4-арил-1-фенилалкил-1,2,3,6-тетрагидропиридины, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества

4-арил-1-фенилалкил-1,2,3,6-тетрагидропиридины, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества

Реферат

 

Изобретение относится к новым 4-арил-1-фенилалкил-1,2,3,6-тетрагидропиридинам ф-лы (I), где Y-CH или -N-; R₁-H, галоген, CF₃; R₂-H, галоген, (C₃ - C₄)алкил или (C₁ - C₄)алкокси; R₃ и R₄ - H или (C₁ - C₃)алкил; X представляет собой: a) (C₃ - C₆)алкил, (C₃ - C₆)алкокси или (C₁ - C₄)алкоксикарбонил(C₃ - C₆)алкокси, b) (C₃ - C₇)циклоалкил или c) заместитель, выбираемый из группы, включающей фенил, феноксибензил, их солям, сольватам или четвертичным аммониевым солям. Соединения ф-лы (I) обладают нейротропной и нейрозащитной активностью и могут быть использованы в медицине для лечения заболеваний центральной нервной системы. изобретение относится также к промежуточным соединения ф-лы (II'), где R'₁-галоген или CF₃, и ф-лы (i), где R₁ - R₄ и Y имеют указанные значения для соединений ф-лы (I), и W обозначает метиленовую или карбонильную группу. 6 с. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым 4-замещенным 1-фенилалкил-1,2,3,6-тетрагидропиридинам, обладающим нейротропной и нейрозащитной активностью, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, в которых они присутствуют.

В публикации ЕР 0458696 описано применение 1-(2-нафтилэтил)4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина для получения лекарств для лечения церебральных и нейронных заболеваний.

В публикации WO 93/11107 предложены пиперидины и тетрагидропиридины с защитной активностью при поражениях, обусловленных гипоксическими/ишемическими состояниями.

В настоящем изобретении установлено, что некоторые фенилалкил-1,2,3,6-тетрагидропиридины, замещенные фенильной или пиридильной группой, обладают нейротропным действием на нервную систему, которое подобно действию фактора роста нерва (ФРН), и могут восстанавливать функцию клеток, которые повреждены или проявляют аномалии в своих физиологических функциях.

В соответствии с этим один из объектов настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I): где Y представляет собой -CH- или -N-; R₁ представляет собой атом водорода, атом галогена или CF₃, (C₃-C₄)-алкил или (C₁-C₄)-алкоксигруппу; R₂ представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу или CF₃, (C₃-C₄)-алкил или (C₁-C₄)-алкоксигруппу; каждый из R₃ и R₄ представляет собой атом водорода или (C₁-C₃)-алкил; заместитель X представляет собой: (a) (C₃-C₆)-алкил, (C₃-C₆)-алкоксигруппу, (C₃-C₇)-карбоксиалкил, (C₁-C₄)-алкоксикарбонил-(C₃-C₆)-алкил, (C₃-C₇)-карбоксиалкокси- или (C₁-C₄)-алкоксикарбонил-(C₃-C₆)-алкоксигруппу; (b) заместитель, выбранный из группы, включающей (C₃-C₇)-циклоалкил, (C₃-C₇)-циклоалкокси, (C₃-C₇)-циклоалкилметил, (C₃-C₇)-циклоалкиламиногруппу и циклогексенил, причем указанные заместители могут быть возможно замещены атомом галогена, гидроксильной группой, (C₁-C₄)алкокси, карбоксильной, (C₁-C₄)-алкоксикарбонильной, амино- или моно- или ди-(C₁-C₄)-алкиламиногруппой; или (с) заместитель, выбранный из группы, включающей фенил, фенокси, фениламино, N-(C₁-C₃)-алкилфениламино, фенилметил, фенилэтил, фенилкарбонил, фенилтио, фенилсульфонил, фенилсульфинил и стирил, причем указанные заместители могут быть замещены по фенильной группе одним или более заместителями, выбранными из галогена, CF₃, (C₁-C₄)-алкильной, (C₁-C₄)-алкокси-, циано-, аминогруппы, моно- или ди-(C₁-C₄)-алкиламино-, (C₁-C₄)-ациламино-, карбоксильной, (C₁-C₄)алкоксикарбонильной, аминокарбонильной группы, моно- или ди-(C₁-C₄)-алкиламинокарбонильной группы, амино-(C₁-C₄)-алкильной, гидрокси-(C₁-C₄)-алкильной или галоген-(C₁-C₄)-алкильной группы, к их солям и сольватам, а также к их четвертичным аммониевым солям.

В настоящем описании термином "(C₁-C₃)-алкил" обозначают метильную, этильную, н-пропильную и изопропильную группы.

Термин "(C₁-C₄)-алкил" обозначает метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, н-бутильную, изобутильную, втор-бутильную и трет-бутильную группы.

Под термином "(C₃-C₆)-алкил" подразумевается насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, например, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, н-гексил, изогексил и т.д.

Под термином "алкокси" следует понимать гидроксильную группу, замещенную алкильной, алкенильной или алкинильной группой.

Если заместитель X представляет собой фенильную группу, то используют название бифенильного радикала в соответствии с правилами номенклатуры ИЮПАК, то есть нумерация положений двух колец следующая: а радикалы, имеющие такую структуру, называются следующим образом: 1) бифенил-4-ил; 2) бифенил-3-ил; 3) бифенил-2-ил.

Соединения формулы (I), в которых заместитель X расположен в положении 4 фенильной группы, их соли, особенно те, которые являются фармацевтически приемлемыми, их сольваты и их четвертичные аммониевые соли являются особенно полезными соединениями.

Одну из предпочтительных групп соединений формулы (I), в которых заместитель X представляет собой набор заместителей (c), составляют соединения, в которых фенил замещен 1-3 атомами галогена, 1-3 CF₃-группами, 1-3(C₁-C₄)-алкильными, 1-3(C₁-C₄)алкокси-, 1-3 циано-, 1-3 аминогруппами, 1-3 моно- или ди-(C₁-C₄)-алкиламиногруппами, 1-3 (C₁-C₄)-ациламиногруппами, 1-3 карбоксильными группами, 1-3 (C₁-C₄)-алкоксикарбонильными, 1-3 аминокарбонильными группами, 1-3 моно- или ди-(C₁-C₄)алкиламинокарбонильными группами, 1-3 амино-(C₁-C₄)-алкильными, 1-3 гидрокси-(C₁-C₄)-алкильными или 1-3 галоген-(C₁-C₄)-алкильными группами.

Другой предпочтительной группой соединений формулы (I) являются соединения, в которых заместитель Y представляет собой -CH-, а заместитель R₁ представляет собой CF₃.

Еще одна предпочтительная группа включает соединения формулы (I), в которых заместитель Y представляет собой атом азота, а заместитель R₁ - атом хлора.

В соответствии с настоящим изобретением особенно полезными являются следующие соединения: 1-[2-(4-изобутилфенил)пропил] -4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-[(2S)-2-(4-изобутилфенил)пропил]-4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-[(2R)-2-(4-изобутилфенил)пропил]-4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-[2-(4-изобутилфенил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-[2-(4-трет-бутилфенил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-[2-(4-изобутилфенил)-2-метилпропил]-4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин, 1-[2-(4-изопропилфенил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-[2-(3'-хлорбифенил-4-ил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-[2-(2'-хлорбифенил-4-ил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-[2-(4'-хлорбифенил-4-ил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-[2-(4'-фторбифенил-4-ил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-[2-(3'-трифторметилбифенил-4-ил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-[2-(4-циклогексилфенил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-[2-(бифенил-4-ил)-2-этил]-4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-[2-(бифенил-4-ил)-2-метилпропил]-4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-[2-(4-феноксифенил)-2-этил]-4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-[2-(4-бензилфенил)-2-этил] -4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-[2-(4-н-бутилфенил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-[2-(бифенил-4-ил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-[2-(4-н-бутоксифенил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-[2-(4-(3-этоксикарбонилпропокси)фенил)этил] -4- (3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-[2-(бифенил-4-ил)этил] -4-(6-хлорпирид-2-ил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин; 1-[2-(2,3'-дихлорбифенил-4-ил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-[2-(3-хлорбифенил-4-ил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин; 1-[2-(3', 5'-дихлорбифенил-4-ил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-[2-(2', 4'-дихлорбифенил-4-ил)этил] -4-3-трифторфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин; 1-[2-(2-хлорбифенил-4-ил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин; 1-[2-(3'-хлорбифенил-4-ил)-2-метилпропил] -4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-[2-(2-фторбифенил-4-ил)пропил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин; 1-[2-(4-метоксибифенил-3-ил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин; 1-[2-(4'-метоксибифенил-4-ил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин; 1-[2-(4'-гидроксибифенил-4-ил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин; 1-[2-(4'-этоксикарбонилбутоксибифенил-4-ил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-[2-(бифенил-3-ил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин; 1-[2-(3'-хлор-4'-фторфенил-4-ил)этил] 4- (3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин, 1-[2-(2'-трифторметилбифенил-4-ил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-[2-(3,4-диизобутилфенил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин; 1-[2-(3,4-дипропилфенил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин; 1-[2-(4-циклогексилфенил)этил]-4-(6-хлорпирид-2-ил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин; 1-[2-(4-изобутилфенил)пропил] -4-(6-хлорпирид-2-ил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин и их соли.

Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединений формулы (I), их солей сольватов и их четвертичных аммониевых солей, в соответствии с которым (а) арил-1,2,3,6-тетрагидропиридин формулы (II): где Y и R₁ принимают определенные выше значения, реагирует с соединением формулы (III): где R₂, R₃, R₄ и X принимают определенные выше значения, a L представляет удаляемую группу, такую, например, как атом хлора, брома или йода, метансульфонилокси-, пара-толуолсульфонилокси- или трифторметилсульфонилоксигруппу; и (b) полученное соединение формулы (I) выделяют и необязательно превращают в соль, сольват или в его четвертичную аммониевую соль.

Реакцию проводят в органическом растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником используемого растворителя.

В качестве органического растворителя предпочтительно используют алифатические спирты, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие, как метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол или н-пентанол, а также возможно использование других растворителей, таких, как гексан, диметилформамид, диметилсульфоксид, сульфолан, ацетонитрил, пиридин и им подобные.

Реакцию целесообразно проводить в присутствии основного агента, такого, как карбонат щелочного металла или триэтиламин, особенно в случае, когда заместитель L представляет собой атом галогена.

Температура реакции может варьироваться от комнатной (приблизительно 20^oC) до температуры кипения с обратным холодильником реакционной смеси, при этом время реакции изменяется соответственно. В общем случае реакция завершается через 6-12 часов кипячения с обратным холодильником и конечный продукт может быть выделен обычными методами в виде свободного основания или в виде соли, причем свободное основание необязательно превращают в соль простым солеобразованием в органическом растворителе, таком, как спирт, предпочтительно в этаноле или изопропаноле, эфир типа 1,2-диметоксиэтана, этилацетат, ацетон или углеводород типа гексана.

С другой стороны, соединения формулы (I), в которых заместитель Y представляет собой -CH-, их соли, сольваты или их четвертичные аммониевые соли, могут быть получены способом, в соответствии с которым (а) соединение формулы (IV): где R₁ принимает определенные выше значения, взаимодействует с функциональным производным кислоты формулы (V): где R₂, R₃, R₄ и X принимают определенные выше значения, (b) восстанавливают карбонильную группу соединения (VI): (c) дегидратируют промежуточный пиперидинол формулы (VII): (d) полученное соединение формулы (I) выделяют и необязательно превращают в соль, сольват или в его четвертичную аммониевую соль.

Реакцию стадии (а) удобно проводить в среде органического растворителя при температуре от -10^oC до температуры кипения с обратным холодильником.

Приемлемыми функциональными производными кислоты формулы (V), которые могут быть использованы, являются свободная кислота [необязательно активированная, например, бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино) фосфоний-гексафтор-фосфатом (BOP)], ангидрид, смешанный ангидрид, активированный эфир или галогенангидрид кислоты, предпочтительно бромангидрид. Из активированных эфиров наиболее предпочтителен пара-нитрофениловый эфир, однако также могут быть использованы метоксифениловый, тритиловый, бензгидриловый и подобные им эфиры.

Температура реакции может варьироваться от -10^oC до температуры кипения с обратным холодильником, но в общем случае реакцию проводят при комнатной температуре или при 30-50^oC. Может быть предпочтительным проведение реакции на холоду, если она является экзотермичной, как, например, в случае использования хлорида в качестве функционального производного кислоты формулы (V).

В качестве растворителей для реакции предпочтительно использовать галогенированные растворители, такие, как метиленхлорид, дихлорэтан, 1,1,1-трихлорэтан, хлороформ и им подобные, или спирты, такие, как метанол или этанол, однако возможно использование других органических растворителей, совместимых с реагентами, например, диоксана, тетрагидрофурана или углеводородов, такого, как гексан.

Реакцию целесообразно проводить в присутствии акцепторов протонов, таких, как карбонат щелочного металла или триэтиламин.

Стадия восстановления (b) может быть проведена с помощью подходящих восстанавливающих агентов, таких, как борановые комплексы, например, боран/диметилсульфид, гидрида алюминия или комплекса литийалюминийгидрида, в инертном органическом растворителе при температуре от 0^oC до температуры кипения с обратным холодильником с использованием обычных методик.

Под "инертным органическим растворителем" подразумевается растворитель, который не оказывает воздействия на реакцию. Примерами таких растворителей являются простые эфиры типа диэтилового эфира, тетрагидрофурана, диоксана или 1,2-диметоксиэтана.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения реакцию проводят с использованием избытка борана/диметилсульфида по отношению к исходному соединению (VI) при кипячении с обратным холодильником, необязательно в инертной атмосфере. Восстановление обычно завершается через несколько часов.

Стадия дегидратации (c) легко осуществима, например, при использовании смеси уксусной и серной кислот при температуре от комнатной до температуры кипячения с обратным холодильником используемого растворителя.

В предпочтительном варианте реакцию стадии (c) проводят в смеси уксусной и серной кислот в объемном соотношении 1/3 при нагревании реакционной смеси при температуре приблизительно 110^oC в течение 1-3 часов.

Требуемое соединение выделяют обычными методами в виде свободного основания или соли. Свободное основание может быть превращено в соль простым солеобразованием в органическом растворителе, таком, как спирт, предпочтительно в этаноле или изопропаноле, эфир типа 1,2-диметоксиэтана, этилацетат, ацетон или углеводород типа гексана.

Полученное соединение формулы (I) выделяют обычными методами и необязательно превращают в кислотно-аддитивную соль или, если в молекуле имеется кислотная группа, амфотерная природа соединения позволяет выделять соли либо с кислотами, либо с основаниями.

Соединения формул (VI) и (VII), которые вместе могут быть представлены формулой (i): где заместители R₁, R₂, R₃, R₄, X и Y принимают определенные выше значения, а фрагмент W представляет собой метиленовую или карбонильную группу - ключевые промежуточные вещества в синтезе соединений формулы (I) - являются новыми соединениями и составляют еще один объект настоящего изобретения.

Если соли соединения формулы (I) получены для введения в лекарственные средства, используемые кислоты и основания должны быть фармацевтически приемлемыми. Если соли соединения формулы (I) получены с другой целью, например, для улучшения очистки продукта или для проведения анализа, то могут быть использованы любые кислоты и основания.

Примерами солей с фармацевтически приемлемыми основаниями являются соли щелочных и щелочноземельных металлов, таких, как натрий, калий, кальций или магний, и соли с органическими основаниями, такими, как амины, основные аминокислоты (лизин, аргинин, гистидин), трометамол, N-метилглутамин и т.д.

Примерами солей с фармацевтически приемлемыми кислотами являются соли минеральных кислот, такие, как гидрохлорид, гидробромид борат, фосфат, сульфат, гидросульфат и гидрофосфат, и соли с органическими кислотами, такие, как цитрат, бензоат, аскорбат, метилсульфат, нафталин-2-сульфонат, пикрат, фумарат, малеат, малонат, оксалат, сукцинат, ацетат, тартрат, мезилат, тозилат, изэтионат, -кетоглутарат, -глицерофосфат, глюкозил-1-фосфат и т.д.

Исходные амины формулы (II), где заместитель Y представляет собой -CH-, являются описанными соединениями и могут быть получены методами, которые используются при получении известных соединений.

Исходные амины формулы (II), где заместитель Y представляет собой N, могут быть получены реакцией соответствующего 2-галогенпиридина формулы (p): с 1,2,3,6-тетрагидропиридином формулы (q): где P^o представляет собой защитную группу, такую, как бензильная группа, a Z представляет собой заместитель, позволяющий осуществлять нуклеофильное замещение галогена в пиридине. Примерами таких заместителей являются триалкилстаннаты, такие как трибутилстаннат, или реактивы Гриньяра.

3атем в подходящих условиях снимают защитную группу 1, 2, 3, 6-тетрагидропиридина.

Амины приведенной ниже формулы (II'): где заместитель R'₁ представляет собой атом галогена, CF₃, (C₃-C₄)-алкил или (C₁-C₄)-алкокси, и их соли являются новыми соединениями и составляют еще один объект настоящего изобретения. Соединения формулы (III) могут быть получены - либо восстановлением кислот формулы (V) до спирта и превращением гидроксильной группы в уходящую группу; - либо получением соединения формулы (III), где R₃=R₄=H, реакцией соответствующего бензола формулы (r): где заместители R₂ и X принимают определенные выше значения, с ацилгалогенидом формулы L-CH₂-CO-Hal в присутствии кислоты Льюиса по хорошо известной реакции Фриделя-Крафтса и восстановлением полученного кетона формулы (s): хорошо известными из литературы методами.

В общем случае кислоты формулы (V) являются соединениями, описанными в литературе. Большое число этих соединений описано в качестве противовоспалительных препаратов, примерами которых являются гексапрофен, тетрипрофен, алкофенак, бутипрофен, мексопрофен, ибуфенак, ибупрофен, флурбипрофен, фенопрофен, фенклофенак и т.д.

Исходные соединения (III) и (V), в которых X представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, также могут быть получены оригинальным способом, в соответствии с которым реакцию Судзуки проводят в водной среде по новому способу, который составляет еще один объект настоящего изобретения.

Таким образом, в соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение относится к способу получения бифенильных производных реакцией конденсации фенильных производных, замещенных уходящей группой, с бензолбороновыми кислотами в присутствии катализатора, сильного основания и катализатора межфазного переноса.

Настоящее изобретение, следовательно, также относится к способу получения соединений приведенной ниже формулы (t): где бензол может быть необязательно замещен, а заместитель X' представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями из числа атома галогена, CF₃, (C₁-C₄)-алкильной, (C₁-C₄)-алкокси-, циано-, аминогруппы, моно- или ди-(C₁-C₄)-алкиламино-, (C₁-C₄)-ациламино-, карбоксильной, (C₁-C₄)-алкоксикарбонильной, аминокарбонильной группы, моно-или ди-(C₁-C₄)-алкиламинокарбонильной группы, амино-(C₁-C₄)-алкильной, гидрокси-(C₁-C₄)-алкильной или галоген-(C₁-C₄)-алкильной группы, и этот способ включает взаимодействие соединения формулы (w): где бензол может быть необязательно замещен, a L' представляет собой удаляемую группу, принимающую определенные для заместителя L значения, с бензолбороновой кислотой формулы X'-B(OH)₂, где заместитель X' принимает определенные выше значения, в водной среде в присутствии палладиевой соли, сильного основания и катализатора межфазного переноса.

Более конкретно, в соответствии с одним из своих предпочтительных признаков, настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (t'): где заместители R₂, R₃, R₄ и X' принимают определенные выше значения, а заместитель G представляет собой карбоксильную группу или группу L-CH₂-, в которой заместитель L представляет собой определенную выше удаляемую группу, и этот способ включает взаимодействие соединения формулы (w'): где заместители R₂, R₃, R₄, G и L' принимают определенные выше значения, с бензолбороновой кислотой формулы X'-B(OH)₂, где заместитель X' принимает определенные выше значения, в водной среде в присутствии палладиевой соли, сильного основания и катализатора межфазного переноса.

Предпочтительными удаляемыми группами L' являются атом брома и трифторметилсульфонилокси-группа.

Предпочтительной палладиевой солью является ацетат палладия.

Примеры сильных оснований, которые могут быть использованы, включают гидроксиды или карбонаты щелочных металлов, такие, как гидроксид или карбонат натрия, или гидроксид или карбонат калия. В качестве катализаторов межфазного переноса могут быть использованы тетраалкиламмонийгалогениды, причем особенно предпочтительным является тетрабутиламмонийбромид.

Реакция хорошо проходит при нагревании в интервале температур от 30^oC до температуры кипения с обратным холодильником реакционной смеси, особенно в интервале температур 50-80^oC, особенно при температуре приблизительно 70^oC.

Реакция завершается быстро, обычно за несколько часов, в зависимости от рабочей температуры.

Соединения формулы (t') и кислоты формулы X'-B(OH)₂ известны из литературы или могут быть получены методами, аналогичными методам, используемым для получения известных соединений. Тем не менее в экспериментальную часть настоящего описания включены синтетические Примеры.

Активность соединений формулы (I) в отношении нервной системы показана в опытах in vivo с использованием методов, описанных в публикации ЕР 0458696, а для оценки восстановления функции нервных клеток проведен опыт по восстановлению in vitro с использованием нервных клеток, выделенных из вскрытой септальной области эмбрионов крыс.

В частности, септальную область 17-18-ти дневных эмбрионов крыс удаляют в стерильных условиях под препаровальной лупой и затем рассекают в среде тирозин/ЭДТУ/. Клеточную суспензию помещают в колбу с культурой в среду DME/Ham's F12 (об. : об.) (Модифицированная по способу Дульбекко среда Игла/Питательная смесь Хэма F12 - R.G. Ham, Proc. Natl. Sci., 1965, 53:288), которая содержит 5% телячьей сыворотки и 5% лошадиной сыворотки, и выдерживают при 37^oC в течение 90 минут. Такая обработка дает возможность исключить клетки, которые не являются нервными клетками.

3атем нейробласты вносят в лунки титровального планшета из расчета 17 10⁴ клеток/см² в бессывороточную среду, содержащую DME/Ham's F12 с селеном (30 нМ) и трансферрином (1,25 мкМ). Каждую лунку вначале обрабатывают поли-L-лизином. 3асеянные планшеты помещают в термостат (37^oC, 5% CO₂).

Испытуемые соединения растворяют в ДМСО и при необходимости разбавляют культуральной средой.

Нейробласты выдерживают в течение 4 дней в планшетах, содержащих испытуемое соединение или соответствующий растворитель, без обмена среды.

Через 4 дня среду заменяют тетразолиевой солью, растворенной в культуральной среде (0,15 мг/мл). Клетки затем выдерживают в термостате при 37^oC в течение 4 часов. Митохондриальные сукцинат-дегидрогеназы живых клеток восстанавливают до формазанового голубого, оптическую плотность которого измеряют при 540 нм после растворения в ДМСО; указанная плотность имеет линейную корреляцию с числом живых клеток (Manthorpe et al., Dev.Brain Res., 1988, 25:191-198).

Различия между группами, содержащими испытуемые соединения и контрольные образцы, оценивают с помощью статистического анализа с использованием двуххвостового теста Даннета.

В указанном тесте соединения формулы (I) проявляют такую же активность или являются более активными, чем соединения, описанные в публикации ЕР 0458696, причем эффективность некоторых соединений формулы (I) с точки зрения восстановления функции нервных клеток в два раза выше, чем эффективность соединения A, описанного в указанной публикации.

Благодаря такой высокой нейрозащитной активности и низкой токсичности, которая совместима с применением в качестве лекарства, соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, сольваты и четвертичные аммонийные соли могут быть использованы для изготовления фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и/или профилактики всех заболеваний, при которых имеет место разрушение нервных клеток. В частности, соединения настоящего изобретения могут быть использованы или отдельно, или при совместном применении, или в сочетании с другими активными ингредиентами, воздействующими на центральную нервную систему, например, селективными М1 холиномиметиками, антагонистами NMDA или ноотропики, такие, как пирацетам, особенно при следующих показаниях: расстройства памяти, сосудистая деменция, постэнцефалические расстройства, постинсультные расстройства, посттравматические синдромы вследствие черепного травматизма, заболевания, возникающие при церебральной гипоксии, болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, субкортикальное слабоумие, такое, как хорея Хантингтона и болезнь Паркинсона, слабоумие, вызванное СПИДом, невропатия, возникающая при заболевании или повреждении симпатических или сенсорных клеток, заболевания мозга, такие, как церебральный отек, спинномозговые вырождения и вырождения двигательных нейронов, такие, как, например, боковой амиотрофический склероз (болезнь Шарко).

В соответствии с другими признаками настоящее изобретение относится к способу лечения указанных выше заболеваний, которое заключается в назначении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединений настоящего изобретения отдельно или в смеси с обычными фармацевтическими носителями.

Соединения изобретения могут быть введены перорально, парентерально, подъязычно или трансдермально. Количество активного соединения, которое должно быть введено при лечении церебральных или нейронных заболеваний с помощью способа настоящего изобретения, зависит от природы и серьезности заболевания, которое необходимо лечить, и веса пациентов. Тем не менее, предпочтительная стандартная доза обычно составляет от 0,5 до 700 мг продукта, предпочтительно от 2 до 300 мг, и предпочтительно от 5 до 150 мг, например, между 5 и 50 мг, а именно: 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40 или 50 мг. Эти стандартные дозы будут обычно назначаться один или несколько раз в день, например, 2, 3, 4 или 5 раз в день, и предпочтительно 1-3 раза в день, причем полная доза для человека меняется от 1 до 1400 мг в день и преимущественно от 2 до 900 мг в день, например, от 3 до 500 мг, и обычно от 10 до 300 мг в день.

В фармацевтических композициях настоящего изобретения для перорального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, трансдермального или ректального введения активный ингредиент может быть введен животному или человеку для лечения названных выше заболеваний в стандартных формах для введения или отдельно, например, в лиофилизированной форме, или в смеси с обычными фармацевтическими носителями. Соответствующие стандартные формы включают формы для перорального применения, такие, как таблетки, которые могут быть разделяемыми, желатиновые капсулы, порошки, гранулы и растворы или суспензии, которые могут быть применены перорально, формы для подъязычного или трансбуккального введения, формы для подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, формы для локального применения и формы для ректального применения.

При получении твердых композиций в форме таблеток основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим наполнителем, таким, как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, аравийская камедь и др. Таблетки могут быть покрыты сахарозой или другим подходящим веществом; кроме того, они могут быть обработаны так, чтобы получить пролонгированное или задержанное проявление активности, или так, чтобы они непрерывно высвобождали определенное количество активного ингредиента.

Препараты в форме желатиновых капсул получают смешением активного ингредиента с разбавителем и заполнением полученной смесью твердых или мягких желатиновых капсул.

Препараты в форме сиропа или эликсира могут содержать активный ингредиент в смеси с подслащивающим агентом, который предпочтительно не содержит калорий, метилпарабеном или пропилпарабеном в качестве антисептиков, добавками, корригирующими вкус и запах, и подходящим красителем.

Вододиспергирующиеся гранулы или порошки могут содержать активный ингредиент, смешанный с диспергирующими агентами или смачивающими агентами, или с суспендирующими агентами, такими, как поливинилпирролидон, а также с подслащивающими агентами или добавками, корригирующими вкус.

Ректальное введение эффективно при использовании свечей, которые готовят с использованием связующих веществ, расплавляющихся при ректальной температуре, например, кокосового масла или полиэтиленгликолей.

Парентеральное введение эффективно при использовании водных суспензий, солевых растворов или стерильных растворов или растворов для инъекций, которые содержат фармакологически совместимые диспергирующие агенты и/или смачивающие агенты, например, пропиленгликоль или бутиленгликоль.

Активные ингредиенты могут также быть приготовлены в виде микрокапсул с одним или несколькими носителями или добавками, если необходимо.

В фармацевтических композициях в соответствии с настоящим изобретением активный ингредиент может также находиться в виде комплекса включения с циклодекстринами, простыми эфирами или сложными эфирами.

Ниже приведены Примеры, которые более подробно иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его.

СИНТЕ3 1 2-Трифторметилбензолбороновая кислота В атмосфере аргона смешивают 1,36 мл (0,01 ммоля) 2-бромтрифторметилбензола и 10 мл безводного диэтилового эфира. Смесь охлаждают до 0^oC, добавляют 7 мл BuLi (1,6 М раствор в гексане) и выдерживают при 0^oC в течение 2 часов, после чего переносят в охлажденный до -78^oC раствор 3 мл триизопропилбората (0,0125 моля) в 15 мл безводного ТГФ в атмосфере азота.

Смесь выдерживают при -78^oC в течение 3 часов и затем при комнатной температуре в течение ночи, выливают в 1 н. водный раствор соляной кислоты, экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу сушат сульфатом натрия и растворитель упаривают при пониженном давлении.

Остаток обрабатывают гексаном, образовавшийся осадок отфильтровывают, получают 0,7 г названного соединения. Т.пл. 140-143^oC.

СИНТЕ3 2 3-Хлорбензолбороновая кислота Названное соединение получают по методике, аналогичной методике, описанной в Синтезе 1, с использованием 3-бромхлорбензола вместо 2-бромтрифторметилбензола. Т.пл. 176-178^oC.

СИНТЕ3 3 (2-Хлор-4-метоксифенил)уксусная кислота 3а) 2-Хлор-4-метоксиацетофенон К смеси 9,3 мл (0,13 моля) ацетилхлорида и 350 мл метиленхлорида при температуре 0^oC добавляют 14,3 г (0,11 моля) 3-хлоранизола и перемешивают в течение 1 часа. 3атем при температуре 0^oC добавляют 24 г (0,18 моля) хлорида алюминия и выдерживают при этой температуре в течение 2 часов, после чего добавляют 20 мл 1н. соляной кислоты и 20 мл воды. Фазы разделяют, органический слой промывают водой, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают растворитель при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографированием на колонке с силикагелем (элюент циклогексанэтилацетат, 8:2), получают названное соединение.

3b) 4-(2-Хлор-4-метоксибензилтиокарбонил)морфолин Смесь 5,52 г (0,03 моля) продукта предыдущей стадии, 7,1 мл морфолина и 1,15 г серы нагревают при температуре 130^oC в течение 4 часов. К смеси добавляют 1н. соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Фазы разделяют, органический слой сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт обрабатывают 2,5 мл этилацетата, образовавшийся осадок отфильтровывают, получают названное соединение. Т.пл. 100-102^oC.

3с) (2-Хлор-4-метоксифенил) уксусная кислота Смесь 6,6 г продукта предыдущей стадии. 35 мл этанола и раствор 3 г гидроксида натрия в 55 мл воды кипятят с обратным холодильником в течение 8 часов. Реакционную массу промывают диэтиловым эфиром, водный раствор подкисляют 1н. соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу сушат сульфатом натрия, фильтруют, растворитель упаривают при пониженном давлении, получают названное соединение. Т.пл. 115-117^oC.

СИНТЕ3 4 (2-Хлор-4-гидроксифенил) уксусная кислота Раствор 1,6 г (8 ммолей) (2-хлор-4-метоксифенил)уксусной кислоты, полученной в соответствии с методикой Синтеза 3, в 13 мл бромистоводородной кислоты (48% водный раствор) кипятят с обратным холодильником в течение двух часов. По охлаждении добавляют гидроксид аммония до щелочной реакции и смесь экстрагируют метиленхлоридом. От водной фазы отгоняют воду, остаток несколько раз промывают этанолом, получают названное соединение.

ПРИМЕР 1 Хлоргидрат 1-[2-(4-изобутилфенил)пропил] -4-(3-трифторметилфенил)- 1,2,3,6-тетрагидропиридина 1a) Этил-2-(4-изобутилфенил) пропионат Через раствор 50 г (0,242 моля) 2-(4-изобутилфенил) пропионовой кислоты в 700 мл абсолютного этанола в течение одного часа пропускают газообразный хлористый водород и затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение двух часов. Растворитель упаривают, остаток помещают в этилацетат, промывают раствором бикарбоната натрия, сушат сульфатом натрия, растворитель упаривают при пониженном давлении, получают названное соединение.

1b) 2-(4-Изобутилфенил) пропиловый спирт К суспензии 9,55 г литийалюминийгидрида в 50 мл диэтилового эфира при температуре 20^oC добавляют раствор 59 г (0,25 моля) соединения предыдущей стадии в 450 мл диэтилового эфира. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, добавляют раствор 60 мл 95%-ного этанола в 60 мл воды для разрушения непрореагировавшего гидрида, что вызывает саморазогрев. Образовавшиеся соли отфильтровывают, фильтрат упаривают при пониженном давлении, получают названное соединение.

1с) 2-(4-Изобутилфенил) пропил метансульфонат Смесь 15,5 г (0,08 моля) соединения предыдущей стадии. 100 мл метиленхлорида и 24,2 г (0,1774 моля) триэтиламин