-фторбензил)окси-2-(5-фторпиримидин-2-ил)- 1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин; 12. (7S, 8aS)-7-(4-фторпиримидин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8а- октагидропирроло[1,2-а]пиразин-7-ил бензоат; 13. (7S,8aS)-7-(3-цианобензил)окси-2-(5-фторпиримидин-2-ил)- 1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а] пиразин; и их фармацевтически приемлемые соли.

Для указанных соединений представлены показатели активности (см. приложение) Данное изобретение относится также к способу лечения или профилактики расстройств допаминовой системы у млекопитающих, в том числе у человека, предусматривающему введение таким млекопитающим такого количества соединения по пункту 1 формулы изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики таких расстройств.

Данное изобретение относится также к способу лечения или профилактики психопатических заболеваний, таких как аффективный психоз, шизофрения и шизоэмоциональные расстройства у млекопитающих, в том числе у человека, предусматривающему введение указанным млекопитающим такого количества соединения по пункту 1 формулы изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики таких заболеваний.

Данное изобретение относится также к способу лечения или профилактики двигательных нарушений, таких как экстрапирамидные побочные эффекты от нейролептических препаратов, злокачественный нейролептический синдром, поздняя дискинезия или синдром Gilles De La Tourette у млекопитаюцих, в том числе у человека, предусматривающему введение указанным млекопитающим такого количества соединения по пункту 1 формулы изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики таких нарушений.

Данное изобретение относится также к способу лечения или профилактики двигательных нарушений, таких как болезнь Паркинсона или болезнь Хантингтона у млекопитающих, в том числе у человека, предусматривающему введение таким млекопитающим такого количества соединения по пункту 1 формулы изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики указанных заболеваний.

Данное изобретение относится также к способу лечения или профилактики желудочно-кишечных заболеваний, таких как желудочная секреция кислоты у млекопитающих, в том числе у человека, предусматривающему введение таким млекопитающим такого количества соединения по пункту 1 формулы изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики указанных заболеваний.

Данное изобретение относится также к способу лечения или профилактики желудочно-кишечных расстройств, таких как рвота у млекопитающих, в том числе у человека, предусматривающему введение таким млекопитающим такого количества соединения по пункту 1 формулы изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики указанных расстройств.

Данное изобретение относится также к методу лечения или профилактики злоупотребления химикалиями, зависимости от химикалиев или злоупотребления веществами млекопитающими, в том числе человеком, предусматривающему введение таким млекопитающим такого количества соединения по пункту 1 формулы изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики указанных нарушений.

Данное изобретение относится также к способу лечения или профилактики сосудистых или сердечно-сосудистых заболеваний, таких как застойная сердечная недостаточность и гипертония, у млекопитающих, в том числе у человека, предусматривающему введение таким млекопитающим такого количества соединения по пункту 1 формулы изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики указанных заболеваний.

Данное изобретение относится также к способу лечения или профилактики глазных болезней у млекопитающих, в том числе у человека, предусматривающему введение таким млекопитающим такого количества соединения по пункту 1 формулы изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики указанных болезней.

Данное изобретение относится также к способу лечения или профилактики нарушений сна у млекопитающих, в том числе у человека, предусматривающему введение таким млекопитающим такого количества соединения по пункту 1 формулы изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики указанных нарушений.

Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям для лечения или профилактики расстройств допаминовой системы у млекопитающих, в том числе у человека, обеспечивающим введение таким млекопитающим такого количества соединения по пункту 1 формулы изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики указанных расстройств.

Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям для лечения или профилактики психопатических расстройств, таких как аффективный психоз, шизофрения и шизоэмоциональные расстройства у млекопитающих, в том числе у человека, обеспечивающим введение таким млекопитающим такого количества соединения по пункту 1 формулы изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики указанных заболеваний.

Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям для лечения или профилактики двигательных нарушений, таких как экстрапирамидные побочные эффекты от нейролептических препаратов, злокачественный нейролептический синдром, поздняя дискинезия или синдром Gilles De La Tourette, у млекопитающих, в том числе у человека, обеспечивающим введение таким млекопитающим такого количества соединения по пункту 1 формулы изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики указанных нарушений.

Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям для лечения или профилактики двигательных нарушений, таких как болезнь Паркинсона или болезнь Хантингтона, у млекопитающих, в том числе у человека, обеспечивающим введение таким млекопитающим такого количества соединения по пункту 1 формулы изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики указанных нарушений.

Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям для лечения или профилактики желудочно-кишечных заболеваний, таких как желудочная секреция кислоты у млекопитающих, в том числе у человека, обеспечивающим введение таким млекопитающим такого количества соединения по пункту 1 формулы изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики указанных заболеваний.

Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям для лечения или профилактики желудочно-кишечных расстройств, таких как рвота, у млекопитающих, в том числе у человека, обеспечивающим введение таким млекопитающим такого количества соединения по пункту 1 формулы изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики указанных расстройств.

Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям для лечения или профилактики злоупотребления химикалиями, зависимости от химикалиев или злоупотребления веществами млекопитающими, в том числе человеком, обеспечивающим введение таким млекопитающим такого количества соединения по пункту 1 формулы изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики указанных расстройств.

Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям для лечения или профилактики сосудистых или сердечно-сосудистых заболеваний, таких как застойная сердечная недостаточность и гипертония, у млекопитающих, в том числе у человека, обеспечивающим введение таким млекопитающим такого количества соединения по пункту 1 формулы изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики указанных заболеваний.

Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям для лечения или профилактики глазных болезней у млекопитающих, в том числе у человека, обеспечивающим введение таким млекопитающим такого количества соединения по пункту 1 формулы изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики указанных болезней.

Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям для лечения или профилактики нарушений сна у млекопитающих, в том числе у человека, обеспечивающим введение таким млекопитающим такого количества соединения по пункту 1 формулы изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно для лечения или профилактики указанных нарушений.

В другом аспекте данное изобретение относится к соединениям формулы IV где n равно 0 или 1; Y представляет CH или N; Z представляет хлор или фтор; всем их стереоизомерам; которые могут использоваться в качестве промежуточных продуктов для получения соединений формулы I.

Предпочтительными соединениями формулы IV, которые могут использоваться в качестве промежуточных продуктов для получения соединений формулы I, являются: (7S, 8aS)-7-гидроксиметил-2-(5-хлорпиридин-2-ил)- 1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а] пиразин, (7S, 8aS)-7-гидроксиметил-2-(5-фторпиримидин-2-ил)- 1,2,3,4,6,7,8,8а-октагидропирроло[1,2-а]пиразин, (7R, 8aS)-7-гидрокси-2-(5-хлорпиридин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8а- октагидропирроло[1,2-а]пиразин, (7R, 8aS)-7-гидрокси-2-(5-фторпиримидин-2-ил)-3,2,3,4,6,7,8,8а- октагидропирроло[1,2-а]пиразин, (7S, 8aS)-7-гидрокси-2-(5-хлорпиридин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8а- октагидропирроло[1,2-а]пиразин и (7S, 8aS)-7-гидрокси-2-(5-фторпиримидин-2-ил)-1,2,3,4,6,7,8,8а- октагидропирроло[1,2-а]пиразин.

Данное изобретение относится также к фармацевтически приемлемым аддитивным солям соединений формулы I. Соединения формулы I являются по своей природе основаниями и способны к образованию большого разнообразия солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислотами, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых аддитивных солей соединений формулы I, являются такие, которые образуют нетоксичные аддитивные соли, например, соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, нитраты, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, кислые фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, лактаты, салицилаты, цитраты, кислые цитраты, тартраты, пантотенаты, битартраты, аскорбаты, сукцинаты, малеаты, фумараты, глюконаты, глюкуронаты, сахараты, формиаты, бензоаты, глутаматы, метансульфонаты, этансульфонаты и пара-толуол-сульфонаты.

Термин "один или несколько заместителей" здесь подразумевает наличие от одного до максимально возможного числа заместителей по числу свободных валентных мест.

Специалисту-химику ясно, что определенные сочетания заместителей могут быть химически нестабильными, и он будет избегать таких сочетаний или, в качестве альтернативы, защитит чувствительные группы хорошо известными защитными группами.

Термин "алкил", если не определен иначе, обозначает здесь насыщенные одновалентные углеводородные радикалы с линейными, разветвленными или циклическими группами или их сочетаниями.

Термин "алкоксигруппа", если не определен иначе, обозначает здесь радикалы формулы -O-алкил, где "алкил" определен выше. Соединения формулы I содержат хиральные центры и поэтому существуют в различных энантиомерных формах. Данное изобретение относится ко всем стереоизомерам соединений формулы I и их смесям.

Термин "заболевания допаминовой системы" обозначает здесь заболевания, лечение и профилактика которых могут быть достигнуты или облегчены путем изменения (увеличения или уменьшения) передачи нервного импульса в синапсах посредством допамина.

Соединения по данному изобретению, будучи лигандами подтипов допаминовых рецепторов, особенно рецептора допамина D₄, внутри тела, соответственно, могут использоваться для лечения или профилактики заболеваний допаминовой системы.

В целом, считается известным, что допаминовые рецепторы играют важную роль для различных функций тела животного. Например, изменение функций этих рецепторов влияет на возникновение психозов, наркотическую зависимость, сон, питание, обучаемость, память, сексуальное поведение и кровяное давление.

Данное изобретение относится к лигандам допамина, которые могут использоваться для лечения и/или профилактики заболеваний допаминовой системы, в том числе шизофрении, тошноты, болезни Паркинсона, поздней дискинезии и экстрапирамидных побочных эффектов, вызванных лечением обычными нейролептическими препаратами, злокачественного нейролептического синдрома и нарушений гипоталамо-гипофизарной функции, таких как гиперпролактинемия и аменорея.

Полагают, что подвижность верхних отделов желудочно-кишечного тракта регулируется допаминовой системой. Соединения по данному изобретению могут использоваться для профилактики или лечения желудочно-кишечных расстройств и облегчения опорожнения желудка.

Показано, что вызывающие зависимость вещества, такие как кокаин и амфетамин, взаимодействуют с допаминовой системой. Соединения, способные противостоять этому эффекту, в том числе соединения по данному изобретению, соответственно, являются ценными для профилактики или снижения зависимости от вызывающих зависимость веществ.

Известно, что допамин способствует расширению периферических сосудов, например оказывает расширяющее действие на почечное сосудистое ложе. Это показывает, что соединения по данному изобретению могут использоваться для регуляции кровотока в сосудах.

Отмечена локализация допаминовой рецепторной мРНК в сердце и крупных сосудах крыс. Это свидетельствует о роли лигандов допаминовых рецепторов в регуляции сердечно-сосудистой деятельности, либо способствуя сократительности сердечных и гладких мускулов, либо путем модуляции секреции сосудисто-активных веществ. Соединения по данному изобретению способствуют предотвращению или лечению таких состояний, как гипертония и застойная сердечная недостаточность.

Было отмечено наличие D₄ рецепторной мРНК в сетчатке крыс (Cohen et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 1992, 89, 12093), свидетельствуя о том, что допамин и рецепторы D₄ играют роль в зрительной функции. Поэтому соединения по данному изобретению могут использоваться для лечения глазных болезней. Далее, рецепторы D₄ влияют на биосинтез мелатонина в сетчатке цыплят (Zawilska, Nowak, Heuroscience Lett. , 1994, 166, 203) и, поскольку мелатонин может использоваться для лечения нарушений сна, соединения по данному изобретению могут также использоваться для лечения нарушений сна.

Подробное описание изобретения Соединения формулы I легко получаются способами, представленными на схемах.

Хотя весь путь и различные промежуточные продукты, указанные на схемах, являются новыми, отдельные химические стадии в целом аналогичны известным химическим преобразованиям. Обычно, подходящие условия известны из существующей практики. Выделение и очистку продуктов проводят стандартными способами, известными химикам. Конкретные подходящие условия приведены в примерах ниже.

Выражение "реакционный инертный растворитель" здесь обозначает систему растворителей, компоненты которой не взаимодействуют с исходными веществами, реагентами, промежуточными продуктами и не могут оказать неблагоприятного влияния на выход целевого продукта.

В процессе любой из следующих стадий синтеза необходимо и/или желательно защищать чувствительные или реакционноспособные группы, присоединенные к любой молекуле. Это может быть достигнуто при помощи обычных защитных групп, таких, как описаны в T.W. Green, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; и T.W. Green и P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Chemstry, John Wiley & Sons, 1991.

Выражение "азотзащитная группа" обозначает здесь группу, которая, будучи присоединена к атому азота основного характера, остается инертной при протекании других реакций. Защитная группа для азота может быть затем удалена в мягких условиях с образованием свободной аминогруппы. В данном изобретении рассмотрены два типа азотзащитных групп, такие, которые могут быть удалены путем обработки сильной кислотой, и такие, которые могут быть удалены путем гидрирования.

Примерами азотзащитных групп, удаляемых сильной кислотой, являются трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, триметилсилилэтоксикарбонил, 1-адамантилоксикарбонил, винилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, тритил, ацетил и бензоил.

Примерами азотзащитных групп, удаляемых гидрированием, являются бензилоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил, 2-фенилэтилоксикарбонил, бензил, пара-метоксибензилоксикарбонил и пара-нитробензилоксикарбонил. Предпочтительной защитной группой для азота является бензил.

Соединения формулы VII являются промежуточными продуктами для получения соединений формулы I. Соединения формулы VII, где n = 0, известны (Diafi.L. et al., J.Het.Chem., 1990, 27, 2181). Соединения формулы VII, где n = 1, могут быть получены в соответствии со схемой 1. Соединения формулы VII, где n = 2, могут быть получены в соответствии со схемой 2.

Схема 1 суммирует способы, подходящие для получения соединений VII, где n = 1. Соединения формул V и VI, где R₂ представляет водород или метил, известны (Jones, R. C. F; Howard, K.J. J.Chem.Soc. Perkin Trans., 1, 1993, 2391), a дополнительные примеры VII, где R₂ представляет линейный, разветвленный или циклический (C₁-C₆)алкил, могут быть получены этим способом с использованием эфиров ариловой кислоты, в которых заместитель R₂ находится в положении 2 исходного акрилата. Соединения VI могут быть преобразованы в VII под действием сильного гидридного восстановителя в инертном реакционном растворителе, предпочтительно в простом эфире, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), 1,4-диоксан или 1,2-диметоксиэтан при температуре от около 0^oC до около 100^oC, предпочтительно от около 25^oC до около 65^oC. Известно много подходящих восстановителей, в частности гидриды алюминия и бора; предпочтительными восстановителями являются алюмогидрид лития или диборан. Соединения VII, синтезированные этим способом, могут быть получены в виде смеси стереоизомеров, и стереоизомеры могут быть разделены хроматографическими способами, известными химикам.

Соединение V, где R₂ представляет водород, может быть использовано для синтеза VIII под действием основания в низшем спирте в качестве растворителя, таком как метанол, этанол или пропанол, с амином в качестве основания; причем предпочтительными основаниями являются 1,8-диазабицикло-[5,4,0]ундец-7-ен(ДБУ) или 1,5-диазабицикло[4,3,0] нон-5-ен; при температуре от около ^oC до около 100^oC, причем предпочтительна температура от около 20^oC до около 60^oC. Восстановление VIII в IX может быть осуществлено действием газообразного водорода на смесь VIII и катализатора на основе благородного металла; причем в качестве благородного металла предпочтителен палладий; металл может быть суспендирован на твердом инертном носителе, таком как уголь; при давлении газообразного водорода от около 1 до 100 атмосфер; предпочтительно давление водорода от приблизительно одной до приблизительно десяти атмосфер. Соединение IX может быть преобразовано в VII под действием сильного гидридного восстановителя в инертном реакционном растворителе, предпочтительно в простом эфире, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), 1,4-диоксан или 1,2-диметоксиэтан, при температуре от около 0^oC до около 100^oC, предпочтительно от около 25^oC до около 65^oC. Известно много подходящих восстановителей, в частности гидриды алюминия и бора; предпочтительными восстановителями являются алюмогидрид лития и диборан. Соединения VII, синтезированные этим способом, могут быть получены в виде смеси стереоизомеров; стереоизомеры могут быть разделены хроматографическими способами, известными химикам. Соединение IX может быть преобразовано в соединение VI путем обработки раствора IX в простом эфире в качестве растворителя, предпочтительно в тетрагидрофуране (ТГФ), амидом щелочного металла в качестве основания, предпочтительно диизопропиламидом лития или гексаметилдисилазидом калия при температуре от около 0^oC до около -100^oC, предпочтительно от около -50^oC до около -80^oC, с последующим прибавлением соответствующего алкилирующего агента, такого как алкилгалогенид, причем предпочтительны алкилгалогениды, содержащие от одного до шести атомов углерода и бром или иод. Соединение IX, полученное этим способом, может быть преобразовано в VII под действием сильного гидридного восстановителя в инертном реакционном растворителе, предпочтительно в простом эфире, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), 1,4-диоксан или 1,2-диметоксиэтан, при температуре от около 0^oC до около 100^oC, предпочтительно от около 25^oC до около 65^oC. Известно много подходящих восстановителей, в частности гидриды алюминия и бора; предпочтительными восстановителями являются алюмогидрид лития или диборан.

Согласно схеме 2 соединения формулы VII, где n равно 2, могут быть получены из соединений VII, где n равно 1, сначала обработкой соединения VII (n= 1) алкил- или арилсульфонилхлоридом, где предпочтительны метансульфонилхлорид или толилсульфонилхлорид, в инертном реакционном растворителе, где предпочтительны метиленхлорид или хлороформ, при температуре от около 10^oC до около 20^oC, в присутствии триалкиламина в качестве основания, где предпочтительны триэтиламин или диизопропилэтиламин. Обработка образовавшихся при этом сложных алкил-или арилсульфониловых эфиров цианидом щелочного металла, где предпочтителен цианид калия, в полярном растворителе, где предпочтительны диметилформамид (ДМФА) или диметилсульфоксид (ДМСО), при температуре от около 20^oC до около 100^oC, предпочтительно от 50^oC до 80^oC, является способом, позволяющим получить X. Преобразование нитрила X в альдегид XI может быть осуществлено обработкой раствора X в простом эфире в качестве растворителя, предпочтительно в тетрагидрофуране (ТГФ), гидридным восстановителем, предпочтительно гидридом диизобутилалюминия, при температуре от около 0^oC до около 80^oC, предпочтительно от около 20^oC до около 60^oC. Многие реагенты способны восстановить альдегид XI в спирт VII, где n = 2, и это превращение может быть обычно осуществлено путем применения гидрида бора, предпочтительно боргидрида натрия или цианоборгидрида натрия, в низшем спирте в качестве растворителя, предпочтительно в метаноле или этаноле, при температуре от около -10^oC до около 30^oC.

Схема 3 суммирует способы получения соединений I из соединений VII, где X представляет О, S, NR₄, C(=O)O, C(=O)NR₄ или chr₄.

Согласно схеме 3 способ сочетания спиртов VII с соединениями формулы R₁-(CH₂)_m-XH, где X представляет O, S, NR₄ C(=O)O или C(=O)NR₄ с образованием XII заключается в преобразовании спиртовой группы VII в удаляемую группу, такую как сложный низший алкилсульфониловый эфир или сложный арилсульфониловый эфир в качестве первой стадии способа. Сложные алкил- или арилсульфониловые эфиры получают сначала взаимодействием алкил- или арилсульфонилхлорида со спиртом VII в присутствии триалкиламина, предпочтительно триэтиламина, в инертном реакционном растворителе, предпочтительно в метиленхлориде или хлороформе, при температуре от около -10^oC до около 30^oC. На второй стадии соединение формулы R₁-(CH₂)_m-XH, где X представляет О, S, NR₄, C(= O)O или (C=O)NR₄, сочетают с подходящим основанием, таким как гидрид щелочного металла, предпочтительно гидрид натрия, или с карбонатом щелочного металла, предпочтительно карбонатом натрия или карбонатом калия, и с алкил- или арилпроизводным VII в полярном инертном реакционном растворителе, предпочтительно в диметилформамиде (ДМФА) или диметилсульфоксиде (ДМСО), при температуре от около 0^oC до около 150^oC, предпочтительно от около 50^oC до около 100^oC.

В том случае, если X представляет О или S, a m равно 0, соединение XII может быть получено из VII сочетанием примерно эквимолярных количеств VII, спирта формулы R₁OH или тиола формулы R₁SH, триарилфосфина, предпочтительно трифенилфосфина (Ph₃P), и диалкилазодикарбоксилата, предпочтительно диэтилазодикарбоксилата (ДЭАД), в относительно полярном простом эфире в качестве растворителя, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), 1,4-диоксан или 1,2-диметоксиэтан, при температуре от около 0^oC до около 100^oC, предпочтительно от около 25^oC до около 60^oC.

Соединения XII, где X представляет C(=O)O, легко могут быть получены взаимодействием VII с галогенангидридом карбоновой кислоты формулы R₁(CH₂)_mC(= O)Y, где Y представляет атом галогена, предпочтительно хлор, в инертном реакционном растворителе; предпочтительно в метиленхлориде или хлороформе, в присутствии слабого основания, предпочтительно 4-(диметиламино) пиридина или пиридина, при температуре от около -10^oC до около 35^oC. В другом предпочтительном способе соединение XII может быть получено сочетанием VII с соединением формулы R₁(CH₂)_mCO₂H, триарилфосфином, предпочтительно трифенилфосфином (Ph₃P), и диалкилазодикарбоксилатом, предпочтите