Смесь высших первичных алифатических спиртов, способ ее получения и фармацевтические композиции на ее основе

Смесь высших первичных алифатических спиртов, способ ее получения и фармацевтические композиции на ее основе

Реферат

 

Описывается новая смесь высших первичных алифатических спиртов С₂₄ - С₃₄, содержащая, мас.%: 1-тетракозанол 0,5 - 1,0, 1-гексакозанол 5,5 - 8,5, 1-гептакозанол 2,0 - 3,5, 1-октакозанол 60,0 - 70,0, 1-нонакозанол 0,4 - 1,2, 1-триаконтанол 10,0 - 15,0, 1-дотриаконтанол 4,0 - 6,0, 1-тетратриаконтанол 0,4 - 2,0. Смесь может использоваться для лечения гиперхолестеринемии и осложнений атеросклероза, таких как повышенная способность тромбоцитов к аггрегации, ишемия и тромбоз, и предупреждает вызываемую лекарствами язву желудка и улучшает сексуальную активность самцов. Это является появлением новых свойств у смеси. Описывается также способ ее получения и фармацевтические композиции на ее основе. 3 с. и 11 з.п. ф-лы, 19 ил., 20 табл.

Это изобретение относится к смеси высших первичных алифатических спиртов, содержащей спирты из порядка от 24 до 34 атомов углерода, и более конкретно, спирты с прямой цепью из 24, 26, 27, 28, 29, 30, 32 и 34 атомов углерода.

В Европейской патентной заявке 0488928 описывается смесь высших первичных алифатических спиртов из от 24 до 34 атомов углерода, которая может использоваться в качестве активной составной части фармацевтических препаратов, используемых для лечения гиперхолестеринемии, гиперлипопротеинемии типа II и стимуляции сексуального поведения у животных и людей.

В соответствии с настоящим изобретением смесь высших первичных алифатических спиртов из от 24 до 34 углеродных атомов (с этого момента называемая М. Н.Р.А.А.) в относительно узком количественном соотношении проявляет новые свойства, такие как противотромбоцитные, антитромботические и/или антиишемические, а также противодействия образованию индуцируемых лекарствами язв, и поэтому эта конкретная смесь может использоваться в качестве активного ингредиента фармацевтических препаратов, изготавливаемых для этих целей.

Задача изобретения состояла в создании М.Н.Р.А.А. из от 24 до 34 атомов углерода для фармацевтических препаратов, а также в выделении и очистке этой смеси из воска сахарного тростника, как необработанного, так и из очищенного.

Действие по снижению уровня липидов воска сахарного тростника было продемонстрировано на крысах (Fukuda, Effects of suger cane wax on serum Liver Lipids on rats; Chemical Abstracts, 106, 17, 137413 p) and mice (Sho H. et al. (1984) Effects of Okinawan sugar cane wax and fatty alcohols on serum and Liver Lipids in the rats; J. Nutri Vitaminol 30(6) 553-559).

В первую очередь были изучены эффекты воска сахарного тростника на липиды сыворотки и в печени у самцов крыс Wistar, которых кормили пищей с высоким содержанием растительных и животных жиров. Авторы обнаружили, что добавление 0,5% воска сахарного тростника в жиры рациона снижает значительно уровень сывороточных триглицеридов у крыс, которых кормят растительными или животными жирами, но только у последних значительно снижались уровни холестерина при отсутствии влияния на содержание липидов в печени. Отсюда авторы заключают, что воск сахарного тростника проявляет гиполипидемическое действие.

С другой стороны, Sho Н. et. al. (1984) изучил воздействия воска окинавского сахарного тростника на содержание липидов в сыворотке и печени крыс, которые получали диету с содержанием 0,5% этого воска, и они обнаружили значительное снижение содержания холестерина как в сыворотке, так и печени. Однако не было обнаружено значительных изменений уровня холестерина при использовании жирных спиртов из того же самого воска в диете животных. Таким образом, они отвергли то, что свойства снижения уровней липидов этим воском принадлежат этим спиртам.

Однако несколько лет спустя, Shimura S., Hagesawa T., Takano S. and Susuki T. (1987: Studies on the effect of octaconasol on the motor endurance in mice; Nutrition Reports Int. 36, 1029-1038) изучили воздействия октакозанола на мышах, понуждаемых к высокой физической активности, которые получали диету, обогащенную октакозанолом. Они обнаружили, что октакозанол, выделенный из воска сахарного тростника, значительно снижал содержание как триглицеридов, так и холестерина в печени, в то время как в сыворотке в значительной степени снижались только уровни триглицеридов. Они заключили, что октакозанол, выделенный из воска сахарного тростника, показал свойства снижения уровней липидов, что находится в противоречии с предшествующими результатами Sho Н. et al. (1984), упомянутыми выше.

Аналогично, антилипемические эффекты были далее отнесены за счет гексакозанола, другого высшего первичного алифатического спирта, хотя, как сообщалось, были необходимы очень высокие дозы для получения таких результатов (10-30 мг/кг/ в день) (Hagiwara J. 1987: Antilipaemic agents containing hexacosanol used to treat hypertension, arteriosclerosis, diabetes mellitus, heart disease and obesity; J.P.A. 62 099323).

Существуют различные коммерческие доступные липидопонижающие лекарства, которые считаются эффективными, безопасными и хорошо переносимыми, но большинство из них вызывают различные неблагоприятные побочные эффекты. Так как липидоснижающая терапия должна проводиться постоянно, этот аспект очень важен.

Например, гемфиброзил (gemfibrozil) снижает содержание триглицеридов в сыворотке, повышает ЛПВП-С (липопротеины высокой плотности-С) и вызывает легкое снижение сывороточного холестерина, но сообщалось о нескольких присущих лекарству отрицательных эффектах. Так, упоминались воздействия на желудочно-кишечный тракт, такие как эпигастральная боль, диарея, тошнота, рвота и метеоризм. Кроме того, встречались головная боль, головокружение, затуманенное зрение, импотенция, сниженное либидо и нарушения функции печени, такие как повышение трансаминаз, LDH, креатинфосфокиназы и щелочной фосфатазы, у лечившихся гемфиброзилом больных. Также он не должен применяться у больных с почечной недостаточностью.

Пробукол (probucol) является другим липидоснижающим лекарством с антиоксидантными свойствами, которое вызывает легкое снижение уровня холестерина в сыворотке и ЛПНП-С (липопротеинов низкой плотности-С). Тем не менее, недостаток его липидоснижающего действия состоит в том, что он снижает содержание фракции ЛПВП-С. Кроме того, сообщалось о нескольких отрицательных действиях, таких как желудочно-кишечные расстройства у примерно 10% лечившихся, так же как и о значительном изменении электрокардиограммы.

Другими часто используемыми липидоснижающими лекарствами являются холестирамин (cholestiramine) и холестипол (cholestipol). Эти препараты являются эффективными лекарствами первой очереди, снижающими содержание холестерина, которые сильно снижают сывороточный холестерин и ЛПНП, но имеют тенденцию повышать уровни триглицеридов. Эти лекарства вызывали несколько желудочно-кишечных симптомов, в основном, запор.

Результативность лечения обычно низка из-за неблагоприятной сиптоматики, и так как они не являются средствами, легкими для приема, и требуют дозировки от 12 до 20 г/в день для достижения желаемого эффекта. Кроме того, описаны неблагоприятные химические взаимодействия с другими лекарствами, такими как дигитоксин.

Ловастатин является первым из "статинов", лекарств, действующих как ингибиторы ГМЦКоА-редуктазы (гидроксиметилцитозин-коензим A-редуктазы) и таким образом эффективно снижающих уровень сывороточных холестерина и ЛПНП-С, он также умеренно повышает ЛПВП-С и снижает количество триглицеридов. Известно о некоторых неблагоприятных действиях этого лекарства. Так, основными отрицательными эффектами являются миопатия, легкое или умеренное повышение активности креатинфосфокиназы и постоянное повышение сывороточных трансаминаз, которое часто становится обратимым после отмены лечения.

Миопатия встречается главным образом у больных, получающих сопутствующую терапию иммуносупрессивными лекарствами, такими как гемфиброзил или ниацин (niacin). Кроме того, также сообщалось о таких неблагоприятных эффектах, как кожная сыпь, зуд, головная боль и тяжелые поражения мышц у чувствительных больных, приводящие к миолизу, у пациентов, лечившихся ловастатином. Сверх того, также сообщалось о связанных с применением лекарства тестикулярной атрофии и опухолях печени у лабораторных животных.

Аналогично, симвастатин и правастатин - это другие "статины", действующие с помощью тех же самых механизмов, что и ловастатин, и демонстрирующие примерно такое же действие по снижению холестерина. Неблагоприятные эффекты, о которых сообщают эти пациенты, сходны с теми, о которых сообщают у больных, лечившихся ловастатином, но, как утверждают, немного более низкие. У больных, лечившихся симвастатином и правастатином, показано повышение трансаминаз и креатинфосфокиназы, и пациенты сообщают о запорах, метеоризме, тошноте, головной боли, усталости, кожных высыпаниях и миопатиях.

В Европейской патентной заявке 0488928 описывается смесь высших первичных алифатических спиртов из от 24 до 34 атомов углерода с количественным соотношением спиртов, которое может использоваться для лечения гиперхолестеринемии, гиперлипопротеинемии типа II и стимуляции сексуального поведения у животных и людей. Таблица 1 показывает качественный и количественный состав смеси М.Н.Р.А.А., полученной из воска сахарного тростника в соответствии с этим изобретением.

Таблица 1: Основной качественный и количественный состав М.Н.Р.А.А., использованный в препаратах Компоненты - Количественное отношение в смеси, %: 1-Тетракозанол - 0,5-5,0 1-Гексакозанол - 5,0-15,0 1-Гептакозанол - 0,5-5,0 1-Октакозанол - 50,0-80,0 1-Нонакозанол - 0,5-3,0 1-Триаконтанол - 6,0-20,0 1-Дотриаконтанол - 1,0-10,0 1-Тетратриаконтанол - 0,0-2,5 Специфическая смесь спиртов, предлагаемая в настоящем изобретении, показывает количественный и качественный состав ее компонентов, описанный в таблице 2.

Таблица 2: Особый качественный и количественный состав М.Н.Р.А.А., предложенный в настоящем изобретении Компоненты - Количественное отношение в смеси, %: 1-Тетракозанол - 0,5-1,0 1-Гексакозанол - 6,0-8,0 1-Гептакозанол - 2,5-3,5 1-Октакозанол - 60,0-70,0 1-Нонакозанол - 0,5-1,0 1-Триаконтанол - 10,0-15,0 1-Дотриаконтанол - 4,5-6,0 1-Тетратриаконтанол - 0,5-2,0 Этот состав неожиданно проявляет новые эффекты, такие как антитромбоцитные, антитромботические и/или антиишемические, противодействие возникновению язв, индуцируемых лекарствами, а также защитный эффект при ишемии. Эта особая смесь демонстрирует также те же самые свойства, о которых сообщалось для смеси, описанной в Европейской патентной заявке 0488928.

М.Н.Р.А.А. согласно изобретению показывает фармакологическое взаимодействие с АСК (ацетилсалициловой кислотой) лекарством, наиболее часто используемым для лечения церебральной ишемии. Таким образом, результаты показали синергизм между антитромбоцитными, антитромботическими и антиишемическими свойствами М.Н.Р.А.А. и АСК.

М. Н. Р. А.А. согласно изобретению значительно снижает язвы желудка, вызываемые аспирином, этанолом, индометацином, веществом C4880 (Sigma) и другими медикаментами, вызывающими язву желудка у людей, получающих лечение.

Известно, что язва желудка, вызванная алкоголем, главным образом связана с повышением TхA2, как физиологического фактора, тогда как при язве, вызываемой C4880, главным образом, вовлекаются серотонергические механизмы, хотя роль TхA2 и его этиогенез нельзя исключить. С другой стороны, язва желудка, вызываемая АСК, связана с подавлением синтеза простагландинов (серия E), вызываемого АСК, так как они имеют цитопротективное действие на слизистую желудка. Было показано, что отношение TхA2 к Pg 12 в слизистой желудка играет важную роль как эндогенный механизм ее целостности.

С другой стороны, описано, что лечение некоторыми липидопонижающими лекарствами снижает склонность к гиперагрегации тромбоцитов, часто наблюдаемой у больных с гиперлипидемией, и данные экспериментов показали антиагрегаторное действие, опосредуемое этими веществами. Тем не менее, только некоторые холестеринопонижающие лекарства проявляют это свойство. Как было объяснено, атеросклероз является непостоянной комбинацией изменений интимы артерий, состоящих из местного скопления липидов, сложных углеводов, крови и продуктов крови, фиброзной ткани и отложений кальция, часто также связанных с медиальными изменениями.

Таким образом, это определение представляет атеросклероз как многофакторный процесс, включающий не только гиперлипидемию в качестве фактора риска. Таким образом, среди факторов, способствующих развитию атеросклероза, агрегация тромбоцитов имеет очень важное место. Выделяющие гранулы тромбоцитов содержат активирующую арахидоновую кислоту, которая метаболизируется в циклические эндопероксиды. Эти последние в основном трансформируются в циклические эндопероксиды и, в конце концов, превращаясь в тромбоксан A2 (TхA2), сильное сосудосуживающее и агрегирующее тромбоциты вещество.

Агрегация тромбоцитов может быть вызвана различными веществами, такими как коллаген, АДФ и эпинефрин, среди прочих. Так, в различных экспериментальных моделях "in vivo", "ex vivo" или "in vitro" для определения эффективности предполагаемых антитромбоцитных лекарств обычно использовали их действие на агрегацию тромбоцитов, вызванную этими веществами.

Эти испытания также используются для определения агрегации тромбоцитов у здоровых добровольцев и у больных с заболеваниями, часто вызывающими повышенную склонность к агрегации, такими как гиперхолестеринемия и диабет, среди прочих. Из этих тестов наиболее часто используется агрегация тромбоцитов, вызванная коллагеном. Так, например, коллаген, введенный внутривенно приводит к обратимой внутрисосудистой агрегации тромбоцитов "in vivo", и агрегаты тромбоцитов поступают в сосудистую микроциркуляцию, постепенно снижая число циркулирующих тромбоцитов и одновременно повышая концентрацию МДА (малондиальдегида) плазмы.

Кроме того, у некоторых видов эта инъекция коллагена вызывает смертность в результате тромбоза. На этих моделях антитромбоцитные лекарства обычно предотвращают снижение количества тромбоцитов и повышение концентрации МДА, так же как и гибель, вызванную коллагеном.

Некоторые лекарства, проявляющие противодействие агрегации тромбоцитов, применимы для лечения тромботических заболеваний, инфаркта миокарда и приступов стенокардии, но не все из них демонстрируют эти преимущества. С другой стороны, существуют антитромботические лекарства, которые главным образом действуют путем литических процессов, влияющие на свертываемость крови, но не на агрегацию тромбоцитов, такие как стрептокиназа и урокиназа.

Так как ишемические сердечно-сосудистые заболевания, стенокардия и патологии с закупоркой периферических сосудов являются главными последствиями атеросклероза, обычно испытывают действия отдельных лекарств на эти осложнения. Так, теоретически, лекарство, проявляющее свойства снижать холестерин, которое также может предотвращать эти осложнения путем воздействия на другие явления, включенные в эти процессы, должно быть полезным для лечения этих больных. Аналогично, снижение уровней TхA2 было связано не только с антитромбоцитным и антитромботическим действиями, но также с противоишемическими эффектами.

Фармакологический отбор антиишемических лекарств обычно включает оценку их воздействий на вызванную общую ишемию головного мозга. Так, был описан защитный эффект различных лекарств на церебральную ишемию у крыс для некоторых нестероидных противовоспалительных препаратов (НСПВП), которые подавляют реакции, катализируемые циклооксигеназой, так же как и специфические ингибиторы тромбоксансинтетазы и аналоги простациклина (Pg12) (Borzeix M.G. and Cahn J., 1988; Effects of new chemically merabolically stable prostacyclin analogues on early consequences of a transient cerebral oligemia in rats; Prostaglandins 35, 5, 653-664).

Также часто используются другие экспериментальные модели, такие как общая ишемия, экспериментально вызванная у монгольских песчанок.

Ацетилсалициловая кислота (АСК) является веществом, проявляющим антитромбоцитные, антитромботические и противоишемические свойства на экспериментальных моделях и у людей. Это лекарство наиболее широко используется для лечения острого инфаркта миокарда и ишемии, так же как и для предупреждения тромбоэмболических нарушений.

Эффекты АСК подтверждаются хорошо известным подавлением ей циклооксигеназы, ключевого фермента в метаболизме арахидоновой кислоты. Так, АСК индуцирует значительное и замечательное снижение уровней тромбоксана A2 (TхA2) в сыворотке крови вещества, которое, как признано, участвует в патофизиологии сосудистого эндотелия, и это объясняет вышеупомянутые эффекты АСК.

Тем не менее, так как подавление АСК проявляется на уровне циклооксигеназы, снижаются не только уровни TхA2, но также уровни простациклина (Pg12), вещества с фармакологическими свойствами, противоположными проявляемым TхB2. С другой стороны, принимая во внимание, что АСК подавляет синтез простагландинов (серии E), она индуцирует поражения желудка, потому что препятствует цитопротективному действию простагландинов. Это является основой главного неблагоприятного побочного действия, о котором сообщают для АСК, то есть гастрита, язвы желудка и связанных с ними нарушений.

Предпочтительный состав из специфических высших первичных алифатических спиртов, упоминаемый в настоящем изобретении, описывается в таблице 3.

Таблица 3: Более специальный качественный и количественный состав М.Н.Р. А.А., использованный в препаратах Компоненты - Относительное количество в смеси, %: 1-Тетракозанол - 0,8+/-0,1 1-Гексакозанол - 6,7+/-0,3 1-Гептакозанол - 3,0+/-0,3 1-Октакозанол - 65,6+/-3,4 1-Нонакозанол - 0,7+/-0,1 1-Триаконтанол - 12,5+/-0,6 1-Дотриаконтанол - 5,0+/-0,4 1-Тетратриаконтанол - 0,8+/-0,1 Фармацевтические препараты с этой конкретной смесью высших первичных алифатических спиртов могут вводиться людям и животным. Суточная дозировка М. Н. Р.А.А., полученной из воска сахарного тростника, которая будет использоваться для лечения различных заболеваний, установлена в интервале между 1 и 100 мг в день, предпочтительно примерно 3-20 мг М.Н.Р.А.А., может, например, вводиться перорально или парентерально. Предпочтительным способом введения является пероральный прием покрытых пленкой таблеток, так же как и гранул или капсул.

Фармацевтические препараты содержат в качестве активного ингредиента от 0,5 до 15,0 вес.% М.Н.Р.А.А. Такая дозировка получается при смешении М.Н.Р. А. А. с различными наполнителями, такими как агглютинирующие вещества, дезинтегрирующие вещества, скользящие, смазывающие вещества или только наполнители. Эти наполнители включают лактозу, кукурузный крахмал, сахарозу, стеарат магния, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, желатин, ацетофталат целлюлозы, двуокись титана, специальный тальк для таблеток и полиэтиленгликоль.

Смесь ацетилсалициловой кислоты с М.Н.Р.А.А., объект настоящего изобретения, который будет продемонстрирован в примерах, проявляет синергизм при их фармакологическом взаимодействии, связанном с их антитромбоцитными, антитромботическими и антиишемическими свойствами, если соотношение между ними находится в пределах от 20:1 до 1:20, особенно с таким соотношением, как 10: 1 до 1:10.

Воск сахарного тростника и его природный источник, шлам, всегда представляли интерес, не только из-за их промышленной применимости, но также из-за их химического состава. Количество воска в сахарном тростнике варьирует в пределах между 0,1% и 0,3% в зависимости от его разновидности. Во время агропромышленного процесса только 40% количества воска растворяется в соке, оставшийся материал теряется с выжатым сахарным тростником.

Из этих 40%, 94% этого количества абсорбируется шламом, из которого получается неочищенный воск. Этот воск состоит из эфиров, альдегидов, кетонов, углеводов, жирных кислот и свободных спиртов, причем количество каждого зависит от разновидности и происхождения растений сахарного тростника и технологии, использованной для получения воска.

Алифатические спирты с прямой цепью, получаемые из побочных продуктов сахарного тростника, были изучены несколькими авторами, с целью выяснения из состава и главных свойств. Получение различных групп соединений из всех сортов воска, о котором сообщалось (J.A. Lamberton et al., 1959; Australian Journal of Chemistry 13, 261-268 and Horn A. and Martic J.S.; 1957; Jornal of Science Food and Agriculture, 10, 571), наводит на мысль о способе получения жирных спиртов из кутикулярного воска сахарного тростника, основанном на гомогенном омылении с помощью спиртового раствора гидроксида калия с последующей этерификацией неомыляемого материала и дальнейшей молекулярной перегонкой.

Также сообщается о другом способе выделения смеси спиртов при помощи высокоэффективной колонки с высоким вакуумом. Перегонка воска с высоким вакуумом с целью химического отделения карбонильных соединений и экстракции остающегося воска при использовании петролейного эфира. Растворитель выпаривается и оставшееся содержимое ацетилируется для его дальнейшего выделения с помощью хроматографии на окиси алюминия. В конце концов, с помощью щелочного гидролиза получаются спирты и затем перекристаллизуются из этанола, показывая температуру плавления в пределах от 80 до 82^oC.

Технологический процесс для получения смеси высших алифатических первичных спиртов из воска животного и растительного происхождения основан на омылении сложных жирных эфиров с последующей экстракцией смесей спиртов с помощью жидкости в суб- и суперкритическом состоянии при температуре в интервале 25-100^oC, используя соответствующие растворители, причем показано, что в зависимости от растворимости при низкой температуре и изменений давления может проводиться селективная экстракция. По этой технологии, примененной к воску сахарного тростника, можно получить 5% смеси спиртов C₂₀-C₃₆.

В другом проекте (Inada S., Furukawa К., Masui T., Honda К., Ogasawara J. and Tsubikamoto G.; 1986; Process for recovering primary normal aliphatic higher alcohols. J.P. 60-119514) предложен очень сходный способ экстракции, примененный к воскам, который основан на жидкостях в суб- и суперкритическом состояниях из CO₂ с этиленом. Разделение органических соединений из их смесей посредством жидкостей в суб- и суперкритическом состояниях также описано. С аналитической точки зрения все эти способы являются ценными, но осуществление в большом масштабе затрудняется использованием колоночной хроматографии и молекулярной дистилляции, которые все являются неэкономичными технологиями.

Технология настоящего изобретения основывается на процессе омыления в гомогенной фазе воска сахарного тростника, предварительно расплавленного концентрированными растворами гидроксидов щелочных и щелочноземельных металлов, особенно гидроксидов металлов с низким молекулярным весом, и более конкретно, гидроксидов натрия, калия и кальция.

Концентрация растворов гидроксидов должна быть такой, что отношение по весу соответствующего гидроксида к весу воска, который подлежит переработке, должно быть свыше 5%, особенно от 8 до 25% и более конкретно от 15 до 25%. Процесс омыления протекает в течение периода в 30 минут и более конкретно в течение от 2 до 5 часов. Твердое вещество, полученное на этой стадии, отбирается в аппарат для экстракции в системе твердое тело-жидкость, где М.Н. Р. А. А. селективно экстрагируется соответствующими органическими растворителями, выбираемыми среди кетонов из от 3 до 8 атомов углерода, спиртов из от 1 до 5 атомов углерода, углеводородов из от 6 до 9 атомов углерода, галогенопроизводных, так же как и из ароматических, таких как бензол и его производные, включая их смеси.

Некоторые из растворителей, использованных в настоящем изобретении, являются следующими: ацетон, метилэтилкетон, пентанон, гексанон, гептанон, 2-метилпентанон, этанол, метанол, 2-пропанол, бутанол, тербутанол, пентан, гексан, гептан, октан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, дихлорметан, трихлорэтан, 1,2,3-трихлорпропан, бензол, толуол, фенол, p-метилтолуол и другие.

Экстракция проводится в течение сроков, колеблющихся в пределах от 5 до 10 часов. После чего продукт последовательно кристаллизуется с использованием вышеупомянутых растворителей или их смесей. Выход достигал порядка примерно 30%, в то время как чистота М.Н.Р.А.А. достигала порядка от 80 до 98% и, более конкретно, от 90 до 98%.

М.Н.Р.А.А., полученные таким образом, образуются спиртами, состоящими из от 22 до 38 атомов углерода. Это вещество представляет собой смесь не совсем белого цвета с температурой плавления между 76,5 и 84,5^oC. Для анализа М.Н. Р. А.А. с помощью газовой хроматографии на капиллярной колонке из кварцевого стекла эти спирты превращаются в производные с помощью N-метил-N-тетраметилсилан-трифторацетамида (MSTFA).

Предложенная технология получения М.Н.Р.А.А. из воска сахарного тростника имеет некоторые преимущества по сравнению с другими, о которых сообщалось ранее. Одно из этих преимуществ связано с коротким периодом получения. Другое преимущество этого изобретения связано с практическим выходом (около 30% по весу), который может быть получен для спиртов из воска сахарного тростника, по сравнению с результатами, ранее описанными Sho et al., который сообщает о выходе ниже 5%.

Еще одно преимущество предложенной технологии связано со степенью чистоты М. Н. Р.А.А., которая может быть получена (около 98%) и значительно выше той, что сообщалась в ранее опубликованных работах. Таким образом, способ, который предложен в настоящем изобретении, является простым и подходящим для крупномасштабного производства по сравнению со способом, опубликованным Inada et al. (JP 60-119514), а также Hagiwara Y. (JP 62-87537).

И наконец, в общей картине характеристик М.Н.Р.А.А. ее очень хорошая безвредность и переносимость представляют важные преимущества в сравнении с лекарствами современного уровня развития науки. Так, результаты, полученные при изучении острого, субхронического и хронического действия, проведенном на грызунах, кроликах, собаках "бигль" и обезьянах, не выявили токсичности лекарственного препарата.

Кроме того, не показано какого-либо мутагенного действия у этого препарата или, что он обладает тератогенным действием, на крысах и кроликах. Введение М.Н.Р.А.А. на протяжении срока формирования двух поколений животных не влияло ни на развитие плода, ни на репродуктивную способность крыс. И наконец, 24-месячное изучение канцерогенности, проведенное на крысах, также показало отсутствие токсичности и канцерогенного действия у М.Н.Р.А.А.

Краткосрочные и длительные клинические испытания также подтверждают превосходную безвредность и переносимость лечения.

Объекты и цели настоящего изобретения будут описаны подробно в следующих примерах. Эти примеры не будут ограничивать объем указанного изобретения.

Пример 1 1000 г очищенного воска из сахарного тростника брали для расплавления при 100-110^oC, добавляя 200 г гидроксида калия, растворенного в 150 мл воды. Этот процесс поддерживался в течение 5 ч при помешивании. М.Н.Р.А.А. экстрагировали из твердого остатка, полученного при процессе, в течение 12 ч в системе экстракции твердое тело-жидкость, используя гептан в качестве растворителя.

Полученный экстракт охлаждается при комнатной температуре, в результате чего М.Н.Р.А.А. кристаллизуется и перекристаллизовывается из метилэтилкетона. До 285 г этой смеси спиртов было получено при чистоте, доходящей до 94,70%. Температура плавления смеси находится в пределах от 80,5 до 82,5^oC. Таблица 4 показывает качественный и количественный состав М.Н.Р.А.А., полученной при использовании этой методики.

Таблица 4: Качественный и количественный состав полученной М.Н.Р.А.А.

Компонент - Процентное содержание каждого спирта, %: 1-Тетракозанол - 0,81 1-Гексакозанол - 7,00 1-Гептакозанол - 2,81 1-Октакозанол - 65,09 1-Нонакозанол - 0,67 1-Триаконтанол - 12,43 1-Дотриаконтанол - 5,05 1-Тетратриаконтанол - 0,84 Неидентифицируемый компонент - 5,30 Таким же образом, в зависимости от типа используемого воска сахарного тростника смесь может содержать, %: 1-Тетракозанол - 0,5-5,0 1-Гексакозанол - 5,0-15,0 1-Гептакозанол - 0,5-5,0 1-Октакозанол - 50-80 1-Нонакозанол - 0,5-3,0 1-Триаконтанол - 6,0-20,0 1-Дотриаконтанол - 1,0-10,0 и возможно 1-Тетратриаконтанол - 0,0-2,5 суммарно 100 мас.% при чистоте 80-98%.

Такие же результаты могут быть получены и при использовании ацетона, гексана и/или диэтилэфира в качестве растворителя.

Пример 2 Берется 2 кг (два) неочищенного воска из сахарного тростника для расплавления при 85-100^oC, к которым добавляется 300 г гидроксида натрия, растворенного в 200 мл воды, процесс омыления продолжался в течение 4 часов при помешивании. Экстракция М.Н.Р.А.А. выполнялась с использованием хлороформа в качестве растворителя в течение 10-часового периода в обычной системе экстракции твердое тело-жидкость, полученный экстракт охлаждается при комнатной температуре, полученный твердый остаток перекристаллизовывается из метанола и окончательно - из смеси хлороформ/метилэтилкетон. Получали М.Н.Р.А.А. (405 г) с чистотой, доходящей до 92,52%.

Температура плавления М.Н.Р.А.А. находится в пределах 79-80,5^oC. Таблица 5 показывает качественный и количественный состав М.Н.Р.А.А., полученной с использованием этой методики.

Таблица 5: Качественный и количественный состав полученной М.Н.Р.А.А.

Компонент - Процентное содержание каждого спирта, %: 1-Тетракозанол - 0,87 1-Гексакозанол - 6,84 1-Гептакозанол - 3,08 1-Октакозанол - 62,92 1-Нонакозанол - 0,80 1-Триаконтанол - 12,66 1-Дотриаконтанол - 4,65 1-Тетратриаконтанол - 0,70 Неидентифицируемый компонент - 7,48 Таким же образом, в зависимости от типа используемого воска сахарного тростника смесь может содержать, %: 1-Тетракозанол - 0,5 - 1,0, особенно 0,8 0,1 1-Гексакозанол - 5,5 - 8,5, особенно 6,7 0,3 1-Гептакозанол - 2,0 - 3,5, особенно 3,0 0,3 1-Октакозанол - 60,0 - 70,0, особенно 65,6 3,4 1-Нонакозанол - 0,4 - 1,2, особенно 0,7 0,1 1-Триаконтанол - 10,0 - 15,0, особенно 12,5 0,6 1-Дотриаконтанол - 4,0 - 6,0, особенно 5,0 0,4 1-Тетратриаконтанол - 0,4 - 2, особенно 0,8 0,1 Суммарно 100 мас.% при чистоте 80-98%.

Такие же результаты могут быть получены и при использовании ацетона, гексана и/или диэтилэфира в качестве растворителя.

Пример 3 Двенадцать кг гидроксида кальция, растворенного в 7 л воды, добавляются к 50 кг очищенного воска сахарного тростника, предварительно расплавленного при 100-120^oC.

Процесс омыления продолжается в течение 7,5 ч при помешивании. М.Н.Р.А. А. экстрагируется, при использовании этанола в качестве растворителя, в течение 12 часов в системе экстракции твердое тело-жидкость. Полученный экстракт оставляется для охлаждения при комнатной температуре, затем это твердое вещество перекристаллизуется из хлороформа, и получается М.Н.Р.А.А. (13,7 кг) с чистотой 93,77%.

Температура плавления смеси находится в пределах от 80,0 до 82,0^oC. Таблица 6 показывает качественный и количественный состав полученной М.Н.Р. А.А. при использовании этой методики.

Таблица 6: Качественный и количественный состав полученной М.Н.Р.А.А.

Компонент - Процентное содержание каждого спирта, %: 1-тетракозанол - 0,71 1-гексакозанол - 6,88 1-гептакозанол - 3,06 1-октакозанол - 64,70 1-нонакозанол - 0,62 1-триаконтанол - 12,01 1-дотриаконтанол - 5,09 1-тетратриаконтанол - 0,90 Неидентифицируемый компонент - 6,23 Пример 4 8,6 кг гидроксида кальция, растворенного в 4,5 л воды, добавляли к 50 кг неочищенного воска сахарного тростника, предварительно расплавленного при 100-120^oC. Процесс омыления производился при постоянном помешивании в течение 3 ч М.Н.Р.А.А. экстрагировался дихлорметаном в качестве растворителя в течение 12 часов в аппарате для экстракции в системе твердое тело-жидкость. Полученный продукт остается для охлаждения при комнатной температуре, и полученное твердое вещество перекристаллизуется из смеси гексана и ацетона 1:1. Смесь спиртов (6,8 кг) получалась с чистотой 92,91%.

Температура плавления М.Н.Р.А.А. составляет 78,5-80,5^oC. Таблица 7 показывает количественный и качественный состав М.Н.Р.А.А., полученной этим методом.

Таблица 7: Качественный и количественный состав полученной М.Н.Р.А.А.

Компонент - Процентное содержание каждого спирта, %: 1-тетракозанол - 0,75 1-гексакозанол - 7,00 1-гептакозанол - 3,14 1-октакозанол - 63,60 1-нонакозанол - 0,62 1-триаконтанол - 12,03 1-дотриаконтанол - 4,99 1-тетратриаконтанол - 0,78 Неидентифицируемый компонент - 7,09 Пример 5 Берется двадцать (20) кг очищенного воска сахарного тростника, предварительно расплавленного при температуре 100-110^oC, с добавлением 3,7 кг гидроксида калия, растворенного в 3,0 л воды. Процесс омыления продолжался 5 часов, выполняемый при постоянном помешивании. Экстракция М.Н.Р.А.А. производилась с помощью аппарата для экстракции Сокслета (Soxhlet) при использовании метилэтилкетона в качестве растворителя в течение 14 часов. Экстрагированный материал охлаждается при комнатной температуре. Далее он перекристаллизовывается из смеси гексан:хлороформ 1:1. Была получена М.Н.Р.А.А. (3,8 кг) с чистотой, составляющей 92,56%.

Температура плавления М. Н. Р. А. А. находится в пределах между 78,5 и 80,5^oC. Таблица 8 показывает количественный и качественный состав М.Н.Р.А.А. , полученной с использованием этой методики.

Таблица 8: Качественный и количественный состав полученной М.Н.Р.А.А.

Компонент - Процентное содержание каждого спирта, %: 1-тетракозанол - 0,85 1-гексакозанол - 6,56 1-гептакозанол - 3,10 1-октакозанол - 63,10 1-нонакозанол - 0,72 1-триаконтанол - 12,18 1-дотриаконтанол - 5,31 1-тетратриаконтанол - 0,74 Неидентифицируемый компонент - 7,44 Пример 6 Один кг неочищенного воска сахарного тростника расплавляли предварительно при 100^oC, добавляя 250 г гидроксида кальция. Процесс омыления производится при постоянном помешивании в течение 2 ч М.Н.Р.А.А. экстрагируется с использованием 2-пропанола в качестве растворителя в течение 12 часов в аппарате для экстракции в системе твердое тело-жидкость. Полученный продукт охлаждается при комнатной температуре, после чего перекристаллизуется с использованием гептана. М.Н.Р.А.А. (165 г) получался с чистотой 93,63%.

Температура плавления этой М. Н.Р.А.А. меняется в пределах от 80,0 до 81,5^oC. Таблица 9 показывает качественный и количественный состав М.Н.Р.А.А. , полученной с использованием этой методики.

Таблица 9: Качественный и количественный состав полученной М.Н.Р.А.А.

Компонент - Процентное содержание каждого спирта, %: 1-тетракозанол - 0,84 1-гексакозанол - 6,52 1-гептакозанол - 3,18 1-октакозанол - 64,13 1-нонакозанол - 0,69 1-триаконтанол - 12,54 1-дотриаконтанол - 4,93 1-тетратриаконтанол - 0,80 Неидентифицируемый компонент - 6,37 Пример 7 Два (2) кг очищенного воска сахарного тростника предварительно расплавляли при 110^oC, добавляя затем 400 г гидроксида натрия, растворенного в 200 мл воды. Этот процесс поддерживается в течение 3 часов при постоянном помешивании. Экстракция М.Н.Р.А.А. выполняется с использованием толуола в качестве растворителя в аппарате для экстракции в системе твердое тело-жидкость в течение 6 часов, причем она повторно перекристаллизуется с использованием метанола в качестве растворителя. М.Н.Р.А.А. (389 г) получалась с чистотой, составляющей 95,10%.

Температура плавления смеси находится в интервале между 81,0 и 83,0^oC. Таблица 10 показывает качественный и количественный состав М.Н.Р.А.А., полученной с использованием этого метода.

Таблица 10: Качественный и количественный состав полученной М.Н.Р.А.А.

Компонент - Процентное содержание каждого спирта, %: 1-тетракозанол - 0,80 1-гексакозанол - 7,00 1-гептакозанол - 2,82 1-октакозанол - 64,54 1-нонакозанол - 0,72 1-триаконтанол - 13,02 1-дотриаконтанол - 5,31 1-тетратриаконтанол - 0,89 Неидентифицируемый компонент - 4,40 Пример 7а 1000 г очищенного воска сахарного тростника расплавляли при 100-110^oC, добавляя затем 200 г гидроксида натрия, растворенного в 150 мл воды. Этот процесс поддерживается в течение 5 часов при постоянном помешивании. Экстракция М. Н. Р. А.А. выполняется с использованием ацетона или этанола в качестве растворителя в аппарате для экстракции в системе твердое тело-жидкость в течение 9 часов. Полученный экстракт охлаждался при комнатной температуре, причем М.Н.Р.А.А. кристаллизуется и перекристаллизуется в этиловом эфире. М.Н.Р.А.А. (305 г) получалась с чистотой, составляющей 95,60%.

Температура плавления смеси находится в интервале между 81,5 и 82,5^oC.

Таблица 10а показывает качественный и количественный состав М.Н.Р.А.А., полученной с использованием этого метода.

Таблица 10a: Качественный и количественный состав полученной М.Н.Р.А.А.

Компонент - Процентное содержание каждого спирта, %: 1-тетракозанол - 0,80 1-гексакозанол - 7,00 1-гептакозанол - 2,73 1-октакозан