Производное амидиносульфона, способ его получения (варианты) , способ селективного ингибирования изофермента no синтазы, фармацевтический препарат и способ лечения

Производное амидиносульфона, способ его получения (варианты) , способ селективного ингибирования изофермента no синтазы, фармацевтический препарат и способ лечения

Реферат

 

Описываются новые производные амидиносульфона формулы I, где R¹ является метилом или фторметилом, или его соль, эфир или амид. Соединения селективно ингибируют изоферментом NO синтазы, продуцирующим оксид азота, и могут найти применение для лечения септического шока или шока, вызванного внезапной печеночной недостаточностью. Описываются также способы получения соединений формулы I, фармацевтическая композиция и способ лечения. 7 с. и 2 з.п. ф-лы, 3 табл.

Предметом настоящего изобретения являются производные амидиносульфоксида и сульфона, способы их получения, содержащие их фармацевтические составы и их применение в терапии, в частности их применение в качестве селективных ингибиторов индуцибельной синтазы оксида азота.

С начала 1980-ых годов было известно, что сосудистая релаксация, осуществляемая с помощью ацетилхолина, зависит от наличия эндотелия и данная активность приписывалась лабильному гуморальному фактору, именуемому релаксирующим фактором эндотелиального происхождения (РФЭП). Уже в течение более 100 лет известна активность глицерилтринитрата как сосудорасширяющего средства, а в настоящее время установлено, что NO является активным компонентом амилнитрита, глицерилнитрита и других нитровазодилататоров. Современная идентификация РФЭП как NO совпала с открытием биохимического пути, посредством которого происходит синтез NO из аминокислоты L-аргинина ферментом NO синтазой.

NO является эндогенным стимулятором фермента растворимой гуанилатциклазы, он задействован в серии биологических процессов, дополняющих опосредованную эндотелием релаксацию, включая цитотоксичность фагоцитарных клеток и взаимодействие клетка-клетка в центральной нервной системе [1, 2]. В настоящее время считают, что избыточное продуцирование NO может быть задействовано в ряде состояний, включающих состояния, к которым относятся и системная гипотензия, такая как септический шок, и терапия посредством некоторых цитокинов, а также многочисленные воспалительные заболевания, такие как артрит.

Синтез NO из L-аргинина может быть ингибирован аналогом L-аргинина, N^G-монометил-L-аргинином (L-NMMA), и было предложено терапевтическое применение L-NMMA для лечения септического (токсического) шока и других типов системной гипотензии [3, 4]. Было предложено также терапевтическое применение некоторых других ингибиторов NO синтазы, отличных от L-NMMA, для тех же целей [3, 5].

Недавно стало очевидно, что имеются по меньшей мере три изофермента NO синтазы [6], а именно: (I) конститутивный, Ca⁺⁺ /калмодулинзависимый фермент (eNOS), который присутствует в клетках сосудистого эндотелия, который высвобождает NO в ответ на рецепторную или физическую стимуляцию, (II) конститутивный, Ca⁺⁺ /калмодулинзависимый фермент (nNOS), локализованный в мозге и отдельных периферических нервных системах, который высвобождает NO в ответ на рецепторную или физическую стимуляцию, (III) Ca⁺⁺ независимый фермент (iNOS), который индуцируется после активации сосудистого гладкого мускула, макрофагов, клеток эндотелия и ряда других клеток эндотоксином и цитокинами. Однократно экспрессированная, эта индуцибельная NO синтаза синтезирует NO в течение длительных промежутков времени.

NO, выделяемая ферментами eNOS и nNOS, действует в качестве механизма тансдукции, лежащего в основе некоторых физиологических ответов. NO, продуцируемая ферментом iNOS, действует как цитотоксическая молекула на проникающие микроорганизмы. Оказывается также, что побочные эффекты избыточного продуцирования NO, в частности патологическое расширение кровеносных сосудов, сосудистое истечение и поражение тканей, могут в значительной степени являться результатом действия NO, синтезируемого ферментом iNOS.

Ингибиторы NO синтазы, предложенные для терапевтического применения, такие как L-NMMA и нитроаргинин, являются неселективными и поэтому они ингибируют все изоферменты NO синтазы. В случае применения такого неселективного ингибитора NO синтазы необходимо большое внимание уделять тому, чтобы избежать возможных серьезных последствий сверхингибирования eNOS, включая гипертензию и возможный тромбоз и поражение тканей. В частности, в случае терапевтического применения L-NMMA для лечения септического и/или токсического шока рекомендовано, чтобы у пациента постоянно в ходе лечения контролировали кровяное давление. Таким образом, пока неселективные ингибиторы NO синтазы имеют терапевтическое применение, предполагается следование соответствующим мерам предосторожности, в то время как ингибиторы NO синтазы, которые являются селективными в том смысле, что они ингибируют iNOS в значительно большей степени, чем eNOS, могут обеспечивать даже большие терапевтические преимущества и являться намного более простыми в плане применения.

Описана [7] группа амидинопроизводных формулы (0) и их соли и фармацевтически приемлемые эфиры и амиды, в которых: R¹ является C_1-6 алкильной группой с нормальной или разветвленной цепью, C_2-6 алкенильной группой, C_2-6 алкинильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой или C_3-6 циклоалкил C_1-6 алкильной группой; Q является алкиленовой, алкениленовой или алкиниленовой группой, имеющей от 3 до 6 атомов углерода, которая в принципе может быть замещена одной или более C_1-3 алкинильными группами; либо Q является группой формулы -(CH₂)_pX(CH₂)_q-, в которой p равно 2 или 3, q равно 1, а X является S(O)_x, где x равно 0, 1 или 2, О или NR², где R² является H или C_1-6 алкилом; либо Q является группой формулы -(CH₂)_rA(CH₂)_s-, в которой r равно 0, 1 или 2, s равно 0, 1 или 2, а A является карбоциклическим или гетероциклическим кольцом с числом членов от 3 до 6, которое может быть в принципе замещено одним или более приемлемых заместителей, таких как _1-6 алкил, C_1-6 алкоксил, гидроксил, галоген, нитрогруппа, цианогруппа, трифтор C_1-6 алкил, аминогруппа, C_1-6 алкиламиногруппа или диC_1-6 алкиламиногруппа, которые обладают ингибирующей активностью в отношении фермента NO синтазы.

Авторы настоящего изобретения выявили частную группу соединений, которые являются селективными ингибиторами iNOS, обладающими слабым действием на eNOS или не обладающие им вообще. Согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы (I) в которой R¹ является C_1-6 алкильной группой с нормальной или разветвленной цепью, C_2-6 алкенильной группой, C_2-6 алкинильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой или C_3-6 циклоалкил C_1-6 алкильной группой, каждая из которых возможно замещена одной-тремя группами, выбранными независимо из: галогруппы; -CN, NO₂; группы -COR², в которой R² является водородом, C_1-6 алкилом, -OR³, где R³ является водородом или C_1-6 алкилом, либо NR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ независимо выбраны из водорода или C_1-6 алкила; группы -S(O)_mR⁶, в которой m равно 0, 1 или 2, R⁶ является водородом, C_1-6 алкилом, гидроксилом или NR⁷ R⁸, где R⁷ и R⁸ независимо являются водородом или C_1-6 алкилом; группы PO(OR⁹)₂, в которой R⁹ является водородом или C_1-6 алкилом; группы NR¹⁰R¹¹, в которой R¹⁰ и R¹¹ независимо выбраны из водорода, C_1-6 алкила, -COR¹², где R¹² является водородом или C_1-6 алкилом, либо -S(O)_m'R¹³, где m' равно 0, 1 или 2, а R¹³ является водородом или C_1-6 алкилом; или группы -OR¹⁴, в которой R¹⁴ является водородом, C_1-6 алкилом, возможно замещенным одним-тремя атомами галогена, _6-10 арилом или -COR¹⁵, где R¹⁵ является водородом или C_1-6 алкилом; p равно 2 или 3, q равно 1 или 2, а n равно 0 или 1, и все их соли, эфиры, амиды и физиологически приемлемые пролекарства.

В подходящем случае R¹ является C_1-6 алкилом, C_2-6 алкенилом или алкинилом либо C_3-6 циклоалкилом, причем каждая из групп является возможно замещенной одной-тремя группами, независимо выбранными из -CN; -NO₂; группы -COR^2a, в которой R^2a является водородом, C_1-4 алкилом, гидроксилом или аминогруппой; группы -S(O)_mR^6a, в которой m соответствует приведенному выше описанию, а R^6a является водородом, C_1-4 алкилом, гидроксилом или аминогруппой; группы -PO(OR^9a)₂, в которой R^9a является водородом или C_1-4 алкилом; группы NR^10aR^11a, в которой R^10a и R^11a являются независимо выбранными из водорода, C_1-4 алкила, -COR^12a или S(O)_m'R^13a, где m' соответствует приведенному выше описанию, а R^12a и R^13a независимо являются водородом или C_1-4 алкилом; группы OR^14a, в которой R^14a является водородом, C_1-4 алкилом, возможно замещенным одним-тремя атомами галогена, фенилом, бензилом или -COR^15a, где R^15a является водородом или C_1-4 алкилом.

Предпочтительно R¹ является C_1-4 алкильной группой или C_2-4 алкенильной или алкинильной группой, возможно замещенной одной-тремя группами, независимо выбранными из -CN; группы -COR², в которой R² соответствует приведенному выше описанию, группы -S(O)_mR⁶, в которой m и R⁶ имеют значения, определенные выше; группы NR¹⁰R¹¹, в которой R¹⁰ и R¹¹ имеют значения, определенные выше; галогена; или группы -OR¹⁴, в которой R¹⁴ имеет значение, определенное выше.

Наиболее предпочтительно, если R¹ является метильной или этильной группой, возможно замещенной одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, группы -OR¹⁴, в которой R¹⁴ имеет значение, приведенное выше, или S(O)_mR⁶, где m и R⁶ определены выше.

Предпочтительной группой соединений являются соединения формулы (IА) в которой R¹, R², p и q имеют значения, определенные выше.

Предпочтительно R¹ является незамещенным или замещенным только одной группой.

Предпочтительные соединения включают: 2-Амино-6-(1-иминоэтиламино)-4,4-диоксо-4-тиагексановую кислоту, 2-Амино-6-(1-иминоэтиламино)-4-оксо-4-тиагексановую кислоту, 2-Амино-7-(1-иминоэтиламино)-5-оксо-5-тиагептановую кислоту, 2-Амино-7-(1-иминоэтиламино)-5,5-диоксо-5-тиагептановую кислоту, 2-Амино-6-(1-имино-2-фторэтиламино)-4,4-диоксо-4-тиагексановую кислоту, 2-Амино-6-(1-имино-2-метоксиэтиламино)-4,4-диоксо-4-тиагексановую кислоту, 2-Амино-6-(2-ацетокси-1-иминоэтиламино)-4,4-диоксо-4-тиагексановую кислоту, 2-Амино-6-(2-бензилокси-1-иминоэтиламино)-4,4-диоксо-4- тиагексановую кислоту, 2-Амино-6-(2-метилтио-1-иминоэтиламино)-4,4-диоксо-4- тиагексановую кислоту, 2-Амино-6-(2-гидрокси-1-иминоэтиламино)-4,4-диоксо-4- тиагексановую кислоту и все их соли, эфиры, амиды и физиологически приемлемые пролекарства.

Наиболее предпочтительными являются 2-Амино-6-(1- иминоэтиламино)-4,4-диоксо-4-тиагексановая кислота и 2-Амино-6- (1-имино-2-фторэтиламино)-4,4-диоксо-4-тиагексановая кислота. Предпочтительно, чтобы соединения находились в R конфигурации.

Соединения формулы (I) могут иметь в молекуле несколько асимметричных центров в зависимости от точного значения различных групп и предполагается, что формула (I) включает все возможные изомеры. Все соединения формулы (I) содержат асимметричный центр в группе, и хотя предпочтительна естественная L или (S) хиральность аргинина, опять же предполагается, что формула должна включать все возможные изомеры, как индивидуальные, так и смешанные в любых соотношениях.

В одном из способов реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (IБ) и его соли и фармацевтически приемлемые эфиры и амиды, в которых R¹ является C_1-6 алкильной группой с нормальной или разветвленной цепью, C_2-6 алкенильной группой, C_2-6 алкинильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой или C_3-6 циклоалкил C_1-6 алкильной группой; p равно 2 или 3, q равно 1 или 2, а n равно 0 или 1.

В другом способе реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (IВ) в которой n равно 0 или 1; p равно 2 или 3; q равно 1 или 2; R¹ является C_1-6 алкильной группой с нормальной или разветвленной цепью, C_2-6 алкенильной группой, C_2-6 алкинильной группой, C_3-6 циклоалкильной группой или C_3-6 циклоалкил C_1-6 алкильной группой, каждая из которых замещена одной-тремя группами, независимо выбранными из: -CN; -NO₂; группы -COR², в которой R² является водородом, C_1-6 алкилом, -OR³, где R³ является водородом или C_1-6 алкилом, или NR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ независимо выбраны из водорода или C_1-6 алкила; группы -S(O)_mR⁶, в которой m равно 0, 1 или 2, R⁶ является водородом, C_1-6 алкилом, гидроксилом или NR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ являются независимо водородом или C_1-6 алкилом; группы PO(OR⁹)₂, где R⁹ является водородом или C_1-6 алкилом; группы NR¹⁰R¹¹, в которой R¹⁰ и R¹¹ являются независимо выбранными из водорода, C_1-6 алкила, -COR¹², где R¹² является водородом или C_1-6 алкилом, либо -S(O)_m'R¹³, где m' равно 0, 1 или 2, a R¹³ является водородом или C_1-6 алкилом; галогеном; либо группой -OR¹⁴, в которой R¹⁴ является водородом, C_1-6 алкилом, возможно замещенным одним-тремя атомами галогена, _6-10 арилом или -COR¹⁵, где R¹⁵ является водородом или C_1-6 алкилом; и все его соли, эфиры, амиды и физиологически приемлемые пролекарства.

Термин "галоген" обозначает радикал фтора, хлора, брома или иода, предпочтительно фтора.

Приемлемые соли включают соли, образованные как с органическими, так и с неорганическими кислотами. Такие соли, полученные в результате добавления кислот, обычно являются фармацевтически приемлемыми, хотя соли, относящиеся к фармацевтически неприемлемым солям, могут находить применение при получении и очистке искомого соединения. Таким образом, предпочтительные соли включают соли, образованные из соляной, бромоводородной, серной, лимонной, винной, фосфорной, молочной, пировиноградной, уксусной, трифторуксусной, янтарной, щавелевой, фумаровой, малеиновой, щавелевоуксусной, метансульфоновой, этансульфоновой, n-толуолсульфоновой, бензолсульфоновой и изотионовой кислот. Соли соединений формулы (I) могут быть получены в результате реакции взаимодействия соответствующего соединения в форме свободного основания с соответствующей кислотой.

Фармацевтически приемлемые эфиры и амиды соединений формулы (I) могут иметь кислотную группу, замененную группой -CO₂R³, в которой R³ является, например, C_1-6 алкилом, арилом или арил C_1-3 алкилом, либо -COR⁴, где R⁴ является остатком приемлемой натуральной или синтетической аминокислоты.

Термин "физиологически приемлемое пролекарство" обозначает производные соединений формулы (I), которые имеют ту же самую физиологическую функцию, что и свободное соединение формулы (I), например, в силу того, что они превращаются в него в организме. Подобные пролекарства могут обладать или не обладать активностью в силу собственной природы.

В следующем аспекте настоящего изобретения предложены также соединения формулы (I), описанные выше, и все их соли, эфиры, амиды и физиологически приемлемые пролекарства для применения в медицине, в частности для лечения состояний, при которых благоприятно ингибирование продуцирования NO из L-аргинина под действием NO синтазы, и более специфично, состояний, при которых благоприятно ингибирование продуцирования NO в результате действия iNOS изофермента в большей степени, чем продуцирования NO под действием eNOS.

Согласно следующему аспекту в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) и всех его солей, эфиров, амидов и физиологически приемлемых пролекарств для изготовления лекарственного препарата для лечения состояния, при котором благоприятно ингибирование NO продуцирования из аргинина под действием NO синтазы и, более конкретно, под действием iNOS.

В следующем аспекте предложено применение соединения формулы (I) или его соли, эфира, амида либо физиологически приемлемого пролекарства для изготовления лекарственного препарата для лечения шоковых состояний, проистекающих из перепроизводства NO под действием iNOS, таких как септический шок или шок, вызванный внезапной печеночной недостаточностью, либо терапией цитокинами, такими как ТНФ, ИЛ-1 и ИЛ-2, или терапией цитокин-индуцирующими агентами, например 5,6-диметилксантенонуксусной кислотой.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его соли, эфира, амида или физиологически приемлемого пролекарства для изготовления лекарственного препарата для лечения воспалительного состояния, например артрита.

С дугой стороны, предложен способ лечения состояния, при котором благоприятно ингибирование NO продуцирования из L-аргинина под действием NO синтазы, и в частности под действием iNOS, включающий в себя воздействие на млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, фармацевтически эффективным количеством соединения формулы (I), описанного выше, или его соли, эфира, амида или физиологически приемлемого пролекарства.

Другие состояния, при которых благоприятно ингибирование iNOS, включают широкий круг ауто-иммунных и/или воспалительных заболеваний, таких как болезни суставов (например, ревматоидный артрит, остеоартрит), заболевания желудочно-кишечного тракта (например, язвенный колит и другие воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, гастрит и воспаление слизистой оболочки, являющееся результатом инфекции, поражение кишечника, вызванное нестероидными потивовоспалительными лекарствами), легких (респираторный дистресс-синдром взрослых, астма), сердца (миокардит), нервной ткани (например, рассеянный склероз), поджелудочной железы (например, сахарный диабет), почек (например, гломерулонефрит), кожи (например, дерматит, псориаз, крапивница), а также трансплантированных органов (отторжение) и множественные заболевания органов (например, системная волчанка). Кроме того, очевидным является перепроизводство NO ферментом iNOS при атеросклерозе.

Далее, в еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его соли, эфира, амида или физиологически приемлемого пролекарства для изготовления лекарственного препарата, предназначенного для лечения указанных выше состояний.

Ингибирование nNOS и/или iNOS благоприятно при лечении заболеваний нервной системы, обусловленных сверхпродуцированием NO этим изоферментом, особенно при лечении церебральной ишемии. Другие заболевания включают повреждение ЦНС, эпилепсию, слабоумие, связанное со СПИДом, хроническое нейродегенеративное заболевание и хроническую боль, а также состояния, в которые может быть вовлечен неадренергический нехолинергический нерв, например приапизм, ожирение и гиперфагия. Согласно настоящему изобретению предложено также применение соединения формулы (I) или его соли, эфира, амида или физиологически приемлемого пролекарства для изготовления лекарственного средства, предназначенного для применения при лечении указанных выше состояний.

Кроме того, ингибирование NO синтазы может быть благоприятно для профилактики потери лимфоцитов, ассоциированной с ВИЧ инфекцией, для повышения радиочувствительности опухолей в ходе радиотерапии и для уменьшения роста опухолей и метастаз.

Ингибирование как iNOS, так и nNOS может быть благоприятным при лечении некоторых состояний, в которых играют определенную роль оба фермента, например таких состояний ЦНС, как церебральная ишемия.

Подразумевается, что используемая в тексте ссылка на "лечение" пациента включает профилактику; подразумевают, что термин "млекопитающее" включает человека или животное.

Активность соединений формулы (I) и всех их солей, эфиров, амидов и физиологически приемлемых пролекарств как ингибиторов NO синтазы может быть определена с помощью выделенных ферментов человека или грызунов, крысиного кольца аорты или in vivo на мышах согласно нижеописанным способам.

Хотя для соединений формулы (I) и всех их солей, эфиров, амидов и физиологически приемлемых пролекарств может быть допустимым введение в виде неочищенных химических веществ, предпочтительно применять их в виде фармацевтических препаратов. Согласно следующему аспекту в настоящем изобретении предложен фармацевтический препарат, содержащий соединение формулы (I) и все его соли, эфиры, амиды и физиологически приемлемые пролекарства совместно с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и возможно одним или несколькими другими терапевтическими ингредиентами. Носитель(и) должны быть "приемлемыми" в том смысле, что они являются совместимыми с другими ингредиентами препарата и не являются опасными для самого реципиента.

Препараты включают препараты, пригодные для перорального, парентерального (включая подкожное, внутрикожное, внутримышечное, внутривенное и внутриартериальное), ректального и местного (включая кожное, трансбуккальное, подъязычное и внутриглазное) введения, хотя наиболее приемлемый путь может зависеть, например, от состояния и заболевания пациента.

Препараты могут быть изготовлены, как правило, в виде унифицированных доз и могут быть изготовлены любым из способов, известных из уровня состояния фармакопеи. Все способы включают стадию смешивания соединения формулы (I) и всех его солей, эфиров, амидов и физиологически приемлемых пролекарств ("активный ингредиент") с носителем, который включает один или несколько вспомогательных ингредиентов. В целом препараты готовят путем гомогенного и тщательного смешивания активного ингредиента с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями или с обоими сразу, а затем, если это необходимо, формования продукта в желаемый препарат.

Препараты по настоящему изобретению, приемлемые для перорального введения, могут быть изготовлены в виде отдельных единиц, таких как капсулы, лепешки или таблетки, каждая из которых содержит определенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости; либо в виде жидкой эмульсии масло в воде или жидкой эмульсии вода в масле. Активный ингредиент также может быть представлен в виде шарика, лекарственной кашки или пасты.

Таблетка может быть изготовлена путем прессования или формования возможно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Спрессованные таблетки могут быть изготовлены путем прессования в соответствующем механизме активного ингредиента в свободно-текучей форме, такой как порошок или гранулы, возможно смешанного со связующим веществом, лубрикантом, инертным разбавителем, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть изготовлены путем формования в соответствующем механизме смеси порошкообразного соединения, смоченного инертным жидким разбавителем. Таблетки в случае необходимости могут быть покрыты оболочкой или на них могут быть нанесены бороздки, они могут быть изготовлены таким образом, чтобы обеспечивать медленное и контроллируемое выделение из них активного ингредиента.

Препараты для парентерального введения включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворы, которые делают препарат изотоническим с кровью предположительного реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители. Препараты могут быть изготовлены в виде унифицированных разовых доз или много-дозовых контейнеров, например герметичных ампул или флаконов, и могут храниться в высушенном замораживанием (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например солевого раствора или воды для инъекций, непосредственно перед применением. Приготовленные для немедленного приема растворы для инъекций и суспензии могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток вышеописанного типа.

Препараты для ректального введения могут быть изготовлены в виде суппозитория с обычными носителями, такими как масло какао или полиэтиленгликоль.

Препараты для локального введения в рот, например трансбуккально или под язык, включают таблетки, содержащие активный ингредиент в ароматизированной основе, такой как сахароза и гуммиарабик или трагакант, и пастилки, содержащие активный ингредиент в такой основе, как желатин и глицерин или сахароза и гуммиарабик.

Предпочтительными препаративными формами в виде унифицированных доз являются формы, содержащие эффективную дозу активного ингредиента, как изложено ниже, или ее соответствующую долю.

Следует иметь в виду, что в дополнение к перечисленным конкретно выше ингредиентам препараты по данному изобретению могут включать другие агенты, известные из уровня техники, соответствующие типу искомого препарата, например препараты, пригодные для перорального введения, могут включать ароматизирующие агенты.

Соединения по изобретению могут быть введены перорально или путем инъекции в дозе от 0,1 до 1500 мг/кг в день, предпочтительно от 0,1 до 500 мг/кг в день. Интервал доз для взрослых людей лежит в целом от 5 мг до 35 г/день и предпочтительно от 5 мг до 2 г/день. Таблетки или другие формы, предназначенные для введения в виде отдельных единиц, как правило, могут содержать количество соединения по изобретению, эффективное в такой дозировке, или применяться в виде многократных доз, например единицы, содержащие от 5 мг до 500 мг, обычно приблизительно от 10 мг до 200 мг.

Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в сочетании с одним или более других активных ингредиентов. Подобные дополнительные активные ингредиенты, пригодные для совместного введения, очевидны для врача и могут, например, представлять собой противовоспалительное средство, такое как кортикостероид, например метилпреднизолон. Соединения формулы (I) являются конкурентными ингибиторами по отношению к L-аргинину и поэтому может быть нецелесообразным одновременно лечить пациентов препаратами (например, общее парентеральное питание), которые имеют высокое содержание L-аргинина.

Соединения формулы (I) и все их соли, эфиры, амиды и физиологически приемлемые пролекарства предпочтительно вводить перорально или путем инъекции (внутривенно или подкожно). Точное количество соединения, вводимого пациенту, оставляется на усмотрение лечащего врача. Однако применяемая доза будет зависеть от ряда факторов, включая возраст и пол пациента, конкретное нарушение, подлежащее лечению, и его тяжесть. Также способ введения может изменяться в зависимости от состояния и его тяжести.

Соединения формулы (I) являются новыми, и согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложен способ их получения.

Соединения формулы (I) могут быть получены: а) путем окисления соединения формулы (II): Окисление может быть осуществлено способами, известными из уровня техники, например посредством обработки обогащенным кислородом соединением, таким как 30%-ная перекись водорода и 0,5 M молибдат аммония в перхлорной кислоте.

Соединения формулы (II) могут быть получены в результате реакции взаимодействия аминокислоты формулы (III) или ее защищенного производного с соединением формулы (IV) в которой L является уходящей группой, a R¹, p и q имеют значения, определенные выше, с последующим удалением любых присутствующих защитных групп, с образованием соединения формулы (II).

Приемлемые уходящие группы L включают -OR⁵ и -SR⁵, где R⁵ является низшей алкильной группой, например C_1-4 алкилом, предпочтительно метилом или этилом.

Соединения формулы (III) в общем следует применять в такой форме, в которой функциональная группа аминокислоты защищена приемлемыми защитными группами, в этом отношении можно сослаться на [8]. Защитные группы могут быть затем удалены соответствующим способом в качестве заключительной стадии процесса, в результате чего получают соединение формулы (II). Например, аминокислотная функциональная группа может быть защищена в виде соли меди с последующим снятием защиты, происходящим на ионообменной колонке, предназначенной для удаления неорганических ионов из реакционной смеси. Соединения формулы (IV) могут применяться в форме свободного основания либо в виде соли, полученной при добавлении кислоты, например соли соляной или иодоводородной кислоты. Реакцию обычно проводят в соответствующем растворителе в присутствии основания, например гидроксида щелочного металла, предпочтительно при pH примерно от 9 до 11 и, как правило, при температуре от 0^oC до температуры дефлегмации растворителя, предпочтительно от 0^oC до 50^oC. Предпочтительным растворителем является вода, хотя реакция также может быть проведена в таком полярном растворителе, как низший спирт, например метанол или этанол, либо амид, например диметилформамид, чистом или в смеси с водой, что может являться преимуществом в определенных условиях.

Соединения формулы (III) являются, в целом, известными соединениями, которые могут быть известными способами превращены в соответствующие защищенные производные. Имидаты и тиоимидаты формулы (IV) (L является -OR⁵ и -SR⁵ соответственно) также являются в общем известными соединениями, и реакция взаимодействия таких соединений с первичным амином известна [9].

(б) путем снятия защиты с соединения формулы (V) в которой R¹, n, p и q определены выше, Q является водородом или карбоксильной защитной группой, а Q' является защитной группой, возможно с последующим превращением в другое соединение формулы (I). Примеры приемлемых защитных групп включают третбутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, алкил, трет-бутил, бензил и т.д. Другие приемлемые группы, которые могут быть применены, будут очевидны для специалиста. Если защитная группа является кислотно лабильной, например в том случае, когда Q является алкилом, реакция может быть осуществлена посредством кислотного гидролиза, например в результате реакции с хлороводородом в диоксане, HBr/уксусная кислота в ледяной уксусной кислоте или трифторуксусной кислоте в дихлорметане, при неэкстремальной температуре от -5^oC до 100^oC, предпочтительно при комнатной температуре. Когда защитная группа отщепляется посредством гидрогенолиза, например бензилоксикарбонил, снятие защиты может быть осуществлено с помощью водорода над катализатором, например палладий/уголь.

Соединения формулы (V) могут быть получены в результате реакции взаимодействия соединения формулы (VI) в которой n, p, q, Q и Q' определены выше, с соединением формулы (VII) в которой R¹ имеет значения, определенные ранее, Y является О или S, а R¹⁶ является C_1-6 алкилом, фенил C_1-6 алкилом или нафтил C_1-6 алкилом, например бензилом. Реакция может быть проведена в полярном растворителе, например C_1-6 спирте, таком как метанол или этанол, при неэкстремальной температуре от -50^oC до 150^oC, например от -5^oC до 50^oC, в частности при комнатной температуре.

Промежуточные соединения формулы (VI) и их производные, у которых свободная аминогруппа является защищенной, являются новыми и составляют еще один аспект настоящего изобретения. Наиболее предпочтительным промежуточным соединением является т-бутил-6- бензилоксикарбониламино-2-т-бутоксикарбониламино-4,4-диоксо-4- тиагексаноат.

Определенные соединения формулы (VII), в которой Y является S, являются новыми и могут быть получены, как описано ниже.

Соединения формулы (VI) могут быть получены путем окисления соединения формулы (VIII) в которой p, q, Q и Q' имеют значения, определенные выше, а Q'' является подходящей защитной группой, например бензилоксикарбонилом, с последующим удалением защитной группы Q''. Реакция окисления может быть осуществлена стандартными способами, известными из уровня техники, например согласно способу [10] , или посредством реакции взаимодействия с м-надхлорбензойной кислотой с образованием сульфоксидного продукта, с последующей реакцией с "Oxone", если необходим сульфоновый продукт. Реакцию удобно проводить в полярном растворителе, например воде или низшем спирте, таком как этанол, или их смеси.

Удаление защитной группы может быть осуществлено стандартными способами, известными специалистам, например с катализатором переноса состояний гидрогенизации, применяя, например, муравьиную кислоту в спирте, таком как метанол, в присутствии подходящего катализатора, такого как 10%-ный палладий на угле.

Соединения формулы (VIII) могут быть получены в результате реакции взаимодействия (i) соединения формулы в которой q определено ранее, а M⁺ является подходящим катионом, например Na⁺, с соединением формулы (X) в которой p и Q'' определены ранее, a R¹⁷ является C_1-6 алкильной группой или арильной группой, с последующей защитой карбоксильной группы и аминогруппы защитными группами Q и Q' либо наоборот.

Соединения формулы (IX) не выделяются обычным способом, поэтому они могут быть получены путем восстановительного отщепления соединения формулы (XI): в которой q определено ранее.

Отщепление может быть осуществлено способами, известными из уровня техники, например посредством применения натрия в жидком аммонии при температуре от -78^oC до 0^oC, предпочтительно около -40^oC.

Соединения формулы (IX) также могут быть образованы путем обработки соединения формулы (XII) приемлемым неорганическим основанием, например гидрокарбонатом натрия. Реакцию проводят в подходящем растворителе, например ДМФ.

(ii) Посредством реакции взаимодействия соединения формулы (XII), описанной выше, с подходящим органическим основанием, например ДБУ. Реакцию проводят в соответствующем растворителе, например толуоле, при не экстремальной температуре от 0 до 100^oC, предпочтительно при комнатной температуре.

Соединения формул (X), (XI) и (XII) являются коммерчески выпускаемыми препаратами либо могут быть получены способами, хорошо известными специалистам.

Большинство промежуточных соединений формулы (VII), в которой Y представляет собой S, являются новыми. Согласно настоящему изобретению далее предложены промежуточное соединение формулы (VII') в которой R¹ и R¹⁶ определены выше, и способ их получения при условии, что: (а) соединение формулы (VII') не является бензиловым эфиром 2,2-дихлортиопропионимидина; а (б) R¹ не является C_1-5 алкилом, циклопропилом или циклогексилом.

Предпочтительные промежуточные соединения включают: S-бензил-2-метокситиоацетимидат S-бензил-2-фтортиоацетимидат S-(2-нафтилметил)-2,2-дифтортиоацетимидат S-(2-нафтилметил)-2-тиометилтиоацетимидат Промежуточные соединения формулы (VII') могут быть получены посредством реакции взаимодействия соединения формулы (XIII) с реагентом формулы R¹⁶L', приемлемо PhCH₂L', в которой R¹⁶ определено ранее, а L' является подходящей концевой группой, например атомом галогена, таким как хлор.

Соединения формулы (XIII) являются коммерчески доступными либо могут быть получены способами, известными специалистам.

Настоящее изобретение будет далее проиллюстрировано следующими примерами.

Промежуточное соединение А Получение т-Бутил-6-амино-2-т-бутоксикарбониламино-4, 4-диоксо-4-тиагексаноата формиатной соли Т-бутил-6-бензилоксикарбониламино-2-т-бутоксикарбониламино-4,4- диоксо-4-тиагексаноат (152 мг), растворенный в 5%-ной смеси муравьиная кислота/метанол (8 мл), по каплям добавляли к перемешивавшейся суспензии 10%-ного Pd/C в 5%-ной смеси муравьиная кислота/метанол (