Карбоксамиды, способ их получения и фармацевтическая композиция

Карбоксамиды, способ их получения и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Описываются новые соединения общей формулы I, где R¹ обозначает меркапто, ацетилтио, карбокси, гидроксикарбамоил, N-гидроксиформиламино, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, бензилоксикарбамоил или группу формулы II, где R⁶ обозначает арил или гетероарил, R² обозначает алкил, циклоалкил, арил, гетероциклоалкил или гетероарил, R³ обозначает алкил, циклоалкил, аралкил или гетероалкил, R⁷ обозначает арил, гетероарил или гетероциклоалкил, X обозначает группу формулы -(CH₂)_m-Y-(CH₂)_n-, где Y обозначает O, S или простую связь, m обозначает целое число от 0 до 4, n обозначает целое число от 0 до 4 и m + n обозначает целое число от 0 до 4, p обозначает целое число от 0 до 4, при условии, что R²-X обозначает бифенилалкил, когда p не равно 0, и R²-X не является алкилом, аралкил или циклоалкилалкилом, если p равно 0 и R⁷ является фенилом, или его фармацевтически приемлемая соль. Карбоксамиды формулы I являются ингибиторами активного матричных металлопротеаз и могут использоваться для лечения болезненных состояний у млекопитающих. Описывается также способ получения соединений формулы I и фармацевтическая композиция. 3 с. и 23 з.п. ф-лы, 1табл.

Настоящее изобретение относится к соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим способностью ингибировать матричные металлопротеазы и, следовательно, пригодным для лечения болезненных состояний у млекопитающих, облегчаемых в результате ингибирования таких матричных металлопротеаз.

Предпосылки создания изобретения Матричные металлопротеазы (ММП) представляют собой семейство протеаз (ферментов), участвующих в разложении и реконструировании соединительных тканей. Представители этого семейства ферментов-эндопептидаз присутствуют в различных типах клеток, которые находятся в соединительной ткани или связаны с ней, таких, как фибробласты, моноциты, макрофаги, эндотелиальные клетки и инвазивные или метастатические клетки опухоли. Экспрессия ММП стимулируется факторами роста и цитокинами в ближайшем окружении ткани, где эти ферменты вызывают специфическое разложение протеиновых компонентов внеклеточного матрикса, таких, как коллаген, протеогликаны (протеиновое ядро), фибронектин и ламинин. Эти повсеместно распространенные компоненты внеклеточного матрикса присутствуют в выстилках суставов, интерстициальных соединительных тканях, базальных мембранах и хрящах. Избыточное разложение внеклеточного матрикса с помощью ММП обусловливает патогенез различных заболеваний, в том числе ревматоидного артрита, остеоартрита, периодонтита, аберрантного ангиогенеза, разрастания опухоли и метастаз, изъязвления роговицы и осложнения при диабете. Следовательно, ингибирование ММП представляет собой хорошую мишень для терапевтического вмешательства.

ММП обладают многочисленными свойствами, в том числе цинк- и кальций-зависимостью, секрецией в виде проферментов и 40-50%-ной гомологией последовательности аминокислот. Семейство ММП включает коллагеназы, стромелизины, желатиназы и матрилизин, как более детально описано ниже.

Интерстициальные коллагеназы катализируют начальное расщепление и расщепление с ограниченной скоростью нативного коллагена типов I, II, III и X. Коллаген - главный структурный протеин у млекопитающих - является основным компонентом матрикса многих тканей, например, хрящевой, костной, ткани сухожилий и кожи. Интерстициальные коллагеназы являются очень специфичными матричными металлопротеазами, расщепляющими коллаген с получением двух фрагментов, которые спонтанно денатурируют при физиологических температурах и поэтому становятся чувствительными к расщеплению менее специфическими ферментами. Расщепление с помощью коллагеназы приводит к потере структурной целостности ткани-мишени, и оно представляет собой практически необратимый процесс.

Желатиназы включают два различных, но очень близких фермента: фермент 72 кДа, секретируемый фибробластами и широким разнообразием других типов клеток, и фермент 92 кДа, высвобождаемый из одноядерных фагоцитов, нейтрофилов, эпителиальных клеток роговицы, клеток опухоли, цитотропобластов и кератиноцитов. Было установлено, что эти желатиназы обладают способностью разлагать желатины (денатурированные коллагены), коллаген типов IV (базальную мембрану) и V, фибронектин и нерастворимый эластин.

Было установлено, что стромелизины (1 и 2) обладают способностью расщеплять широкий спектр матричных субстратов, в том числе ламинин, фибронектин, протеогликаны и коллаген типов IV и IX в их неспирализированных областях.

Матрилизин (мнимая металлопротеаза или PUMP) является недавно открытым представителем семейства матричных металлопротеаз. Было установлено, что матрилизин обладает способностью разлагать широкий спектр матричных субстратов, в том числе протеогликаны, желатины, фибронектин, эластин и ламинин. Его экспрессия была зафиксирована в одноядерных фагоцитах, эксплантатах матки крыс и в единичных случаях в опухолях.

Ингибиторы матричных металлопротеаз пригодны для лечения заболеваний, обусловленных избыточным разложением внеклеточного матрикса, таких, как артриты (ревматоидный артрит и остеоартрит), болезни, связанные с резорбцией кости (такие, как остеопороз), увеличение деструкции коллагена, связанное с диабетом, периодонтит, изъязвление роговицы, изъязвление кожи, разрастание опухоли и метастаз, а также аберрантный ангиогенез.

Создание и применение ингибиторов ММП описано, например, в J. Enzyme Inhibition (1987), т. 2, стр. 1-22; Drug News & Prospectives (1990), т. 3, N 8, стр. 453-458; Arthritis and Rheumatism (1993), т. 36, N 2, стр. 181-189; Arthritis and Rheumatism (1991), т. 34, N 9, стр. 1073-1075; Seminars in Arthritis and Rheumatism (1990), т. 19, N 4, Приложение 1 (февраль), стр. 16-20; Drugs of the Future (1990), т. 15, N 5, стр. 495-508; и в J. Enzyme Inhibition (1987), т. 2, стр. 1-22. Ингибиторы матричных металлопротеаз также являются предметом различных патентов и заявок на патенты, например, патентов США 5189178 (Galardy) и 5183900 (Galardy), европейских опубликованных заявок на патенты 0438223 (Beecham) и 0276436 (F. Hoffmann-La Roche) и опубликованных Международных заявок PCT 92/21360 (Merck), 92/06966 (Beecham) и 92/09563 (Glycomed).

Краткое изложение сущности изобретения Изобретение относится к новым соединениям, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов матричных металлопротеаз и которые эффективны для лечения болезненных состояний, обусловленных избыточной активностью матричных металлопротеаз.

Таким образом, один предмет изобретения относится к соединениям формулы (I): где R¹ обозначает меркапто, ацетилтио, карбокси, гидроксикарбамоил, N-гидроксиформиламино, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, бензилоксикарбамоил или группу формулы где R⁶ обозначает арил или гетероарил; R² обозначает алкил, циклоалкил, арил, гетероциклоалкил или гетероарил; R³ обозначает алкил, циклоалкил, аралкил или гетероаралкил; R⁷ обозначает арил, гетероарил или гетероциклоалкил; X обозначает группу формулы -(CH₂)_m-Y-(CH₂)_n-, где Y обозначает О, S или простую связь, m обозначает целое число от 0 до 4, n обозначает целое число от 0 до 4 и m+n обозначает целое число от 0 до 4; p обозначает целое число от 0 до 4 при условии, что R²-X обозначает бифенилалкил, когда p не равно 0; и к их фармацевтически приемлемым солям.

Другой предмет изобретения относится к способу синтеза соединений и солей формулы (I).

Еще один предмет изобретения относится к подсемейству соединений формулы (I), т.е. к представленным ниже соединениям формулы (II) где R¹ обозначает меркапто, ацетилтио, карбокси, гидроксикарбамоил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, бензилоксиаминокарбонил или группу формулы где R⁶ обозначает арил или гетероарил; R² обозначает алкил, аралкил или циклоалкилалкил; R³ обозначает циклоалкил, алкил (необязательно замещенный циклоалкилом, гидрокси-, меркапто-, алкилтио-, аралкокси-, карбокси-, амино-, алкиламино-, гуанидиногруппой, карбамоилом, пиридилом или индолилом) или аралкил (необязательно замещенный гидрокси-, карбоксигруппой, алкилом или алкоксигруппой); R⁴ обозначает нитро, амино, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкоксикарбонил, алкилсульфонил, галоидалкил, алкоксикарбонилалкил, тетразолил, карбамоил (необязательно замещенный алкилом или диалкиламиноалкилом) или аминосульфонил (необязательно замещенный алкилом); и R⁵ обозначает водород, галоген или гидрокси; в виде отдельного стереоизомера или их смеси; и к их фармацевтически приемлемым солям.

Еще один предмет изобретения относится к соединениям формулы где R² обозначает алкил, арил или гетероарил; и X обозначает группу формулы -(CH₂)_m-Y-(CH₂)_n-, где Y обозначает О, S или простую связь, m обозначает целое число от 0 до 4, n обозначает целое число от 0 до 4 и m+n обозначает целое число от 0 до 4; или же R² и X вместе обозначают низший алкенил.

Другой предмет изобретения относится к способам синтеза соединения формулы где R² обозначает арил или гетероарил, путем (а) гидрирования соединения формулы в присутствии палладия на угле в качестве катализатора; или (б) взаимодействия соединения формулы с гексаметилдисилазидом натрия или трет-бутилбромацетатом.

Еще один предмет изобретения относится к соединениям формулы где R² обозначает арил или гетероарил, и к способу синтеза этих соединений путем (а) взаимодействия соединения формулы где R² обозначает водород, арил или гетероарил, с избытком мезилхлорида в пиридине с последующим кипячением с обратным холодильником в основных условиях и (б) когда R² обозначает водород, на стадии (а) путем взаимодействия продукта со стадии (а) с галоидарилом или галоидгетероарилом в присутствии основания и палладиевого катализатора.

Другой предмет изобретения относится к способу ингибирования активности матричных металлопротеаз у млекопитающего, включающему введение млекопитающему в случае необходимости терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), как оно определено выше, в виде отдельного стереоизомера либо их смеси или его фармацевтически приемлемой соли.

Еще один предмет изобретения относится к фармацевтической композиции, пригодной для ингибирования активности матричных металлопротеаз у млекопитающего, причем эта композиция включает терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), как оно определено выше, в виде отдельного стереоизомера либо их смеси или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.

Подробное описание изобретения Определения В описании изобретения и в формуле изобретения, если не указано иное, следующие понятия имеют указанные ниже значения.

"ВОС" обозначает трет-бутоксикарбонил.

"КБЗ" обозначает бензилоксикарбонил (карбобензилокси).

"ДЦК" обозначает N,N-дициклогексилкарбодиимид.

"ДМАП" обозначает N,N-диметиламинопиридин.

"ДМФ" обозначает N,N-диметилформамид.

"ЭДКИ" обозначает N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид.

"ГОБТ" обозначает 1-гидроксибензтриазол.

"Гидрокси" обозначает радикал - ОН.

"Амино" обозначает радикал -NH₂.

"Ацетилтио" обозначает радикал -SC(O)CH₃.

"Галоген" обозначает бром, хлор или фтор.

"Карбамоил" обозначает радикал -C(O)NH₂.

"Карбокси" обозначает радикал - С(O)ОН.

"Гидроксиамино" обозначает радикал -NHOH.

"Гидроксикарбамоил" обозначает радикал -C(O)NHOH.

"N-Гидроксиформиламино" обозначает радикал -N(OH)C(O)H.

"Бензилоксикарбамоил" обозначает -С(O)N(Н)OCH₂С₆H₅.

"Ациламино" обозначает -NHC(O)R_a, где R_a обозначает алкил.

"Меркапто" обозначает радикал -SH.

"Алкил" обозначает одновалентный радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящий только из углерода и водорода, не содержащий ненасыщенных связей и имеющий от одного до десяти атомов углерода, например, метил, этил, н-пропил, 2-метилпропил (изобутил), 1-метилэтил (изопропил), н-бутил и 1,1-диметилэтил (трет-бутил), гептил и т.п., который необязательно может быть замещен циклоалкилом, гидрокси-, меркапто-, алкилтио-, аралкокси-, карбокси-, амино-, моно- и диалкиламино-, гуанидино-, N,N- диалкилгуанидиногруппой, карбамоилом, арилом и гетероарилом.

"Алкандиил" или "алкилен" обозначает двухвалентный радикал с прямой цепью, состоящий только из углерода и водорода, не содержащий ненасыщенных связей и имеющий от одного до пяти атомов углерода, например, метилен, этилен, пропилен (или пропан-1,3- диил) и т.п.

"Низший алкенил" обозначает одновалентный углеводородный радикал с прямой цепью, содержащий от двух до шести атомов углерода и имеющий по крайней мере одну ненасыщенную связь, например, проп-2-енил, пент-4-енил и т.п.

"Алкиламино" обозначает радикал формулы -NHR_a, где R_a обозначает алкил, как определено выше, например, метиламино, этиламино, изопропиламино, н-бутиламино и т.п.

"Галоидалкил" обозначает радикал формулы -R_aR_d, где R_a обозначает алкил, как определено выше, замещенный одной или несколькими галоидными группами (R_d), как определено выше, например, 2-хлорэтил, 2-бромэтил, трифторметил и т.п.

"Диалкиламиноалкил" обозначает радикал формулы R_aN(R_a)₂, где каждый R_a независимо друг от друга обозначает алкильный радикал, как определено выше, например, диметиламиноэтил, диэтиламино-н-пропил, диметиламино-н-пропил и т. п.

"Аминосульфонил" обозначает -S(O)₂NH₂.

"Алкилсульфонил" обозначает радикал формулы -S(O)₂R_a, где R_a обозначает алкил, как определено выше, например, метилсульфонил, этилсульфонил, изопропилсульфонил и т.п.

"Алкилсульфинил" обозначает радикал формулы -S(O)R_a, где R_a обозначает алкил, как определено выше "Алкилтио" обозначает радикал формулы -SR_a, где R_a обозначает необязательно замещенный алкил, как определено выше, например, метилтио, этилтио, изопропилтио, н-бутилтио и т.п.

"Алкокси" обозначает радикал формулы -OR_a, где R_a обозначает алкил, как определено выше, например, метокси, этокси, н-пропокси, 1- метилэтокси, н-бутокси, трет-бутокси и т.п.

"Алкоксикарбонилалкил" обозначает радикал формулы -R_aC(O)R_b, где R_a обозначает алкил, как определено выше, a R_b обозначает алкокси, как определено выше, например, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилэтил, метоксикарбонилизопропил и т.п.

"Арил" обозначает одновалентный ненасыщенный ароматический карбоциклический радикал, который имеет одно кольцо (например, фенил), два сконденсированных кольца (например, нафтил) или три сконденсированных кольца (например, фенантренил или фторенил) и который необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкила, гидрокси-, карбоксигруппы, галогена, циано-, амино-, нитрогруппы, тетразолила, тетероарила, аминоалкокси-, алкилтиогруппы, галоидалкила, алкоксигруппы, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, алкилсульфонила, алкилсульфинила, аминосульфонила, необязательно замещенного алкилом, карбамоила, необязательно замещенного алилом или диалкиламиноалкилом, или же заместитель может представлять собой другую алкильную группу, как она определена в настоящем описании (например, с образованием необязательно замещенного бифенильного радикала).

"Арилокси" обозначает радикал формулы -OR_b, где R_b обозначает арил, как определено выше, например, фенокси, хинол-2-илокси, нафт-1-илокси или нафт-2-илокси.

"Аралкил" обозначает радикал формулы -R_aR_b, где R_a обозначает алкил, как определено выше, a R_b обозначает арил, как определено выше, например, бензил, фенилэтилен, 3-фенилпропил и т.п.

"Аралкокси" обозначает радикал формулы -OR_aR_b, где R_a обозначает алкил, как определено выше, a R_b обозначает арил, как определено выше, например, бензилокси, 3-нафт-2- илпропокси и т.п.

"Алкоксикарбонил" обозначает радикал формулы - C(O)R_b, где R_b обозначает алкокси, как определено выше, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.

"Аралкоксикарбонил" обозначает радикал формулы -C(O)R_c, где R_c обозначает аралкокси, как определено выше, например, бензилоксикарбонил и т.п.

"Циклоалкил" обозначает одновалентный циклический радикал, состоящий только из атомов углерода и водорода, не содержащий ненасыщенных связей и имеющий от пяти до семи атомов углерода, например, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

"Циклоалкилалкил" обозначает радикал формулы -R_eR_a, где R_a обозначает алкил, как определено выше, a R_e обозначает циклоалкил, как определено выше, например, циклогексилметил, циклогексилэтил, циклопентилметил и т.п.

"Гетероарил" обозначает одновалентный ненасыщенный ароматический карбоциклический радикал, имеющий одно кольцо или несколько сконденсированных колец, включающих по крайней мере один гетероатом, такой, как N, О, S (например, пиридил, хинолил, индолил, карбазолил, дибензфуранил, дибензтиофенил, фенантридинил), которые необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из алкила, гидрокси-, карбокси-, галогена-, циано-, амино-, нитрогруппы, тетразолила, арила, аминоалкокси, алкилтиогруппы, галоидалкила, алкоксигруппы, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, алкилсульфонила, алкилсульфинила, аминосульфонила, необязательно замещенного алкилом, и карбамоила, необязательно замещенного алкилом или диалкиламиноалкилом.

"Гетероаралкил" обозначает радикал формулы -R_aR_b, где R_a обозначает алкил, как определено выше, a R_b обозначает гетероарил, как определено выше.

"Гетероциклоалкил" обозначает одновалентный насыщенный карбоциклический радикал, имеющий одно кольцо или несколько сконденсированных колец, включающих по крайней мере один гетероатом, такой, как N, О, S (например, морфолино, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил).

"Необязательный" или "необязательно" обозначает, что последовательно описанные действия или обстоятельства могут иметь место или их может не быть и что определение включает ситуации, когда указанные действия или обстоятельства имеют место, и ситуации, когда они отсутствуют. Например, "необязательно замещенный хинол-2-ил" обозначает, что хинол-2-ильный радикал может быть замещенным или может быть незамещенным и что определение включает как замещенные хинол-2-ильные радикалы, так и хинол-2-ильные радикалы, не имеющие замещения.

"Аминозащитная группа" в контексте настоящего описания обозначает органические группы, предназначенные для защиты атомов азота от нежелательных реакций во время процессов синтеза, и включает, но не ограничена ими, бензил, ацил, ацетил, бензилоксикарбонил (карбобензилокси), пара- метоксибензилоксикарбонил, пара-нитробензилоксикарбонил, трет- бутоксикарбонил, трифторацетил и т.п.

"Основание" в контексте настоящего описания включает как сильные неорганические основания, такие, как гидроксид натрия, гидроксид лития, гидроксид аммония, карбонат калия и т.п., так и органические основания, такие, как пиридин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, триэтиламин, диметиламинопиридин и т.п.

"Фармацевтически приемлемая соль" обозначает такие соли, которые сохраняют биологическую активность и свойства свободных оснований или свободных кислот и которые не являются нежелательными ни по биологическим, ни по каким-либо иным причинам. Если соединение существует в виде свободного основания, требуемая соль может быть получена способами, известными обычным специалистам в данной области техники, такими как обработка соединения неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара- толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т. п. Если соединение представлено в виде свободной кислоты, требуемая соль может быть также получена способами, известными обычным специалистам в данной области техники, такими как обработка соединения неорганическим или органическим основанием. Соли, образованные с неорганическими основаниями, включают, но не ограничены ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п. Соли, образованные с органическими основаниями, включают, но не ограничены ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в естественных условиях замещенные амины, циклические амины и основные ионобменные смолы, такие, как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2- диэтиламиноэтанол, триметамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминные смолы и т.п.

"Млекопитающие" включают людей и всех домашних и диких животных, в том числе, но не ограничиваясь ими, крупный рогатый скот, лошадей, свиней, овец, коз, собак, кошек и т.п.

"Терапевтически эффективное количество" относится к такому количеству соединения формулы (I), которое, будучи при необходимости назначенным млекопитающему, является достаточным для лечения, как определено ниже, болезненных состояний, облегчаемых в результате ингибирования активности матричных металлопротеаз, таких, как активность стромелизина, желатиназы, матрилизина и/или коллагеназы. Количество соединения формулы (I), которое составляет "терапевтически эффективное количество", будет изменяться в зависимости от соединения, болезненного состояния и серьезности заболевания, а также от млекопитающего, подвергающегося лечению, однако оно может быть определено общепринятым образом обычным специалистом в данной области техники с учетом его собственных знаний и данного описания.

Понятия "лечение" или "лечить" в контексте настоящего описания включают лечение болезненного состояния у млекопитающего, прежде всего у человека, которое облегчается в результате ингибирования активности матричных металлопротеаз, таких, как активность стромелизина, желатиназы, матрилизина и/или коллагеназы и т.п., и включает: (I) предупреждение наступления болезненного состояния у млекопитающего, в частности, если указанное млекопитающее предрасположено к болезненному состоянию, но еще не установлено, что таковое наступило; (II) ингибирование болезненного состояния, т.е. прекращение его развития; или (III) облегчение болезненного состояния, т.е. обеспечение регрессии болезненного состояния.

"Стереоизомеры" относятся к соединениям, имеющим одинаковую молекулярную формулу и природу или последовательность связей, но отличающимся по ориентации их атомов в пространстве.

Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли имеют в своей структуре по крайней мере два асимметричных атома углерода и, следовательно, могут существовать в виде отдельных стереоизомеров, рацематов и в виде смесей энантиомеров и диастереомеров. Все указанные отдельные стереоизомеры, рацематы и их смеси включены в объем настоящего изобретения.

При обозначении отдельных стереоизомеров соединений формулы (I) абсолютный дескриптор R или S может быть отнесен к хиральным атомам углерода в соответствии с методикой "Правила Последовательности" Кана, Ингольда и Прелога.

Номенклатура Используемая в настоящем описании номенклатура в основном представляет собой модифицированную форму номенклатуры I.U.P.A.C. (Международного союза теоретической и прикладной химии), согласно которой соединения по изобретению названы как производные пептидов. Когда R³ в формуле (I) включает боковую цепь аминокислотного остатка, то той части химической структуры, которая включает R³ вместе с соседним атомом азота (показанным ниже и обозначенным как атом азота N в отличие от атома азота N') и карбонильную группу, присваивается название соответствующей аминокислоты. Название и нумерация соединений по настоящему изобретению показаны ниже для характерных соединений формулы (I).

Например, следующее соединение формулы (I) в котором R¹ обозначает карбокси; R² обозначает бифенил; R³ обозначает 4-(циан)бензилтиоизопропил; R⁷ обозначает фенил; X обозначает пропан-1,3-диил и p равно 0, названо N-(2R-карбоксиметил-5-(бифен-4-ил)пентаноил)-L-S-((4-цианфенил) метил) пеницилламин-N'-(фенил)карбоксамидом.

Другое название этого соединения N-(5-(бифен-4-ил)-2R- карбоксиметилпентаноил)-L-S-((4-цианфенил)метил)пеницилламин-N' - (фенил)карбоксамид.

Для удобства ссылки части структуры связывают с соответствующей им номенклатурой.

Структуры и названия нескольких других характерных соединений формулы (I) приведены ниже.

Вышеприведенное соединение названо N-(2R-карбоксиметил-5- (бифен-4-ил)пентаноил)-L-трет-бутилглицин-N'-(пирид-4-ил)карбоксамидом. Название трет-бутилглицин может быть равнозначно заменено на трет-лейцин, а название пиридил может быть заменено на пиридинил. Другим названием вышеприведенного соединения является N-(5-(бифен-4-ил-2R-карбоксиметилпентаноил)-L-трет-лейцин-N'- (пиридин-4-ил)карбоксамид.

Вышеприведенное соединение названо N-(2R-карбоксиметил-5-(7- (глицил)аминофторен-2-ил)пентаноил)-L-лейцин-N'-(4- метоксикарбонил)фенил)карбоксамидом.

Другим названием этого соединения является N-(5-(7-(глицил) аминофлуорен-2-ил)-2R-карбоксиметилпентаноил)-L-лейцин-N'- (4-(метоксикарбонил)фенил)карбоксамид.

Вышеприведенное соединение названо N-((2R-карбоксиметил- 5-фенил)пентаноил)-L-6-(N,N'-диэтилгуанидо)лизил-N'-(4- этоксикарбонил)фенил)карбоксамидом. Название гуанидо может быть равнозначно заменено на гуанидино. Другое название этого соединения N-((5-фенил-2R-карбоксиметил)пентаноил)-L-6-(N,N'- диэтилгуанидино)лизил-N'-(4-этоксикарбонил) фенил) карбоксамид.

Вышеприведенное соединение названо N-((2R-(N''-формил-N''- гидроксиамино)метил)-4-(((3-хлор-5-морфолино)фен-1- ил)оксибутаноил)-L-циклогексилглицин-N'-(4-(индол-5- ил)бутил)карбоксамидом. Другое название этого соединения N-(4- (3-хлор-5-морфолино)фен-1-ил)-2R-((N''-формил-N''- гидроксиамино)метилоксибутаноил)-L-циклогексилглицин-N'-(4- (индол-5-ил)бутил)карбоксамид.

Применение, исследования и назначение Применение Соединения формулы (I) ингибируют матричные металлопротеазы млекопитающих, такие, как стромелизины, желатиназы, матрилизин и коллагеназы, и, следовательно, пригодны для лечения заболеваний, обусловленных избыточным разложением матрикса и соединительной ткани у млекопитающего, которое индуцируется ММР, таких, как артриты (ревматоидный артрит и остеоартрит), заболевания, связанные с резорбцией кости (такие, как остеопороз), усиленное разложение коллагена, связанное с диабетом, болезни периодонта, изъязвление роговицы, изъязвление кожи, разрастание опухоли и метастазы и аберрантный ангиогенез.

Исследования Способность соединений формулы (I) ингибировать активность матричной металлопротеазы, в частности активность стромелизина, желатиназы, матрилизина и/или коллагеназы, может быть продемонстрирована на различных опытах in vitro и in vivo, известных обычным специалистам в данной области техники, например, на таких опытах, которые описаны в Anal.Biochem. (1985), т. 147, стр. 437, и с помощью ферментативного анализа ММП, описанного в FEBS (1992), т. 296(3), стр. 263, или с помощью их модификаций.

Назначение Введение соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей в чистом виде или в виде соответствующей фармацевтической композиции может быть осуществлено с помощью любых приемлемых способов введения или агентов, служащих подобным целям. Таким образом, введение может осуществляться, например, оральным, назальным, парентеральным, локальным, трансдермальным или ректальным путем в виде твердых, полутвердых дозируемых форм, лиофилизированного порошка или в виде жидких дозируемых форм, например, таких, как таблетки, суппозитории, пилюли, желатиновые капсулы с мягкой эластичной или твердой оболочкой, порошки, растворы, суспензии или аэрозоли и т.п., предпочтительно в формах унифицированных доз, пригодных для простого введения с точной дозировкой. Композиции могут включать обычный фармацевтический носитель или эксципиент и соединение формулы (I) в качестве действующего вещества и, кроме того, могут включать другие лекарственные средства, фармацевтические средства, носители, адъюванты и т.д.

Обычно в зависимости от назначаемого способа введения фармацевтически приемлемые композиции могут содержать от приблизительно 1 мас.% до приблизительно 99 мас. % соединения(ий) формулы (I) или его (их) фармацевтически приемлемой(ых) соли(ей) и от 99 мас.% до 1 мас.% фармацевтически пригодного эксципиента. Предпочтительно композиция должна содержать от приблизительно 5 мас.% до приблизительно 75 мас.% соединения(ий) формулы (I) или его (их) фармацевтически приемлемой(ых) соли(ей), при этом остальное приходится на долю фармацевтически приемлемых эксципиентов.

Предпочтительным путем введения является оральный с использованием обычной суточной схемы приема, которая может корректироваться в зависимости от степени серьезности подлежащего лечению болезненного состояния. Для такого орального введения фармацевтически приемлемую композицию, содержащую соединение(я) формулы (I) или его(их) фармацевтически приемлемую(ые) соль (и), получают путем включения любых обычно используемых эксципиентов, таких, как, например, фармацевтически чистые маннит, лактоза, крахмал, прежелатинизированный крахмал, стеарат магния, натрийсахарин, тальк, эфирные производные целлюлозы, глюкоза, желатин, сахароза, цитрат, пропилгаллат и т.п. Такие композиции имеют форму растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капсул, порошков, композиций с непрерывным высвобождением лекарства и т.п.

Предпочтительно такие композиции должны иметь форму капсул, капель или таблеток и, кроме того, должны включать разбавитель, такой, как лактоза, сахароза, дифосфат кальция и т.п., агент, способствующий дезинтеграции, такой, как натрийкроскармелоза или ее производные; замасливатель, такой, как стеарат магния и т.п., и связующее вещество, такое, как крахмал, смола акации, поливинилпирролидон, желатин, эфирные производные целлюлозы и т.п.

Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут также быть приготовлены в форме суппозитория с использованием, например, от приблизительно 0,5% до приблизительно 50% действующего вещества, распределенного в медленно растворяющемся внутри организма носителе, например, в полиоксиэтиленгликолях и полиэтиленгликолях (ПЭГ), например, ПЭГ 1000 (96%) и ПЭГ 4000 (4%).

Жидкие композиции, предназначенные для фармацевтических целей, могут, например, быть приготовлены путем растворения, диспергирования и т.д. соединения(ий) формулы (I) (от приблизительно 0,5% до приблизительно 20%) или его фармацевтически приемлемой(ых) соли(ей) и необязательно фармацевтических адъювантов в носителе, таком, как, например, вода, физиологический раствор, водная декстроза, глицерин, этанол и т.п., с получением раствора или суспензии.

При необходимости фармацевтическая композиция по изобретению может также содержать небольшие количества добавочных веществ, таких, как смачивающие или эмульгирующие агенты, забуферивающие pH агенты, антиоксиданты и т.п., такие, как, например, лимонная кислота, сорбитанмонолаурат, триэтаноламинолеат, бутилированный гидрокситолуол и т.д.

Практические способы получения таких дозируемых форм известны или очевидны для специалистов в данной области техники, например, см. в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18-е издание (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990). Применяемая композиция в любом случае должна содержать терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения болезненного состояния, которое может быть облегчено в результате ингибирования активности матричных металлопротеаз в соответствии с рекомендациями настоящего изобретения.

Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли применяют в терапевтически эффективном количестве, которое в значительной степени должно зависеть от различных факторов, включающих активность конкретного применяемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол пациента, диету, режим и время введения, скорость экскреции, комбинацию лекарств, серьезность конкретного болезненного состояния и терапию, которой подвергается пациент. Обычно терапевтически эффективная суточная доза составляет от приблизительно 0,14 мг до приблизительно 14,3 мг/кг веса тела в день для соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно от приблизительно 0,7 мг до приблизительно 10 мг/кг веса тела в день и наиболее предпочтительно от приблизительно 1,4 мг до приблизительно 7,2 мг/кг веса тела в день. Например, при назначении человеку весом 70 кг диапазон доз может составлять от приблизительно 10 мг до приблизительно 1,0 г соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в день, предпочтительно от приблизительно 50 мг до приблизительно 700 мг в день и наиболее предпочтительно от приблизительно 100 мг до приблизительно 500 мг в день.

Предпочтительные варианты осуществления изобретения Предпочтительными являются соединения формулы (I), в которых X обозначает алкан-диил и в которых p равно 0, 2 или 3.

Среди соединений, в которых p равно 2 или 3, особенно предпочтительными являются такие соединения, в которых R¹ обозначает карбокси, R² обозначает бифенил, R³ обозначает циклогексил и R⁷ обозначает необязательно замещенный фенил [в частности, 4-(аминосульфонил)фенил] или N-морфолино.

Среди соединений, в которых p равно 0, особенно предпочтительной является группа соединений, в которых R² обозначает алкил, необязательно замещенный фенил или группу формулы и R⁷ обозначает 4-пиридил или необязательно замещенный фенил.

В этой группе предпочтительной подгруппой соединений являются такие соединения, в которых R¹ обозначает карбокси, гидроксикарбамоил или N-гидроксиформиламино; R² обозначает фенил, бифенил, 4-(пиридил)фенил или 2-метилпропил; R³ обозначает трет-бутил, 4-аминобутил, алкиламинобутил, диалкиламинобутил, 4-(N,N'-диэтилгуанидино)бутил, пропил, 2- метилпропил, 1-гидроксиизопропил, 1-гидроксиэтил или циклогексил; и X обозначает простую связь, этилен или пропан-1,3-диил.

В этой подгруппе предпочтительным классом соединений являются такие соединения, в которых R² обозначает бифенил, R³ обозначает трет-бутил и R⁷ обозначает 4-пиридил, в частности, в которых R¹ обозначает карбокси, N- гидроксиформиламино или гидроксикарбамоил.

Также предпочтительной является подгруппа соединений, в которых R² обозначает группу формулы.

где А обозначает CH₂; R¹⁰ обозначает H или ациламино; R¹¹ обозначает H; R⁷ обозначает необязательно замещенный фенил; и X обозначает пропан-1,3-диил.

В этой подгруппе предпочтительными являются соединения, в которых R¹ обозначает карбокси, гидроксикарбамоил или N- гидроксиформиламино; R³ обозначает алкил (особенно 2-метилпропил); и R⁷ обозначает алкоксикарбонилфенил [особенно 4-(метоксикарбонил) фенил].

Также в этой группе предпочтительной является подгруппа соеди